Farmacologie: tramadolul este un compus analgezic cu acțiune centrală. Se aplică cel puțin 2 mecanisme complementare, legarea metabolitului părinte și a metabolitului M1 de receptorii mu-opioizi și inhibarea slabă a recaptării norepinefrinei și serotoninei.Paracetamolul este un alt analgezic cu acțiune centrală. Locul exact și mecanismul acțiunii sale analgezice nu sunt clar definite.
când a fost evaluată într-un model animal standard, combinația de tramadol și paracetamol a prezentat un efect sinergic.
farmacocinetica: General: tramadolul este administrat ca racemat și ambele forme (-) și (+) ale tramadolului și M1 sunt detectate în circulație. Farmacocinetica tramadolului plasmatic și a paracetamolului după administrarea orală a 1 comprimat Ultracet este prezentată în tabel. Tramadolul are o absorbție mai lentă și un timp de înjumătățire mai lung în comparație cu paracetamolul. (Vezi tabelul.)
după o doză orală unică de 1 comprimat combinat tramadol / paracetamol (37, 5 mg/325 mg), concentrațiile plasmatice maxime de 64, 3/55, 5 ng/mL și 4, 2 mcg/mL (paracetamol) sunt atinse după 1, 8 ore și 0.9 ore (paracetamol), respectiv. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t) este de 5,1/4,7 ore și 2,5 ore (paracetamol).studiile farmacocinetice cu doze unice și multiple ale Ultracet la voluntari nu au arătat interacțiuni medicamentoase semnificative între tramadol și paracetamol.
Faceți clic pe pictogramă pentru a vedea tabelul/diagrama/imaginea
absorbție: Tramadol HCl are o biodisponibilitate absolută medie de aproximativ 75% după administrarea unei singure doze orale de 100 mg de tramadol comprimate. Concentrația plasmatică maximă medie a tramadolului racemic și a M1 după administrarea a 2 comprimate Ultracet apare la aproximativ 2 și, respectiv, 3 ore postdoză la adulții sănătoși.absorbția orală a paracetamolului după administrarea Ultracet este rapidă și aproape completă și apare în principal în intestinul subțire. Concentrațiile plasmatice maxime ale paracetamolului apar în decurs de 1 oră și nu sunt afectate de administrarea concomitentă cu tramadol.
efecte alimentare: Administrarea orală de Ultracet împreună cu alimente nu are niciun efect semnificativ asupra concentrației plasmatice maxime sau a gradului de absorbție a tramadolului sau paracetamolului, astfel încât Ultracet poate fi administrat independent de orele de masă.
distribuție: volumul de distribuție al tramadolului a fost de 2, 6 și, respectiv, 2, 9 L/kg la subiecții de sex masculin și, respectiv, feminin, după o doză de 100 mg IV. Legarea tramadolului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%.paracetamolul pare să fie distribuit pe scară largă în majoritatea țesuturilor corpului, cu excepția grăsimilor. Volumul său aparent de distribuție este de aproximativ 0,9 L/kg.
O porție relativ mică (~20%) de paracetamol este legată de proteinele plasmatice.metabolizare: profilurile concentrațiilor plasmatice ale tramadolului și ale metabolitului său M1, măsurate după administrarea Ultracet la voluntari, nu au prezentat modificări semnificative în comparație cu administrarea tramadolului în monoterapie.aproximativ 30% din doză este excretată în urină sub formă de medicament nemodificat, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de metaboliți. Principalele căi metabolice par a fi N-și O-demetilarea și glucuronoconjugarea sau sulfarea în ficat. Tramadolul este metabolizat extensiv pe mai multe căi, inclusiv CYP2D6.Paracetamolul este metabolizat în principal în ficat prin cinetică de ordinul întâi și implică 3 căi separate principale: conjugarea cu glucuronid; conjugarea cu sulfat; și oxidarea prin calea enzimei citocromului P-450.
eliminare: tramadolul și metaboliții săi sunt eliminați în principal prin rinichi. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al tramadolului racemic și al M1 este de aproximativ 6 și, respectiv, 7 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al tramadolului racemic a crescut de la aproximativ 6-7 ore după administrarea de doze multiple de Ultracet.
timpul de înjumătățire al paracetamolului este de aproximativ 2-3 ore la adulți. Este ceva mai scurt la copii și ceva mai lung la nou-născuți și la pacienții cirotici. Paracetamolul este eliminat din organism în principal prin formarea de conjugați glucuronid și sulfat într-o manieră dependentă de doză. Mai puțin de 9% din paracetamol este excretat nemodificat în urină.
Toxicologie: Date preclinice de siguranță: combinația Tramadol / Paracetamol: nu există studii pe animale sau de laborator privind produsul combinat (tramadol și paracetamol) pentru a evalua carcinogeneza, mutageneza sau afectarea fertilității.nu s-au observat efecte teratogene legate de medicament la descendenții șobolanilor tratați oral cu combinația de tramadol și paracetamol. S-a demonstrat că produsul combinat tramadol/paracetamol este embriotoxic și fetotoxic la șobolani la doze toxice materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol) de 8, 3 ori doza maximă la om, dar nu a fost teratogen la această doză. Toxicitatea embrionară și fetală a constat în scăderea greutății fetale și creșterea coastelor supranumerare. Dozele toxice materne mai mici și mai puțin severe (10/87 și 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nu au produs toxicitate embrionară sau fetală.
carcinogenitate / Mutagenitate: Tramadol HCl: o creștere ușoară, dar semnificativă statistic, a 2 tumori murine comune, pulmonare și hepatice, a fost observată într-un studiu de carcinogenitate la șoarece, în special la șoareci în vârstă (dozare orală până la 30 mg/kg timp de aproximativ 2 ani, deși studiul nu a fost făcut cu doza maximă tolerată). Se crede că această constatare nu sugerează un risc la om. Într-un studiu de carcinogenitate la șobolan, nu s-a constatat acest lucru.
tramadolul nu a fost mutagen în următoarele teste: testul de activare microzomală Ames Salmonella, testul de celule de mamifere CHO/HPRT, testul limfomului de șoarece (în absența activării metabolice), testele de mutație letală dominantă la șoareci, testul de aberație cromozomială la hamsterii chinezi și testele micronucleilor măduvei osoase la șoareci și hamsteri chinezi.
rezultatele slab mutagene au apărut în prezența activării metabolice în testul limfomului de șoarece și testul micronucleilor la șobolani. În general, ponderea dovezilor din aceste teste indică faptul că tramadolul nu prezintă un risc genotoxic pentru oameni.
afectarea fertilității / efect asupra reproducerii: nu s-au observat efecte asupra fertilității pentru tramadol la doze orale de până la 50 mg/kg la șobolani masculi și 75 mg/kg la șobolani femele.Tramadol a fost evaluat în studii peri-și postnatale la șobolani. Descendenții femelelor cărora li s-au administrat doze orale (gavaj) de 50 mg/kg au avut greutăți scăzute, iar supraviețuirea puilor a scăzut la începutul alăptării la 80 mg/kg (de 6-10 ori doza maximă la om). Nu s-a observat toxicitate pentru descendenții barajelor care au primit 8, 10, 20, 25 sau 40 mg/kg. Toxicitatea maternă a fost observată la toate dozele de tramadol în acest studiu, dar efectele asupra descendenților au fost evidente numai la doze mai mari, unde toxicitatea maternă a fost mai severă.