Tweelingstudie

De kracht van tweelingontwerpen vloeit voort uit het feit dat tweelingen ofwel monozygotisch (identiek (MZ): zich ontwikkelen uit één bevruchte eicel en dus al hun allelen delen) – ofwel dizygotisch (DZ: zich ontwikkelen uit twee bevruchte eieren en dus gemiddeld 50% van hun polymorfe allelen delen, dezelfde mate van genetische gelijkenis als bij niet-tweelingbroers). Deze bekende verschillen in genetische gelijkenis, samen met een testbare aanname van gelijke omgevingen voor identieke en twee-eiige tweelingen vormt de basis voor het tweelingontwerp voor het onderzoeken van de effecten van genetische en omgevingsvariantie op een fenotype.

De basislogica van de tweelingstudie kan worden begrepen met zeer weinig wiskunde buiten een begrip van de begrippen variantie en daaruit afgeleide correlatie.

Klassieke twin methodEdit

net Als alle gedrag genetisch onderzoek, de klassieke aparte studie begint bij de beoordeling van de variantie van een probleem (wel een fenotype door genetici) in een grote groep, en probeert in te schatten hoeveel van dit is te wijten aan:

• genetische effecten (erfelijkheid);
• gedeelde milieu – gebeurtenissen die gebeuren voor zowel een tweeling, die voor hen op dezelfde wijze;
• ongedeelde, of uniek of niet-gedeelde omgeving – gebeurtenissen die zich voordoen in een twin, maar de andere niet, of gebeurtenissen die van invloed zijn op twee aparte op een andere manier.

Deze drie componenten worden meestal A (additieve genetica) C (gemeenschappelijke omgeving) en e (unieke omgeving) genoemd; vandaar het acroniem ACE. Het is ook mogelijk om niet-additieve genetische effecten te onderzoeken (vaak aangeduid als D voor dominantie (ADE model); zie hieronder voor meer complexe tweelingontwerpen).

Het ACE-model geeft aan welke verhouding van variantie in een eigenschap erfelijk is, ten opzichte van de verhouding die te wijten is aan een gedeelde omgeving of een niet-gedeelde omgeving. Onderzoek wordt uitgevoerd met behulp van SEM-programma ‘ s zoals OpenMx, maar de kernlogica van het twin-ontwerp is hetzelfde, zoals hieronder beschreven:

monozygotische tweelingen (identiek – MZ) die in een familie zijn opgegroeid, delen zowel 100% van hun genen als de gehele gemeenschappelijke omgeving. Eventuele verschillen tussen hen in deze omstandigheden zijn willekeurig (uniek). De correlatie tussen identieke tweelingen geeft een schatting van A + C. Dizygotische (DZ) tweelingen delen ook C, maar delen gemiddeld 50% van hun genen: dus de correlatie tussen twee-eiige tweelingen is een directe schatting van ½A+C. Als r correlatie is, dan zijn rmz en rdz gewoon de correlaties van de eigenschap in respectievelijk identieke en twee-eiige tweelingen. Voor een bepaalde eigenschap, dan:

rmz = A + C rdz = ½A + C

A is dus tweemaal het verschil tussen identieke en twee-eiige correlaties : het additieve genetische effect (formule van Valkenier). C is gewoon de MZ correlatie minus deze schatting van A. De willekeurige (unieke) factor E is 1-rmz: dat wil zeggen, MZ tweelingen verschillen alleen als gevolg van unieke omgevingen. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

nogmaals gesteld, het verschil tussen deze twee sommen, dan, stelt ons in staat om op te lossen voor A, C, en E. Aangezien het verschil tussen de identieke en broederlijke correlaties volledig te wijten is aan een halvering van de genetische gelijkenis, is het additieve genetische effect ” A ” eenvoudig tweemaal het verschil tussen de identieke en broederlijke correlaties:

A = 2 (rmz − rdz)

aangezien de identieke correlatie het volledige effect van A en C weergeeft, kan E worden geschat door deze correlatie af te trekken van 1

E = 1-rmz

tenslotte kan C worden afgeleid:

C = rmz − A

Modern modelingEdit

vanaf de jaren zeventig ging het onderzoek over op het modelleren van genetische, milieueffecten met behulp van methoden voor maximale waarschijnlijkheid (Martin & Eaves, 1977). Hoewel computationeel veel complexer, deze aanpak heeft tal van voordelen waardoor het bijna universeel in het huidige onderzoek.

een voorbeeld structureel model (voor de erfelijkheid van lengte onder Deense mannen) wordt getoond:

A: ACE-model met ruwe (niet-gestandaardiseerde) variantiecoëfficiënten

B: ACE-model met gestandaardiseerde variantiecoëfficiënten

model A aan de linkerkant toont de ruwe variantie in hoogte. Dit is nuttig aangezien het de absolute gevolgen van genen en milieu ‘ s bewaart, en deze in natuurlijke eenheden, zoals mm van hoogteverandering uitdrukt. Soms is het nuttig om de parameters te standaardiseren, zodat elk wordt uitgedrukt als percentage van de totale variantie. Omdat we variantie hebben ontleed in A, C en E, is de totale variantie gewoon A + C + E. We kunnen dan elk van de afzonderlijke parameters schalen als een proportie van dit totaal, dat wil zeggen gestandaardiseerd–A = A/(A + C + E). Erfelijkheid is het gestandaardiseerde genetische effect.

Model comparisonEdit

een van de belangrijkste voordelen van modellering is de mogelijkheid om modellen expliciet te vergelijken: in plaats van simpelweg een waarde terug te geven voor elke component, kan de modeler betrouwbaarheidsintervallen op parameters berekenen, maar, cruciaal, kan paden laten vallen en toevoegen en het effect testen via statistieken zoals de AIC. Dus, bijvoorbeeld om te testen op voorspelde effecten van familie of gedeelde omgeving op gedrag, kan een AE-model objectief worden vergeleken met een volledig ACE-model. Bijvoorbeeld, we kunnen vragen van de figuur hierboven voor de hoogte: kan C (shared environment) worden gedropt zonder significant verlies van fit? Als alternatief kunnen betrouwbaarheidsintervallen voor elke path worden berekend.

Multi-group en multivariate modelingEdit

Multivariate modellering kan antwoorden geven op vragen over de genetische relatie tussen variabelen die onafhankelijk lijken. Bijvoorbeeld: delen IQ en langetermijngeheugen genen? Delen ze milieuoorzaken? Extra voordelen zijn onder meer de mogelijkheid om te gaan met interval, drempel, en continue gegevens, het behoud van volledige informatie van gegevens met ontbrekende waarden, het integreren van de latente modellering met gemeten variabelen, of ze gemeten omgevingen, of, nu, gemeten moleculair genetische markers zoals SNPs. Bovendien vermijden modellen beperkingsproblemen in de ruwe correlatiemethode: alle parameters liggen, zoals ze zouden moeten, tussen 0-1 (gestandaardiseerd).

Multivariate en multiple-time wave studies, met gemeten omgeving en herhaalde metingen van potentieel Causaal gedrag zijn nu de norm. Voorbeelden van deze modellen zijn extended twin designs, simplex modellen en growth-curve modellen.

SEM-programma ‘ s zoals OpenMx en andere toepassingen die geschikt zijn voor beperkingen en meerdere groepen hebben de nieuwe technieken toegankelijk gemaakt voor redelijk geschoolde gebruikers.

modelleren van de omgeving: MZ discordant designsEdit

aangezien MZ-tweelingen zowel hun genen als hun omgevingsfactoren op familieniveau delen, weerspiegelen verschillen tussen MZ-tweelingen E: de unieke omgeving. De onderzoekers kunnen deze informatie gebruiken om het milieu op krachtige manieren te begrijpen, toestaand epidemiologische tests van causaliteit die anders typisch door factoren zoals covariantie van het gen-milieu, omgekeerde veroorzaking en verstorende worden verward.

een voorbeeld van een positief MZ disharmonisch effect wordt hieronder links weergegeven. De tweeling die hoger scoort op trait 1 scoort ook hoger op trait 2. Dit is verenigbaar met een” dosis ” van Eigenschap 1 die een toename van eigenschap 2 veroorzaakt. Natuurlijk, eigenschap 2 kan ook invloed hebben op Eigenschap 1. Het ontwarren van deze twee mogelijkheden vereist een ander ontwerp (zie hieronder voor een voorbeeld). Een nul resultaat is onverenigbaar met een causale hypothese.

Een afbeelding van de MZ-dissonant gegevens

MZ afwijkende test van de hypothese dat beweging beschermt tegen depressie

Neem bijvoorbeeld het geval van een waargenomen verband tussen depressie en bewegen (Zie Afbeelding boven rechts). Mensen die depressief zijn melden ook dat ze weinig lichaamsbeweging doen. Men zou kunnen veronderstellen dat dit een causaal verband is: dat “doseren” patiënten met oefening hun stemming zou verhogen en beschermen tegen depressie. De volgende figuur laat zien wat empirische tests van deze hypothese hebben gevonden: een nul resultaat.

Longitudinal discordance designs

zoals te zien is in de volgende figuur, kan dit ontwerp worden uitgebreid tot meerdere metingen, met als gevolg een toename van de soorten informatie die men kan leren. Dit wordt een cross-lagged model genoemd (meerdere eigenschappen gemeten over meer dan één tijd).

In de longitudinale dissonant model, verschillen tussen identieke tweelingen kunnen worden gebruikt om de relatie tussen de verschillen in eigenschappen op tijd een (pad A), en bekijk de verschillende hypothesen die stappen in trait1 rijden latere wijziging van die eigenschap in de toekomst (paden B en E), of, nog belangrijker, in andere kenmerken (paden C & D). In het voorbeeld kan de hypothese worden getest dat de waargenomen correlatie waarbij depressieve personen vaak ook minder dan gemiddeld oefenen, causaal is. Als oefening beschermend is tegen depressie, dan zou pad D significant moeten zijn, met een tweeling die meer oefent die minder depressie vertoont als gevolg.

AssumptionsEdit

Uit bovenstaande modellering blijkt dat de belangrijkste aanname van de tweelingstudie die van gelijke omgevingen is, ook bekend als de aanname van gelijke omgevingen. Deze veronderstelling is direct getest. Een speciaal geval doet zich voor wanneer ouders geloven dat hun tweeling niet-identiek is, terwijl ze in feite genetisch identiek zijn. Studies van een reeks psychologische eigenschappen tonen aan dat deze kinderen even concordant blijven als MZ-tweelingen die zijn opgevoed door ouders die hen als identiek behandelden.

moleculair genetische methoden van erfelijkheid schatting hebben de neiging om lagere schattingen dan klassieke tweelingstudies, het leveren van bewijs dat de gelijke omgevingen aanname van de klassieke tweelingontwerp misschien niet correct. Een studie uit 2016 stelde vast dat de veronderstelling dat de prenatale omgeving van tweelingen gelijk was grotendeels houdbaar was. Onderzoekers blijven debatteren over de vraag of de aanname van gelijke omgevingsfactoren wel of niet geldig is.

gemeten gelijkenis: een directe test van veronderstellingen in twin designsEdit

Een bijzonder krachtige techniek voor het testen van de twin methode werd gerapporteerd door Visscher et al. In plaats van tweelingen te gebruiken, maakte deze groep gebruik van het feit dat terwijl broers en zussen gemiddeld 50% van hun genen delen, de werkelijke gen-sharing voor individuele broers en zussen paren varieert rond deze waarde, hoofdzakelijk het creëren van een continuüm van genetische gelijkenis of “tweeling” binnen families. Schattingen van erfelijkheid gebaseerd op directe schattingen van het delen van genen bevestigen die van de twin methode, die ondersteuning bieden voor de aannames van de methode.

Geslachtsverschildedit

genetische factoren kunnen verschillen tussen de geslachten, zowel in genexpressie als in het bereik van Gen × omgevingsinteracties. Broederlijke tweelingparen van het andere geslacht zijn van onschatbare waarde voor het verklaren van deze effecten.

in een extreem geval kan een gen slechts in één geslacht tot expressie worden gebracht (kwalitatieve geslachtsbeperking). Meer in het algemeen, kunnen de gevolgen van Gen-allelen afhangen van het geslacht van het individu. Een gen kan een gewichtsverandering van 100 g bij mannen veroorzaken, maar misschien 150 g bij vrouwen-een kwantitatief geneffect. Dergelijke effecten are environments kunnen invloed hebben op het vermogen van genen om zichzelf uit te drukken en kunnen dit doen via geslachtsverschillen. Bijvoorbeeld genen die stemgedrag beà nvloeden zouden geen effect in wijfjes hebben als wijfjes van de stemming worden uitgesloten. Meer in het algemeen kan de logica van geslachtsverschillen testen zich uitstrekken tot elke gedefinieerde subgroep van individuen. In gevallen zoals deze, de correlatie voor hetzelfde en ander geslacht dz tweelingen zal verschillen, verraden het effect van het geslacht verschil.

daarom is het normaal om drie soorten twee-eiige tweelingen te onderscheiden. Een standaard analytische workflow zou bestaan uit het testen van geslachtsbeperking door modellen aan te passen aan vijf groepen, identieke Man, identieke vrouw, broederlijke Man, broederlijke vrouw, en broederlijke tegenovergestelde geslacht. Twin modellering gaat dus verder dan correlatie om causale modellen te testen waarbij potentiële causale variabelen, zoals geslacht, betrokken zijn.

Gen × omgevingsinteractiededit

Geneffecten kunnen vaak afhankelijk zijn van het milieu. Dergelijke interacties zijn bekend als G×E interacties, waarbij de effecten van een gen allel verschillen over verschillende omgevingen. Eenvoudige voorbeelden zijn situaties waarin een gen het effect van een omgeving vermenigvuldigt: misschien het toevoegen van 1 inch aan Hoogte in een omgeving met hoge voedingsstoffen, maar slechts een halve inch aan Hoogte in een omgeving met lage voedingsstoffen. Dit wordt gezien in verschillende hellingen van reactie op een omgeving voor verschillende genotypes.

vaak zijn onderzoekers geïnteresseerd in veranderingen in erfelijkheid onder verschillende omstandigheden: In omgevingen waar allelen grote fenotypische effecten (zoals hierboven) kunnen aandrijven, zal de relatieve rol van genen toenemen, wat overeenkomt met hogere erfelijkheid in deze omgevingen.

een tweede effect is G × E correlatie, waarbij bepaalde allelen de neiging hebben om bepaalde omgevingen te begeleiden. Als een gen een ouder om van het lezen te genieten veroorzaakt, dan zullen de kinderen die dit allel erven waarschijnlijk in huishoudens met boeken wegens ge correlatie worden opgeheven: één of beide van hun ouders heeft het allel en daarom zal een boekverzameling accumuleren en het boek-lezen allel doorgeven. Dergelijke effecten kunnen worden getest door het meten van de vermeende milieu correlaat (in dit geval boeken in de woning) direct.

vaak lijkt de rol van het milieu zeer vroeg in het leven maximaal, en neemt snel af na het begin van de leerplicht. Dit wordt bijvoorbeeld waargenomen in lezen en intelligentie. Dit is een voorbeeld van een G*Leeftijd effect en maakt een onderzoek mogelijk van zowel GE correlaties te wijten aan ouderlijke omgevingen (deze worden verbroken met de tijd), als van G*E correlaties veroorzaakt door individuen die actief op zoek zijn naar bepaalde omgevingen.

Norms of reactionEdit

Studies in planten of in het fokken van dieren maken het mogelijk de effecten van experimenteel gerandomiseerde genotypes en omgevingscombinaties te meten. Menselijke studies daarentegen zijn meestal observationeel. Dit kan erop wijzen dat reactienormen niet kunnen worden geëvalueerd.

net als op andere gebieden, zoals economie en epidemiologie, zijn verschillende ontwerpen ontwikkeld om gebruik te maken van het vermogen om differentiële gendeling, herhaalde blootstelling en gemeten blootstelling aan omgevingen (zoals de sociale status van kinderen, chaos in het gezin, beschikbaarheid en kwaliteit van onderwijs, voeding, toxines enz.) om deze verstorende oorzaken te bestrijden. Een inherente aantrekkingskracht van de klassieke twin ontwerp is dat het begint te ontwarren deze verwarringen. Bijvoorbeeld, in identieke en twee-eiige tweelingen gedeelde omgeving en genetische effecten zijn niet verward, zoals ze zijn in niet-tweeling familiale studies. Twin studies zijn dus gedeeltelijk gemotiveerd door een poging om te profiteren van het willekeurige assortiment van genen tussen leden van een familie om te helpen begrijpen deze correlaties.

hoewel de tweelingstudie ons alleen vertelt hoe genen en families het gedrag beïnvloeden binnen het waargenomen bereik van omgevingen, en met het voorbehoud dat genen en omgevingen vaak coveren, is dit een aanzienlijke vooruitgang ten opzichte van het alternatief, dat geen enkele kennis is van de verschillende rollen van genen en omgeving. Twin studies worden daarom vaak gebruikt als een methode om ten minste één deel van deze waargenomen variantie te controleren: Partitionering, bijvoorbeeld, wat eerder zou kunnen zijn verondersteld om familieomgeving in gedeelde omgeving en additieve genetica gebruikend het experiment van volledig en gedeeltelijk gedeelde genomen in Tweelingen te zijn.

geen enkel ontwerp kan alle problemen oplossen. Extra informatie is beschikbaar buiten het klassieke twin-ontwerp. Adoptieontwerpen zijn een vorm van natuurlijk experiment dat reactienormen test door hetzelfde genotype in verschillende omgevingen te plaatsen. Associatiestudies, bijvoorbeeld, maken directe studie van allelische effecten mogelijk. Mendeliaanse randomisatie van allelen biedt ook mogelijkheden om de effecten van allelen willekeurig met betrekking tot hun geassocieerde milieu ‘ s en andere genen te bestuderen.

uitgebreide tweelingontwerpen en complexere genetische modeledit

het basis-of klassieke tweelingontwerp bevat alleen identieke en twee-eiige tweelingen die in hun biologische familie zijn opgegroeid. Dit vertegenwoordigt slechts een subreeks van de mogelijke genetische en omgevingsrelaties. Het is eerlijk om te zeggen, daarom, dat de erfelijkheid schattingen van tweelingontwerpen vertegenwoordigen een eerste stap in het begrijpen van de genetica van gedrag.

De variantieverdeling van de tweelingstudie naar additieve genetische, gedeelde en niet-gedeelde omgeving is een eerste benadering van een volledige analyse waarbij rekening wordt gehouden met covariantie en interactie tussen genen en omgeving, evenals andere niet-additieve effecten op gedrag. De revolutie in moleculaire genetica heeft meer efficiënte hulpmiddelen voor het beschrijven van het genoom verstrekt, en vele onderzoekers streven moleculaire genetica na om de invloed van allelen en milieu ‘ s op Eigenschappen direct te beoordelen.

een eerste beperking van het tweeledige ontwerp is dat het niet de mogelijkheid biedt om zowel gedeelde milieu-als niet-additieve genetische effecten tegelijkertijd te overwegen. Deze limiet kan worden aangepakt door extra broers en zussen aan het ontwerp toe te voegen.

een tweede beperking is dat gen-omgevingscorrelatie niet aantoonbaar is als een afzonderlijk effect. Om deze limiet aan te pakken, moeten adoptiemodellen, of ontwerpen voor kinderen van tweelingen, worden gebruikt om de invloed van de familie te beoordelen die geen verband houdt met gedeelde genetische effecten.

continue variabelen en ordinale variablesEdit

terwijl concordantiestudies kenmerken vergelijken die aanwezig of afwezig zijn in elke tweeling, vergelijken correlatiestudies de overeenkomst in continu variërende kenmerken tussen tweelingen.