revizuirea anatomiei renale și a sistemelor de Transport Renal
deoarece cunoașterea anatomiei renale și a sistemelor de transport al celulelor epiteliale renale este o condiție prealabilă pentru înțelegerea modului în care medicamentele afectează funcția excretoare renală, merită să revizuiți aceste aspecte ale fiziologiei renale înainte de a aborda subiectul farmacologiei renale. Pentru informații suplimentare despre biologia renală de bază, vă rugăm să consultați articolele circulația renală; bariera de filtrare glomerulară: de la biologia moleculară la mecanismele de reglare; Baza moleculară a excreției renale de potasiu.
pentru orice substanță dată, capacitatea de a compara aportul plus rata de producție cu rata de eliminare este esențială pentru menținerea compoziției fluidelor corporale în limite stricte și, prin urmare, este extrem de importantă pentru supraviețuire. Rolul rinichiului în această sarcină este primordial. Rinichii filtrează, printr-un proces numit filtrare glomerulară, cantități uriașe de apă și substanțe dizolvate, reabsorbi cea mai mare parte a ceea ce este filtrat, dar lasă în urmă și secretă în compartimentul urinar doar cantitatea potrivită din fiecare substanță pentru a menține homeostazia. La adulții tineri sănătoși, cei doi rinichi produc împreună aproximativ 120 ml min−1 de filtrat (care este rata normală de filtrare glomerulară (GFR)); cu toate acestea, se excretă doar aproximativ 1 ml min−1 de urină. Astfel, mai mult de 99% din volumul filtratului este reabsorbit. Acest proces este intensiv în energie; în consecință, în ciuda faptului că rinichii reprezintă doar 0,5% din greutatea corporală, consumă 7% din aportul total de oxigen al corpului.
sângele care trebuie prelucrat de unitățile de filtrare ale rinichiului este livrat fiecărui rinichi printr-o arteră renală principală care se ramifică în artere segmentare care se ramifică în continuare în artere interlobare. La marginea medulei renale (partea interioară a rinichiului) și a cortexului (partea exterioară a rinichiului), arterele interlobare se curbează pentru a forma artere arcuite, care la rândul lor încolțesc ramuri perpendiculare numite artere interlobulare. Arterele interlobulare intră în cortexul renal și furnizează sânge arteriolelor aferente. Nefronul este structura de formare a urinei a rinichiului (un rinichi uman conține aproximativ un milion de nefroni) și constă dintr-un corpuscul renal (care conține glomerul) conectat la o structură tubulară extinsă (Figura 1, Panoul de mijloc). Un singur arteriol aferent intră în fiecare glomerul și ramuri pentru a forma capilarele glomerulare (Figura 2). Aceste ramuri se recombină apoi pentru a forma arteriolul eferent, care transportă sângele din glomerul (Figura 2). Arteriolele eferente se ramifică apoi în capilare peritubulare care înconjoară structurile tubulare din cortexul renal sau coboară în medulă pentru a forma Vasa recta, care furnizează sânge capilarelor medulare.
Figura 1. Ilustrația rezumă structurile majore ale nefronilor și unde și cum influențează diureticele funcția nefronilor.
Figura 2. Corpuscul renal conține un pachet de capilare numit glomerul. Glomerul primește sânge printr-o arteriolă aferentă și sângele iese din glomerul prin arteriola eferentă. Ultrafiltratul este forțat prin capilarele glomerulare ale glomerului în spațiul Bowman și intră în tubul proximal pentru prelucrarea finală pentru a produce urină.
în capilarele glomerulare, apa plasmatică este forțată de presiunea hidrostatică printr – un ultrafilter care constă din trei componente în serie-celule endoteliale fenestrate, o membrană bazală necelulară și diafragme formate din celule epiteliale speciale numite podocite care înconjoară strâns capilarele glomerulare. Diametrul mediu’ operațional ‘al’ porilor ‘ glomerulari este de aproximativ 4 nm. În consecință, moleculele cu un diametru efectiv>4 nm sunt reținute din ce în ce mai mult pe măsură ce diametrul efectiv al moleculei crește. Astfel, atomii și moleculele cu greutate moleculară mică trec cu apă filtrată în spațiul lui Bowman (Figura 2); întrucât, într-un rinichi sănătos, elementele celulare și macromoleculele cu greutate moleculară mare din sânge sunt în mare parte excluse din compartimentul urinar de către filtru. Astfel, fluidul filtrat este denumit ultrafiltrat.
odată format, ultrafiltratul curge în tubul proximal (PT), care este învecinat cu spațiul lui Bowman (Figura 2). PT ia o cale complicată în cortexul renal până când formează în cele din urmă o porțiune dreaptă care intră în medulla renală (Figura 1, Panoul de mijloc). PT este responsabil pentru cea mai mare parte a reabsorbției, de exemplu, aproximativ 65% Din Na+ filtrat este reabsorbit aici; deoarece PT este foarte permeabil la apă, apa este reabsorbită împreună cu electroliții.
apoi, PT modifică morfologia și formează membrul subțire descendent (DTL). DTL se scufundă adânc în medulla și face o întoarcere a acului pentru a deveni membrul subțire ascendent (ATL). În medulla renală, ATL modifică morfologia pentru a deveni membrul ascendent gros (TAL) (Figura 1, panoul Mijlociu). Împreună, porțiunea dreaptă a PT împreună cu DTL, ATL și TAL formează o structură în formă de U numită bucla lui Henle. TAL are o capacitate reabsorbtivă mare și este responsabil pentru captarea a aproximativ 25% Din na+filtrat.
important, TAL trece între arteriolele aferente și eferente, care poziționează în mod ideal TAL pentru a trimite semnale chimice către arteriola aferentă a aceluiași nefron (Figurile 1 și 2, panoul din mijloc). În acest sens, o placă de celule epiteliale specializate din TAL, numită macula densa, monitorizează concentrația de NaCl care iese din bucla Henle. Dacă această concentrație depășește limitele, macula densa trimite semnale chimice către arteriolul aferent. Aceste semnale constrâng arteriolul aferent, care reduce presiunea hidrostatică în glomerul corespunzător și astfel reduce sarcina de ultrafiltrat pe care nefronul trebuie să o proceseze. Acest mecanism homeostatic se numește feedback tubuloglomerular (TGF). În plus față de TGF, macula densa reglează eliberarea reninei din celulele juxtaglomerulare care locuiesc în peretele arteriolelor aferente (Figura 2). Creșterea și scăderea livrării de NaCl la macula densa inhibă și stimulează, respectiv, eliberarea reninei. Renina acționează asupra angiotensinogenului pentru a genera angiotensina I; și enzima de conversie a angiotensinei (ECA) transformă angiotensina I în angiotensină II. deoarece angiotensina II are efecte ample asupra sistemului cardiovascular, nervos autonom și renal, mecanismul macula densa poate afecta profund homeostazia.
doar distal de macula densa, tubul modifică din nou morfologia pentru a forma tubul distal convolut (DCT) (Figura 1, panoul din mijloc). Ca și în cazul TAL, DCT transportă activ NaCl, dar nu este permeabil la apă. Acest lucru permite atât TAL, cât și DCT să producă o urină diluată. DCT – urile din diferite nefroni se golesc în sistemul de conducte colectoare prin intermediul tubulilor de conectare (Figura 1, panoul din mijloc). Printr-o interacțiune de mecanisme complicate, conductele de colectare asigură modularea precisă a compoziției și volumului ultrafiltrate. Aici aldosteronul (un steroid suprarenal) și vasopresina (numită și hormon antidiuretic) reglează electrolitul și, respectiv, excreția apei.
celulele epiteliale care căptușesc tubulii nefronului au o membrană apicală (în contact cu fluidul tubular) și o membrană bazolaterală (în contact cu fluidul interstițial) (Figura 2). Membrana apicală prezintă microvilli (Figura 2) care împreună sunt numite ‘marginea periei. Marginea periei crește enorm suprafața de reabsorbție a ultrafiltratului. Procesul de reabsorbție este inițiat de Na+, K + – ATPază (numită și pompa Na+) în membrana bazolaterală care hidrolizează adenozina 5’-trifosfat (ATP) și folosește această energie chimică pentru a transporta Na+ în spațiul interstițial și simultan K+ în celulă. Acest lucru creează un gradient electrochimic direcționat spre interior pentru Na+ pe membrana celulară, iar majoritatea transportului prin rinichi este, direct sau indirect, alimentat de acest gradient. În acest sens, energia din gradientul Na+ este valorificată prin diferite mecanisme, de exemplu, de transportorii apicali care cotransportă substanțele dizolvate în lumenul tubular împotriva gradienților lor electrochimici în celulele epiteliale renale. Acești cotransportatori se numesc simporteri și procesul se numește simport sau cotransport. Exemple importante includ simporterii care cotransportă Na + cu glucoză, Na + cu H2PO4−, Na+ cu aminoacizi, Na+ Cu Cl−și Na+ atât cu K+, cât și cu Cl -. Simporterii mediază astfel mișcarea na + și a substanțelor dizolvate cotransportate din lumenul tubular în celulă. În plus față de simporteri, membranele apicale pot exprima contratransportori, numiți antiporteri, care transportă Na+ în celulă în timp ce deplasează simultan substanțe dizolvate vizate în lumenul tubular pentru excreție (un proces cunoscut sub numele de contratransport sau antiport). Un prim exemplu ar fi schimbătorul Na+–H+ (NHE), din care există mai multe izoforme. În cele din urmă, gradientul na+ interior poate fi valorificat direct de canalele Na+ epiteliale apicale (ENaCs), care permit difuzia interioară a na+ luminal în celulele epiteliale. Odată ajuns în interiorul celulei, Na+ reabsorbit iese din membrana bazolaterală în spațiul interstițial. Și acest lucru este condus în mare parte de na+ pompe, dar poate implica și alte tipuri de sisteme de transport în funcție de segmentul nefronului; de exemplu în PT, participă cotransporterul bazolateral de bicarbonat de sodiu (NBC).
simporterii legați de Na+în membranele apicale cresc concentrațiile intracelulare ale co-substraturilor lor în celulele epiteliale renale. Dacă aceste co-substraturi sunt permeabile la membrană, ele difuzează pur și simplu peste membrana bazolaterală în spațiul interstițial. Dacă nu, mișcarea lor în spațiul interstițial are loc prin transport mediat care poate implica simporteri specifici, antiporteri, uniporteri (transportă substanța fără partener) sau canale.pe măsură ce Na+ și alte substanțe dizolvate se acumulează în spațiul interstițial, se formează un gradient de presiune osmotică în celula epitelială și, deoarece unele celule epiteliale sunt permeabile la apă, apa poate difuza în celulă în compartimentul interstițial (calea transcelulară). În acest sens, APA se deplasează prin canale specifice de apă (acvaporine – dintre care există multe tipuri) situate atât în membranele celulare apicale, cât și în cele bazolaterale. În plus, în unele segmente de nefron, apa poate difuza între celulele epiteliale (calea paracelulară). Pe măsură ce apa difuzează din lumenul tubular în compartimentul interstițial, concentrația altor substanțe dizolvate rămase în fluidul tubular crește. Aceasta oferă apoi un gradient pentru ca aceste substanțe să se difuzeze în spațiul interstițial. Din nou, acest lucru poate apărea atât prin căile transcelulare (difuzie simplă, simporteri, antiporteri, uniporteri și canale), cât și prin căile paracelulare; cu toate acestea, unele substanțe dizolvate (de exemplu, creatinina) nu pot negocia nici căile transcelulare, nici paracelulare și, prin urmare, sunt reținute în lumenul tubular și excretate în urină. În cele din urmă, acumularea de apă și substanțe dizolvate în compartimentul interstițial crește presiunea hidrostatică interstițială, care conduce Materialul reabsorbit în capilarele peritubulare pentru recapturarea de către organism. Pentru o revizuire mai detaliată a anatomiei și fiziologiei renale, a se vedea Reilly și Jackson (2011).