Prezentare generală a Epidemiologiei, fiziopatologiei și diagnosticului artritei reumatoide

simptome și diagnostic

diagnosticul RA se face clinic în principal pe baza rezultatelor examinării fizice.1 cele 2 criterii principale de clasificare sunt rezumate în tabelul 1.7,8 criteriile de clasificare publicate în 1987 de Colegiul American de Reumatologie (ACR), fosta asociație americană de reumatism, au fost criticate pentru concentrarea lor pe identificarea pacienților cu boală RA mai stabilită (adică cei care au dezvoltat deja boală erozivă cronică).8 în consecință, criteriile din 1987 nu au reușit să identifice pacienții cu boală precoce, care ar putea obține cele mai multe beneficii din terapiile disponibile.7 recent, ACR și Liga Europeană împotriva reumatismului (EULAR) au creat un grup de lucru comun cu scopul principal de a dezvolta criterii de clasificare pentru a identifica pacienții mai devreme în procesul bolii.8 ca și în cazul efortului din 1987, criteriile de clasificare din 2010 sunt un mijloc de identificare a pacienților pentru studiile clinice, de diferențiere a pacienților cu sinovită și de determinare a grupului cu cel mai mare risc de apariție a RA persistentă sau erozivă. Cu toate acestea, criteriile de clasificare ACR/EULAR din 2010 au creat, de asemenea, o schemă pentru identificarea certă a RA.8

există unele diferențe importante între criteriile de clasificare din 1987 și 2010 pentru RA, așa cum se arată în tabelul 1.7,8 criteriile din 1987 au necesitat un scor de cel puțin 4 dintr-un număr de 7 domenii, inclusiv: rigiditatea dimineții, numărul total de articulații implicate, implicarea mâinilor, prezența simetriei, nodulii reumatoizi, testul factorului reumatoid pozitiv (RF) și modificările radiografice.7 în criteriile din 2010, evaluarea pacientului a fost recomandată celor cu sinovită clinică în cel puțin 1 articulație care nu a fost explicată de o altă boală. Evaluarea implică un sistem de notare de la 0 la 5, bazat pe numărul și tipul de joint(e) implicate. O articulație implicată a fost definită ca umflare sau sensibilitate articulară la examinare indicativă a sinovitei active. Articulațiile mari includ umerii, coatele, șoldurile, genunchii și gleznele. Articulațiile mici se referă la metacarpofalangeal (MCP), interfalangian proximal (PIP), al doilea până la al cincilea metatarsofalangian (MTP), articulațiile interfalangiene ale degetului mare și încheieturile. Distale interfalangiene, primele articulații carpometacarpiene și primele articulații metatarsofalangiene sunt excluse din evaluare datorită implicării lor în osteoartrită. Nu a existat nicio cerință specifică pentru artrita mâinilor, nodulii reumatoizi sau artrita simetrică în criteriile din 2010. Autorii au remarcat că implicarea simetrică nu a fost o caracteristică independentă a RA, deși probabilitatea prezentării bilaterale a fost crescută cu o implicare comună mai mare și o boală mai progresivă.Similar criteriilor din 1987, criteriile din 2010 utilizează prezența sau absența RF (un autoanticorpi cu afinitate ridicată îndreptat împotriva porțiunii Fc a imunoglobulinei) ca unul dintre domenii. În plus, criteriile din 2010 utilizează prezența sau absența unui marker care a fost identificat mai recent, anticorpul proteic anti-citrullinat (ACPA).8 valorile pentru RF și ACPA, markeri ai disfuncției autoimune, sunt marcate în funcție de intervalele de valori, unde normalul este definit ca fiind mai mic decât limita superioară a normalului (LSVN) pentru laborator sau test, low-pozitiv este între LSVN și mai puțin de 3 ori LSVN, iar high-pozitiv este mai mare de 3 ori LSVN. Markerii inflamației, rata de sedimentare a eritrocitelor (ESR) și nivelul proteinei C reactive (CRP) sunt punctate în funcție de faptul dacă sunt normale sau anormale în conformitate cu standardele de laborator de referință. Spre deosebire de criteriile din 1987, criteriile din 2010 au considerat durata terapiei, dar nu prezența sau absența modificărilor radiografice, pentru a lua în considerare scorul final. În criteriile de clasificare a RA din 2010, un scor de cel puțin 6 din 10 a fost considerat a fi indicativ pentru RA și, prin urmare, un pacient ar fi luat în considerare pentru tratament.8 autorii recomandă utilizarea criteriilor ACR/EULAR din 2010 pentru evaluarea pacienților existenți și viitori pentru a facilita utilizarea anterioară a tratamentelor capabile să modifice progresia bolii.

Epidemiologie

Din datele existente, se pot trage unele concluzii generale cu privire la epidemiologia RA. Prevalența globală a RA la nivel mondial este de aproximativ 0,5% până la 1%, dar poate fi în scădere în Statele Unite.8-10 folosind date din 1995 și 2005, prevalența RA la americanii adulți a fost estimată la 1,29 milioane (0,6%), în scădere față de estimarea anterioară de 2,1 milioane. În 1995, prevalența RA la femeile americane (1,06%) a fost aproape dublă față de cea a bărbaților (0,61%). Interesant, deoarece majoritatea datelor au fost derivate de la pacienți din Minnesota, este posibil să nu fie generalizabile dincolo de caucazieni.9 există variații regionale în prevalența RA. Incidența pare a fi cea mai mare la indienii Pima (5,3%) și indienii Chippewa (6,8%) și cea mai mică la persoanele din China și Japonia (0,2% -0,3%), sugerând posibilitatea ca factorii genetici să contribuie la RA.10 aceste diferențe în prevalența RA regională pot sugera, de asemenea, un rol pentru factorii de mediu.

cauza exactă a RA este necunoscută. Ipoteza principală pentru aceasta (și majoritatea altor tulburări autoimune) este că RA este rezultatul unei expuneri la mediu sau „declanșator” la un individ susceptibil genetic.11 au apărut unii factori de mediu legați de gen. Femeile care iau în mod activ contraceptive orale au o incidență mai mică a RA (~0,3/1000 femei ani) comparativ cu femeile care nu au luat niciodată contraceptive orale (~0,65/1000 femei ani) sau cele care au luat anterior contraceptive orale (~0,55/1000 femei ani).10 atât subfertilitatea feminină, cât și perioada imediat postpartum după o primă sarcină (în special la alăptare) par să crească riscul de RA.10 alți factori declanșatori potențiali de mediu includ infecțiile virale, cum ar fi cele ale virusului Epstein-Barr, parvovirusul și infecțiile bacteriene cu organisme precum Proteus și micoplasma. Proteinele de șoc termic și alți factori de stres (de exemplu, hipotalamo-pituitaremodificările suprarenale în timpul evenimentelor adverse sau traumatice ale vieții) afectează reglarea imună și producția de citokine.1 proteinele Heatshock creează complexe imune care pot declanșa producerea de RF.1 microbiomul gastrointestinal a fost, de asemenea, implicat în declanșarea producției de autoanticorpi, în funcție de bacteriile prezente.1 mai mulți factori de mediu sunt capabili să creeze modificări posttranslaționale ale țesuturilor barieră prin peptidil arginină DEIMINAZĂ, tip IV (PADI4), o enzimă responsabilă de citrulina post-translațională a antigenelor peptidice pe reziduurile de arginină. PADI4 are capacitatea de a modifica citrulina proteinelor mucoasei și este asociat cu Porphyromonas gingivalis, prezent în boala parodontală și la pacienții care fumează țigări.1,12 fumatul pare să fie asociat cu un risc crescut de RA și dezvoltarea unui RF pozitiv.12

studiile gemene arată rate de concordanță de 15% până la 30% între gemenii monozigoți și 5% în rândul gemenilor dizigoți, sugerând că 50% până la 60% din cazurile de RA se datorează factorilor genetici.1,10 printre factorii genetici legați de susceptibilitatea RA se numără diferențele dintre alelele antigenului leucocitar uman (HLA)-DRB1, în special la pacienții pozitivi pentru RF și ACPA.1 genotipurile HLA-DRB1 par să afecteze atât susceptibilitatea bolii, cât și severitatea bolii.Au fost observate 10 interacțiuni genă-mediu; există o incidență crescută a RA la persoanele HLA-DRB1 care fumează țigări. Cromozomul 6, care conține genele pentru HLA-DRB1, influențează o serie de procese imune, inclusiv producerea factorului de necroză tumorală (TNF).10

Fiziopatologie

umflăturile caracteristice, eroziunile osoase și îngroșarea sinovială reflectă procesele inflamatorii și autoimune subiacente. Interacțiunea factorilor de mediu și susceptibilitatea genetică duce la modificarea reglării post-transcripționale și a citrulinării de auto-proteine la începutul procesului bolii.1 citrulina este un proces fiziologic normal în celulele moarte și, în condiții normale, celulele nu vin în contact cu sistemul imunitar. Cu toate acestea, atunci când clearance-ul este inadecvat, enzimele peptidilarginin deiminază (PAD) și proteinele citrulinate se scurg din celulele moarte și intră în contact cu sistemul imunitar. Enzimele PAD citrullinate proteine extracelulare care conțin arginină, creând antigene citrullinate. Pacienții cu anumite genotipuri HLA-DRB1, denumite epitopi partajați, generează peptide care nu mai sunt recunoscute ca „auto” și, prin urmare, dezvoltă ACPA. Consecințele din aval includ dezvoltarea complexului imunitar și pierderea toleranței la sine.1,13 RF este, de asemenea, indicativ pentru producția de autoanticorpi.1 Van de Sande și colegii săi au demonstrat, folosind imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (RMN) și biopsia sinovială articulară a persoanelor sănătoase și a pacienților cu RF și/sau ACPA, că producția sistemică de autoanticorpi și inflamația preced inflamația și formarea moleculelor de adeziune în sinoviu, indicând faptul că poate este necesară o „a doua lovitură” pentru a implica sinoviul în RA.14 dezvoltarea inițială a RF și ACPA poate preceda dezvoltarea RA clinică care implică sinoviul cu până la 15 ani.15

relația dintre pierderea auto-toleranței și implicarea sinovială este neclară în acest moment, dar sinovita apare atunci când leucocitele se infiltrează în sinoviu.1 Acumularea leucocitelor reflectă migrația celulară, care este activată prin activarea endotelială și exprimarea moleculelor de adeziune, cum ar fi e-selectina, molecula de adeziune intercelulară (ICAM) și molecula de adeziune a celulelor vasculare.1,14 hipoxia locală, eliberarea de citokine, limfangiogeneza insuficientă (care limitează ieșirea celulară), activarea fibroblastelor și reorganizarea sinovială cresc țesutul inflamat și pot contribui la simptomele articulare ale RA.1

factorii de bază asociați cu activarea imună și progresia bolii implică căile imune adaptive și înnăscute, împreună cu citokinele, factorii de creștere și moleculele de semnalizare intracelulară. Variația genetică a activării imune la pacienții cu RA duce la cascada imunității și distrugerii prezente în RA. Figura demonstrează că membrana sinovială devine infiltrată cu diferite tipuri de celule inflamatorii, care în cele din urmă lucrează împreună pentru a provoca distrugerea articulațiilor.1 celulele dendritice exprimă citokine (interleukina -12, 15, 18 și 23), molecule de clasa II HLA și molecule costimulatoare (CD80/86) și sunt implicate în prezentarea antigenului și activarea celulelor T. Celulele T necesită 2 semnale pentru activare, unde primul semnal este specific antigenului și implică receptorii celulelor T și IL-2. Al doilea semnal, sau semnal costimulator, implică interacțiunea CD80/86 pe prezentarea antigenului (celula dendritică) și CD28 pe celula T.1,16 blocarea semnalului costimulator prin inhibarea competitivă a CD80/86 previne activarea celulelor T și evenimentele din aval.17 când are loc activarea celulelor T, celulele T helper (Th) (de exemplu, Th0, Th1, Th17) sunt recrutate. Celulele Th17 produc IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, și TNF-XV. Celulele dendritice și macrofagele recrutate secretă atât factorul de creștere transformatoriinct, IL-1ect, IL-6, IL-21 și IL-23 pentru a susține diferențierea Th17, creând un mediu inflamator. IL-17A lucrează cu TNF-XV pentru a promova activarea fibroblastelor și condrocitelor. Activarea non-specifică a contactului cu celulele T este mediată prin ligandul CD40 și CD40, ligandul CD200 și CD200, ICAM-1 și antigenul asociat funcției leucocitelor-1. Celulele Th17 declanșează, de asemenea, imunitatea adaptivă umorală mediată de celulele B sinoviale. Celulele B sunt declanșate de factori care includ un ligand care induce proliferarea, stimulatorul limfocitelor B și chemokinele CC și CXC.1 celulele B secretă autoanticorpi, prezintă antigene celulelor T și stimulează fibroblastele sinoviale prin secreția de citokine (de exemplu, limfotoxină-nectf și TNF).15 celule plasmatice derivate sunt, de asemenea, implicate în producția de autoanticorpi, prezentarea de autoantigeni și producția de citokine care implică IL-6, TNF-hectolitru și Lt.1,18

celulele sistemului imunitar înnăscut, inclusiv macrofagele, mastocitele și celulele ucigașe naturale, sunt, de asemenea, importante în fiziopatologia inflamației sinoviale în RA. Maturizarea macrofagelor este mediată de factorul colonistimulator granulocitar și de factorul colonistimulator granulocitar-macrofag. Macrofagele sunt activate de receptori asemănători taxei și de oligomerizare care leagă nucleotidele receptori asemănători domeniului. Macrofagele secreta TNF-XV, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 si sunt implicate in eliberarea enzimelor de degradare a matricei, fagocitoza, prezentarea antigenului si intermediarii reactivi de oxigen. Neutrofilele, prezente în lichidul sinovial, sintetizează prostaglandine inflamatorii, proteaze și intermediari reactivi de oxigen. Celulele mastocite eliberează citokine, chemokine, proteaze și amine vasoactive.1

căile de transducție a semnalului intracelular pot fi, de asemenea, implicate în patogeneza RA, deoarece eliberarea de citokine reflectă modul în care celulele răspund la stresul de mediu.18 Janus kinază căi, proteine kinaze activate de mitogen (MAPKs), P38 MAPK, c-Jun n-terminal kinază, factor nuclear-kB (NF-kB) și activator receptor al factorului nuclear kappa-B ligand (RANKL) toate pot contribui la răspunsul la inflamație.1,18 sinoviocitele asemănătoare fibroblastelor modifică caracteristicile în stabilirea RA. În RA, sinoviocitele asemănătoare fibroblastelor exprimă niveluri modificate de citokine, chemokine, molecule de adeziune, metaloproteinaze matriciale și inhibitori de țesut ai metaloproteinazei. Motivul hiperplaziei sinoviale rezultate este incomplet înțeles, dar sinoviocitele modificate asemănătoare fibroblastelor contribuie la distrugerea locală a cartilajului, inflamația sinovială și supraviețuirea celulelor T și B. Sinoviocitele modificate asemănătoare fibroblastelor sunt rezistente la apoptoză, posibil prin mutații ale genei supresoare tumorale P53, expresia proteinelor de șoc termic, modularea reticulului endoplasmatic și activarea indusă de citokine A NF-kB, care favorizează supraviețuirea sinoviocitelor asemănătoare fibroblastelor în prezența ligării cu receptorul TNF-XV.1 în plus, factorul de stimulare a coloniilor RANKL și macrofage promovează diferențierea osteoclastelor și invazia cartilajului articular.Se consideră că 1

TNF-inkt și IL-6 joacă cel mai important rol în patogeneza RA. TNF-XV activează citokinele, expresia chemokinelor și moleculele de adeziune a celulelor endoteliale, protejează fibroblastele, promovează angiogeneza, suprimă celulele T reglatoare și promovează durerea. IL – 6 promovează activarea leucocitelor și producția de autoanticorpi și contribuie la anemie, disfuncție cognitivă și dereglare a metabolismului lipidic.1 atât TNF-XV, cât și IL-6, precum și RANKL, amplifică activarea și diferențierea osteoclastelor.1

povara și prognosticul bolii

fiziopatologia complexă a RA duce la hiperplazie sinovială, leziuni ale cartilajului și eroziune osoasă, afectând de obicei până la 80% dintre pacienți în decurs de 1 an de la diagnostic. Osul erodat nu pare să demonstreze nicio dovadă de reparare în RA, sugerând că obiectivul principal ar trebui să fie prevenirea eroziunii osoase, așa cum s-a menționat în criteriile de clasificare ACR/EULAR din 2010.1,8 deteriorarea articulațiilor duce la durere și dizabilitate.19 până la o treime dintre pacienți sunt cu handicap la locul de muncă în decurs de 2 ani de la debutul bolii și aproximativ 50% sunt cu handicap la locul de muncă după 10 ani.15,19 impactul fizic, emoțional și social al RA contribuie la calitatea slabă a vieții legate de sănătate.19 severitatea bolii este corelată cu gradul de durere și funcționarea fizică, deși pacienții își înregistrează durerea mai rău decât estimează medicii.20,21

povara bolii RA nu se limitează la articulațiile afectate și la impactul său fizic. RA este asociat cu o serie de complicații sistemice legate de procesul bolii subiacente. Tabelul 2 rezumă componentele RA extraarticulare.1,2,11,22 un număr de organe și sisteme de organe sunt potențial implicate în RA, în special în boala severă.2 se pare că persistența mediatorilor inflamatori contribuie la implicarea extraarticulară. Pacienții cu manifestări extraarticulare ale RA par să aibă o mortalitate mai mare, în special în rândul bărbaților față de femei.2 se pare că majoritatea deceselor la pacienții cu RA sunt legate de boli cardiovasculare.1,6 scăderea mortalității în populația generală în ultimii 40 de ani nu a fost reflectată în populația RA și nu pare să fie explicată doar de factorii tradiționali de risc cardiovascular, cum ar fi dislipidemia, fumatul, diabetul și hipertensiunea.1,6,23 mortalitatea cardiovasculară pare să fie de cel puțin 1,5 ori mai mare în populația RA decât în populația generală și probabil se referă la o combinație de diferențe între factorii de risc cardiovascular tradiționali și factorii legați de boala RA.1,6

evaluarea activității bolii

prognosticul RA este afectat de severitatea bolii și de eficacitatea tratamentului.24 remisiunea clinică, definită ca absența semnelor și simptomelor semnificative de inflamație cu sau fără tratament suplimentar, apare la 20% sau mai puțin dintre pacienți. În schimb, remisia sau atingerea activității scăzute a bolii (LDA), de obicei cu continuarea tratamentului, poate fi realizată la până la 75% dintre pacienți.24 în ciuda realizării LDA, au fost observate dovezi radiografice ale progresiei leziunilor articulare și sinovitei prin monitorizarea rezultatelor RMN sau ultrasunete.24 mai mult de o treime dintre pacienții cu remisie clinică prezintă semne de sinovită la ultrasunete.25 în plus, progresia radiologică rapidă în primul an după diagnostic este prognostică pentru dizabilitatea funcțională de peste 8 ani, comparativ cu persoanele fără progresie rapidă.26 deși dovezile radiografice ale progresiei bolii reprezintă o modalitate utilă și specifică de evaluare a progresiei bolii și a eficacității tratamentului, este mai puțin utilă pentru monitorizarea de rutină la birou.

o serie de indici de activitate a bolii au fost dezvoltați pentru a fi utilizați în studiile clinice și în cadrul Biroului pentru a standardiza definițiile și a ghida tratamentul. Dezvoltarea măsurilor standardizate ale activității bolii (care definesc remisia, LDA și activitatea ridicată a bolii ) permite o strategie „treat-to-target” folosind terapia farmacologică.15 aceste obiective permit medicilor și pacienților să stabilească obiective pentru tratament. O revizuire detaliată a indicilor / scalelor depășește domeniul de aplicare al acestui manuscris, dar câteva vor fi evidențiate pe scurt. Scorul activității bolii (das) 28 este un scor de 28 de articulații sensibile sau umflate, o evaluare globală a pacientului și o evaluare globală a medicului, împreună cu ESR (DAS28-ESR) sau CRP (DAS28-CRP).24 valorile definesc HDA, activitatea moderată a bolii (MDA), LDA sau remisia. Modificările scorurilor definesc îmbunătățirea sau agravarea bolii, în funcție de direcția schimbării. Alte scale utilizate în mod obișnuit includ indicele simplificat al activității bolii (SDAI), indicele clinic al activității bolii (CDAI), evaluarea de rutină a datelor indicelui pacientului 3 (RAPID3) și criteriile ACR pentru îmbunătățirea procentuală a numărului de articulații implicate (de exemplu, ACR20, ACR50 și ACR70).27,28 important, toți acești indici sunt ușor diferiți în ceea ce privește numărul și tipul de puncte de date colectate. Trebuie remarcat faptul că criteriile ACR și CDAI sunt utilizate în general în studiile clinice randomizate, în timp ce RAPID3 (o măsură a funcției fizice, a durerii și a statutului global) este utilizat mai ales de reumatologii americani în practica clinică. Un studiu recent a comparat HDA, LDA și realizarea remisiunii (definită de 8 indici diferiți) la pacienții tratați cu agenți anti-TNF și a găsit o variație mare în clasificarea rezultată a LDA, HDA și remisie în funcție de diferiții indici.29 în conformitate cu aceste limitări ale indicilor de activitate a bolii și dependența lor de implicarea comună, există mult interes în dezvoltarea unor markeri noi pentru RA precoce, iar investigațiile sunt în curs de desfășurare.30

pentru utilizarea în studiile clinice, ACR / EULAR a recomandat recent încorporarea a 1 din 2 abordări posibile pentru definirea remisiunii clinice.31 anchetatorii pot selecta un criteriu Boolean, în care trebuie îndeplinite toate cele 4 dintre următoarele: număr de articulații fragede de 1 sau mai puține, număr de articulații umflate de 1 sau mai puține, nivel de proteină C reactivă de 1 mg/dL sau mai puțin și evaluare globală a pacientului de 1 sau mai puține (pe o scară 0-10). Alternativ, SDAI poate fi utilizat cu un scor țintă de 3,3 sau mai puțin.31

indicii stabiliți se concentrează în primul rând pe măsurile articulare, dar nu țin cont în mod specific de manifestările extraarticulare. Actualizarea din 2012 a recomandărilor de tratament ACR RA din 2008 oferă îndrumări pentru a determina activitatea bolii (LDA, MDA, HDA sau remisie) și caracteristicile prognosticului slab.32,33 prognosticul slab este asociat cu oricare dintre următoarele caracteristici ale bolii: limitarea funcțională a chestionarelor de sănătate standardizate, boala extraarticulară, RF pozitiv, ACPA pozitiv sau eroziuni osoase documentate prin radiografie.

concluzie

RA, o boală autoimună sistemică care implică articulațiile și alte organe, este asociată cu durerea, dizabilitatea și mortalitatea. Concentrarea recentă asupra identificării bolii mai devreme în acest proces, înainte de apariția leziunilor articulare și osoase extinse, aduce speranță pentru îmbunătățiri suplimentare în gestionarea RA. Prezentarea antigenului, activarea celulelor T, producția de autoanticorpi, TNF-XV și IL-6 sunt mediatori centrali în fiziopatologia RA articulară și extraarticulară. Indicii standard de activitate a bolii pot fi utilizați pentru a ghida abordările trato-țintă ale intervenției farmacologice, care este punctul central al articolului următor din acest supliment.Afilierea autorului: Weill Medical College din Universitatea Cornell, Spitalul de Chirurgie Specială, New York, NY.

sursa de finanțare: această activitate este susținută de un grant educațional din partea Bristol-Myers Squibb.

dezvăluirea autorului: Dr. Gibofsky raportează calitatea de membru al Consiliului Consultativ de consultanță, onoare, Lectorat și proprietate asupra acțiunilor cu Abbott, Amgen, Genentech, Pfizer și UCB. De asemenea, el raportează proprietatea acțiunilor cu Johnson & Johnson și GlaxoSmithKline.

informații de autor: analiza și interpretarea datelor; redactarea manuscrisului; și revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important.

corespondența adresei către: Mail către: Allan Gibofsky, MD, Spitalul de Chirurgie Specială, 535 e 70th St, New York, NY 10075. E-mail: gibofskya@ hss.edu.

1. McInnes IB, Schett G. patogeneza artritei reumatoide. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219.
2. Turesson C, Jacobsson L, Bergstrum U. artrita reumatoidă extraarticulară: prevalența și mortalitatea. Reumatologie (Oxford). 1999;38(7):668-674.
3. Moreland L. nevoi nesatisfăcute în artrita reumatoidă. Artrita Res Ther. 2005; 7 (supliment 3):S2-S8.
4. McCain ja Jr. nevoi nesatisfăcute în tratamentul artritei reumatoide. Îngrijire Gestionată. 2009; 18 (supliment 5):1-6.
5. Bansback N, Marra CA, Finckh A, Anis A. economia tratamentului în artrita reumatoidă timpurie. Cel Mai Bun Pract Res Clin Reumatol. 2009;23(1):83-92.
6. Gonzalez A, Kremers HM, Crowson CS și colab. Tendințele mortalității în artrita reumatoidă: rolul factorului reumatoid. J Reumatol. 2008;35(6):1009-1014.
7. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, și colab. Asociația Americană de reumatism 1987 a revizuit criteriile pentru clasificarea artritei reumatoide. Artrita Rheum. 1988;31(3):315-324.
8. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, și colab. 2010 criterii de clasificare a artritei reumatoide: o inițiativă colaborativă a Colegiului American de Reumatologie/Liga Europeană împotriva reumatismului. Artrita Rheum. 2010;62(9):2569-2581.
9. Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC și colab.; Grupul Național de lucru pentru artrita. Estimări ale prevalenței artritei și a altor afecțiuni reumatice în Statele Unite. Partea I. Artrita Rheum. 2008;58(1):15-25.
10. Silman AJ, Pearson JE. Epidemiologia și genetica artritei reumatoide. Artrita Res. 2002; 4 (supliment 3):S265-s272.
11. Gibofsky A, Winchester RJ, Patarroyo M, Fotino M, Kunkel HG. Asociațiile de boli ale Alloantigenilor umani asemănători Ia: modele contrastante în artrita reumatoidă și lupusul eritematos sistemic. J Exp Med. 1978;148(6):1728-1732.
12. de Pablo P, Chapple ILC, Buckley CD, Dietrich T. parodontita în bolile reumatice sistemice. Nat Rev Reumatol. 2009;5(4): 218-224.
13. van Venrooij WJ, van Beers JJ, Pruijn GJ. Anticorpi anti-PCC: trecutul, prezentul și viitorul. Nat Rev Reumatol. 2011;7(7):391-398.
14. van de Sande MG, de Hair MJ, van der Leij C, și colab. Diferite etape ale artritei reumatoide: caracteristici ale sinoviului în faza preclinică. Ann Rheum Dis. 2011;70(5):772-777.
15. Isaacs JD. Schimbarea feței artritei reumatoide: remisiune susținută pentru toți? Nat Rev Immunol. 2010;10(8):605-611.
16. Huppa JB, Davis mm. recunoașterea antigenului celulelor T și sinapsa imunologică. Nat Rev Immunol. 2003;3(12):973-983.
17. Birbara CA. Managementul răspunsului inadecvat la terapia cu antagoniști TNF-XV în poliartrita reumatoidă: care sunt opțiunile? Jurnalul internet de Reumatologie. 2008;5(2). doi: 10.5580/ 1ddb.
18. Rasheed Z, Haqqi TM. Actualizare privind țintele terapiilor biologice pentru artrita reumatoidă. Curr Reumatol Rev. 2008; 4(4):246.
19. Combe B. progresia în artrita reumatoidă timpurie. Cel Mai Bun PRAC Res Clin Reumatol. 2009;23(1):59-69.
20. Gvozdenovic E, Koevoets R, van der Heijde D, Huizinga T, Allaart R, Landew R. evaluarea activității globale a bolii la pacienții cu RA monitorizați în baza de date METEOR: opinia pacientului față de reumatolog. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (supliment 3): 653.
21. Somers TJ, Shelby RA, Keefe FJ și colab. Severitatea bolii și artrita specifică domeniului autoeficacitatea: relațiile cu durerea și funcționarea la pacienții cu artrită reumatoidă. Artrita Care Res (Hoboken). 2010;62(6):848-856.
22. Myasoedova E, Crowson CS, Turesson C, Gabriel SE, Matteson EL. Incidența artritei reumatoide extraarticulare în județul Olmsted, Minnesota, în 1995-2007 față de 1985-1994: un studiu bazat pe populație. J Reumatol. 2011;38(6):983-989.
23. Boyer JF, Gourraud PA, Cantagrel A, Davignon JL, Constantin A. factorii tradiționali de risc cardiovascular în artrita reumatoidă: o meta-analiză. Coloana Vertebrală A Oaselor. 2011;78(2):179-183.
24. Machold KP. Prevenirea și vindecarea artritei reumatoide: este posibil? Cel Mai Bun PRAC Res Clin Reumatol. 2010;24(3):353-361.
25. Zufferey P, M Okticller B, Brulhart L, Tamborrini G, Scherer A, Ziswiler HR. persistența sinovitei ecografice la pacienții care îndeplinesc DAS și/sau noile definiții ale remisiunii RA ACR / EULAR: rezultatele scorului SONAR aplicat pacienților din cohorta SCQM. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (supliment 3):149.
26. van den Broek M, Dirven L, de Vries-Bouwstra J, și colab. Relevanța clinică a progresiei radiologice rapide în primul an de tratament pe parcursul a 8 ani de urmărire a pacienților cu poliartrită reumatoidă precoce. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (supliment 3):329.
27. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH și colab. Un indice simplificat de activitate a bolii pentru artrita reumatoidă pentru utilizare în practica clinică. Reumatologie (Oxford). 2003;4292:244-257.
28. Felson DT, Anderson JJ, Boers M și colab.; Colegiul American de Reumatologie. Definiția preliminară a îmbunătățirii artritei reumatoide. Artrita Rheum. 1995;3896:727-735. 29. Hirano Y, Oishi Y, Yamauchi K. Un studiu comparativ al măsurilor compozite clinice (DSA28, SDAI, CDAI, Boolean) utilizând pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu agenți anti-TNF. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (supliment 3):372.
29. Somers K, Geusens P, Elewaut D, și colab. Markeri autoanticorpi noi pentru artrita reumatoidă timpurie și seronegativă. J Autoimmun. 2011;36(1):33-46.
30. Felson DT, Smolen JS, Wells G, și colab; Colegiul American de Reumatologie; Liga Europeană împotriva reumatismului. Colegiul American de Reumatologie / Liga Europeană împotriva reumatismului definiția provizorie a remisiunii în artrita reumatoidă pentru studiile clinice. Artrita Rheum. 2011;63(3):573-586.
31. Singh JA, Furst de, Bharat A, și colab. Actualizarea din 2012 a recomandărilor Colegiului American de Reumatologie din 2008 pentru utilizarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii și a agenților biologici în tratamentul artritei reumatoide. Artrita Care Res (Hoboken). 2012;64(5):625-639.
32. Saag KG, Teng GG, Patkar NM și colab.; Colegiul American de Reumatologie. Colegiul American de Reumatologie 2008 recomandări pentru utilizarea bolilor nonbiologice și biologicemodificarea medicamentelor antireumatice în artrita reumatoidă. Artrita Rheum. 2008;59(6):762-784.