kraften til tvillingdesign stammer fra det faktum at tvillinger kan være enten monozygotiske (identiske (mz): utvikle seg fra et enkelt befruktet egg og derfor dele alle deres alleler)-eller dizygotiske (DZ: utvikle seg fra to befruktede egg og derfor dele i gjennomsnitt 50% av deres polymorfe alleler, samme nivå av genetisk likhet som finnes i ikke-tvilling søsken). Disse kjente forskjellene i genetisk likhet, sammen med en testbar antagelse om like miljøer for identiske og toeggede tvillinger, skaper grunnlaget for tvillingdesignet for å utforske effekten av genetisk og miljømessig varians på en fenotype.den grunnleggende logikken i tvillingstudien kan forstås med svært lite matematikk utover en forståelse av begrepene varians og derfra avledet korrelasjon.
Klassisk tvillingmetoderediger
som all atferdsgenetisk forskning begynner den klassiske tvillingstudien fra å vurdere variansen av en atferd (kalt en fenotype av genetikere) i en stor gruppe, og forsøker å estimere hvor mye av dette skyldes:
- genetiske effekter (arvbarhet);
- felles miljø – hendelser som skjer med begge tvillingene, påvirker dem på samme måte;
- udelt, eller unikt eller ikke – delt miljø hendelser som skjer med en tvilling, men Ikke den andre, eller hendelser som påvirker en tvilling på En Annen måte.
Vanligvis kalles disse tre komponentene a (additiv genetikk) C (felles miljø) Og E (unikt miljø); derav akronymet ACE. Det er også mulig å undersøke ikke-additive genetikkeffekter (ofte betegnet D for dominans (ade-modell); se nedenfor for mer komplekse tvillingdesign).
ACE-modellen angir hvilken andel av variansen i et trekk som er arvelig, versus andelen på grunn av delt miljø eller ikke-delt miljø. Forskning utføres ved HJELP Av SEM programmer Som OpenMx, men kjernen logikken i twin design er den samme, som beskrevet nedenfor:Monozygotiske (identiske – mz) tvillinger oppvokst i en familie deler både 100% av sine gener og alle de delte omgivelsene. Eventuelle forskjeller som oppstår mellom dem under disse omstendighetene er tilfeldige (unike). Korrelasjonen mellom eneggede tvillinger gir et estimat Av A + C. Dizygotiske (DZ) tvillinger deler Også C, men deler i gjennomsnitt 50% av sine gener: så korrelasjonen mellom toeggede tvillinger er et direkte estimat AV ½ +C. Hvis r er korrelasjon, er rmz og rdz ganske enkelt korrelasjonene til egenskapen i henholdsvis identiske og toeggede tvillinger. For en bestemt egenskap, da:
rmz = A + c rdz = HRYVA + C
A er derfor to ganger forskjellen mellom identiske og broderlige tvillingkorrelasjoner : den additive genetiske effekten (Falconer ‘ s formel). C er ganske ENKELT mz-korrelasjonen minus dette estimatet Av A. den tilfeldige (unike) faktoren E er 1-rmz: dvs. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).
Angitt igjen, forskjellen mellom disse to summene tillater oss å løse For A, C Og E. Da forskjellen mellom de identiske og broderlige korrelasjonene helt og holdent skyldes en halvering av den genetiske likheten, er den additive genetiske effekten ‘A’ ganske enkelt dobbelt så stor forskjell mellom de identiske og broderlige korrelasjonene:
A = 2 (rmz − rdz)
Da den identiske korrelasjonen reflekterer Den fulle effekten Av A Og C, Kan E estimeres ved å trekke denne korrelasjonen fra 1
E = 1 − rmz
Endelig Kan C utledes:
C = rmz − a
Modern modelingEdit
fra 1970-tallet gikk forskningen over til å modellere genetiske, miljømessige effekter ved hjelp av maksimale sannsynlighetsmetoder(Martin & Takskjegget, 1977). Mens beregningsmessig mye mer kompleks, har denne tilnærmingen mange fordeler som gjør den nesten universell i dagens forskning.
et eksempel på strukturell modell (for arvelighet av høyde blant danske menn) er vist:
|
A: ACE-modell som viser rå (ikke-standardiserte) varianskoeffisienter |
modell a til venstre viser den rå variansen i høyden. Dette er nyttig da det bevarer de absolutte effektene av gener og miljøer, og uttrykker disse i naturlige enheter, for eksempel mm av høydeendring. Noen ganger er det nyttig å standardisere parametrene, slik at hver uttrykkes som prosentandel av total varians. Fordi vi har dekomponert variansen Til A, C og E, er den totale variansen ganske Enkelt A + C + E. Vi kan da skalere hver av de enkelte parametrene som en andel av denne summen, Dvs. Standardisert-A = A/(A + C + E). Arvelighet er den standardiserte genetiske effekten.
modell comparisonEdit
en hovedfordel med modellering er muligheten til å eksplisitt sammenligne modeller: i Stedet for bare å returnere en verdi for hver komponent, kan modelløren beregne konfidensintervaller på parametere, men, avgjørende, kan slippe og legge til baner og teste effekten via statistikk som AIC. Således, for eksempel for å teste for forventede effekter av familie eller felles miljø på atferd, kan EN ae-modell objektivt sammenlignes med en FULL ACE-modell. For eksempel kan vi be om figuren ovenfor for høyde: Kan C (delt miljø) bli droppet uten betydelig tap av passform? Alternativt kan konfidensintervaller beregnes for hver bane.
Multi-gruppe og multivariat modelleringedit
Multivariat modellering kan gi svar på spørsmål om det genetiske forholdet mellom variabler som virker uavhengige. FOR EKSEMPEL: DELER IQ og langtidshukommelse gener? Deler de miljøårsaker? Ytterligere fordeler inkluderer evnen til å håndtere intervall, terskel og kontinuerlige data, beholde full informasjon fra data med manglende verdier, integrere latent modellering med målte variabler, være de målte miljøer, eller nå målte molekylære genetiske markører som SNPs. I tillegg unngår modeller begrensningsproblemer i råkorrelasjonsmetoden: alle parametere vil ligge, som de burde, mellom 0-1 (standardisert).Multivariate Og multiple-time wave studier, med målt miljø og gjentatte tiltak av potensielt årsakssammenheng er nå normen. Eksempler på disse modellene er utvidet twin design, simplex modeller, og vekst-kurve modeller.SEM-programmer Som OpenMx og andre programmer som passer til begrensninger og flere grupper har gjort de nye teknikkene tilgjengelige for rimelig dyktige brukere.
Modellering av miljøet:
SOM MZ tvillinger dele både sine gener og deres familie nivå miljøfaktorer, eventuelle forskjeller mellom MZ tvillinger reflektere E: det unike miljøet. Forskere kan bruke denne informasjonen til å forstå miljøet på kraftige måter, slik at epidemiologiske tester av årsakssammenheng som ellers er typisk forvirret av faktorer som gen-miljø kovarians, omvendt årsakssammenheng og forvirrende.
et eksempel på en positiv mz uharmoniske effekt er vist nedenfor til venstre. Tvillingen som scorer høyere på trait 1, scorer også høyere på trait 2. Dette er kompatibelt med en» dose » av egenskap 1 som forårsaker en økning i egenskap 2. Selvfølgelig kan egenskap 2 også påvirke egenskap 1. Disentangling disse to mulighetene krever en annen design (se nedenfor for et eksempel). Et nullresultat er uforenlig med en kausal hypotese.
|
en avbildning AV MZ-diskordansdata td> |
|
ta for eksempel tilfelle av en observert sammenheng mellom depresjon og trening (se figur over til høyre). Personer som er deprimerte rapporterer også å gjøre lite fysisk aktivitet. Man kan anta at dette er en årsakssammenheng: at» dosering » pasienter med trening vil øke humøret og beskytte mot depresjon. Den neste figuren viser hvilke empiriske tester av denne hypotesen har funnet: et nullresultat.
Langsgående splid design
en kryss-lagged langsgående MZ uharmoniske twin design. Denne modellen kan ta hensyn til forhold mellom forskjeller på tvers av egenskaper på gang en, og deretter undersøke de forskjellige hypotesene som øker i trait1, driver etterfølgende endring i det trekk i fremtiden, eller, viktigere, i andre egenskaper.
som det kan ses i neste Figur, kan dette designet utvides til flere målinger, med påfølgende økning i typen informasjon som man kan lære. Dette kalles en cross-lagged modell (flere egenskaper målt over mer enn en gang).
i longitudinal discordance model kan forskjeller mellom identiske tvillinger brukes til å ta hensyn til forhold mellom forskjeller på tvers av egenskaper på gang en (sti A), og deretter undersøke de forskjellige hypotesene som øker i trait1 driver etterfølgende endring i det trekk i fremtiden (stier B og E), eller, viktigere, i andre egenskaper (stier C & D). I eksemplet kan hypotesen om at den observerte korrelasjonen hvor deprimerte personer ofte også trener mindre enn gjennomsnittet, være årsakssammenheng, testes. Hvis trening er beskyttende mot depresjon, bør bane D være signifikant, med en tvilling som trener mer som viser mindre depresjon som en konsekvens.
AssumptionsEdit
det kan ses fra modelleringen ovenfor, hovedforutsetningen for tvillingstudien er at av like miljøer, også kjent som likeverdige miljøer antagelsen. Denne antagelsen er direkte testet. Et spesielt tilfelle oppstår der foreldre tror at tvillingene deres er ikke-identiske når de faktisk er genetisk identiske. Studier av en rekke psykologiske egenskaper indikerer at disse barna forblir like konkordante som MZ-tvillinger oppdratt av foreldre som behandlet dem som identiske.Molekylærgenetiske metoder for estimering av arvbarhet har hatt en tendens til å produsere lavere estimater enn klassiske tvillingstudier, noe som gir bevis på at de samme miljøene antagelsen om det klassiske tvillingdesignet kanskje ikke er lyd. En 2016-studie fastslått at antagelsen om at tvillingens prenatale miljø var lik, var stort sett varig. Forskere fortsetter å diskutere om lik miljøforutsetningen er gyldig eller ikke.
målt likhet: en direkte test av forutsetninger i twin designsEdit
en spesielt kraftig teknikk for testing av tvillingmetoden ble rapportert Av Visscher et al. I stedet for å bruke tvillinger, tok denne gruppen fordel av det faktum at mens søsken i gjennomsnitt deler 50% av sine gener, varierer den faktiske gendeling for individuelle søskenpar rundt denne verdien, noe som i hovedsak skaper et kontinuum av genetisk likhet eller» twinness » i familier. Estimater av arvbarhet basert på direkte estimater av gendeling bekrefter de fra tvillingmetoden, og gir støtte til antagelsene til metoden.
kjønnsforskjellerrediger
Genetiske faktorer kan variere mellom kjønnene, både i genuttrykk og i området for gene × miljøinteraksjoner. Broderlig motsatt kjønn tvillingpar er uvurderlig i å forklare disse effektene.
i et ekstremt tilfelle kan et gen kun uttrykkes i ett kjønn (kvalitativ kjønnsbegrensning). Oftere kan effektene av gen-alleler avhenge av individets kjønn. Et gen kan forårsake en endring på 100 g i vekt hos menn, men kanskje 150 g hos kvinner – en kvantitativ geneffekt. Slike effekter areenvirksomheter kan påvirke genenes evne til å uttrykke seg og kan gjøre dette via kjønnsforskjeller. For eksempel vil gener som påvirker stemmeadferd, ikke ha noen effekt hos kvinner hvis kvinner er utelukket fra avstemningen. Mer generelt kan logikken i kjønnsforskjellstesting strekke seg til enhver definert undergruppe av individer. I slike tilfeller vil korrelasjonen for samme OG motsatt kjønn dz tvillinger avvike, forråde effekten av kjønnsforskjellen.
av denne grunn er det normalt å skille tre typer fraternal tvillinger. En standard analytisk arbeidsflyt vil innebære testing for kjønnsbegrensning ved å tilpasse modeller til fem grupper, identisk mann, identisk kvinne, broderlig mann, broderlig kvinne og broderlig motsatt kjønn. Tvillingmodellering går dermed utover korrelasjon for å teste årsaksmodeller som involverer potensielle årsaksvariabler, for eksempel kjønn.
gene × miljøinteraksjonrediger
geneffekter kan ofte være avhengig av miljøet. Slike interaksjoner er Kjent Som G×e-interaksjoner, hvor effektene av et genallel varierer på tvers av forskjellige miljøer. Enkle eksempler vil inkludere situasjoner der et gen multipliserer effekten av et miljø: kanskje legge til 1 tomme til høyde i høye næringsmiljøer, men bare en halv tomme til høyde i miljøer med lavt næringsinnhold. Dette ses i forskjellige bakker av respons på et miljø for forskjellige genotyper.
ofte er forskere interessert i endringer i arvelighet under forskjellige forhold: I miljøer hvor alleler kan drive store fenotypiske effekter (som ovenfor), vil den relative rollen til gener øke, noe som tilsvarer høyere arvbarhet i disse miljøene.
en annen effekt Er G × e korrelasjon, der visse alleler har en tendens til å følge visse miljøer. Hvis et gen fører til at en forelder liker å lese, vil barn som arver dette allelet sannsynligvis bli reist i husholdninger med bøker på GRUNN AV GE-korrelasjon: en eller begge foreldrene har allelet og vil derfor samle en boksamling og overføre boklesende allelet. Slike effekter kan testes ved å måle det påståtte miljøkorrelatet (i dette tilfellet bøker i hjemmet) direkte.
ofte virker miljørollen maksimal veldig tidlig i livet, og avtar raskt etter at grunnskolen begynner. Dette observeres for eksempel i lesingså vel som intelligens. Dette er et eksempel På En G * Alder effekt og tillater en undersøkelse av BÅDE GE korrelasjoner på grunn av foreldre miljøer (disse er brutt opp med tiden), Og Av G * E korrelasjoner forårsaket av enkeltpersoner aktivt søker visse miljøer.
reaksjonsnormer
Studier i planter eller i dyreavl gjør det mulig å måle effektene av eksperimentelt randomiserte genotyper og miljøkombinasjoner. Derimot er menneskelige studier vanligvis observasjonelle. Dette kan tyde på at reaksjonsnormer ikke kan evalueres.som i andre felt som økonomi og epidemiologi, har flere design blitt utviklet for å utnytte evnen til å bruke differensiell gendeling, gjentatte eksponeringer og målt eksponering for miljøer (som barns sosiale status, kaos i familien, tilgjengelighet og kvalitet på utdanning, ernæring, giftstoffer etc.) for å bekjempe denne forvirringen av årsaker. En iboende appell av den klassiske twin design er at det begynner å gre disse confounds. For eksempel, i identiske og toeggede tvillinger felles miljø og genetiske effekter er ikke forvirret, som de er i ikke-tvilling familiestudier. Tvillingstudier er dermed delvis motivert av et forsøk på å utnytte det tilfeldige sortimentet av gener mellom familiemedlemmer for å forstå disse korrelasjonene.mens tvillingstudien bare forteller oss hvordan gener og familier påvirker atferd innenfor det observerte spekteret av miljøer, og med det forbeholdet at gener og miljøer ofte vil kovære, er dette et betydelig fremskritt over alternativet, som ikke er kunnskap om de forskjellige rollene til gener og miljø overhodet. Tvillingstudier brukes derfor ofte som en metode for å kontrollere minst en del av denne observerte variansen: Partisjonering, for eksempel, det som tidligere har blitt antatt å være familiemiljø i felles miljø og additiv genetikk ved hjelp av eksperimentet med fullt og delvis delte genomer i tvillinger.
Ingen enkelt design kan løse alle problemer. Ytterligere informasjon er tilgjengelig utenfor classic twin design. Adopsjonsdesign er en form for naturlig eksperiment som tester reaksjonsnormer ved å plassere samme genotype i forskjellige miljøer. Assosiasjonsstudier, for eksempel, tillater direkte studier av alleliske effekter. Mendelian randomisering av alleler gir også muligheter til å studere effektene av alleler tilfeldig med hensyn til deres tilknyttede miljøer og andre gener.
Utvidet twin design og mer komplekse genetiske modellerrediger
den grunnleggende eller klassiske twin-design inneholder bare identiske og toeggede tvillinger oppvokst i sin biologiske familie. Dette representerer bare et undersett av mulige genetiske og miljømessige forhold. Det er rimelig å si, derfor, at arvelighet estimater fra twin design representerer et første skritt i å forstå genetikk av atferd.varianspartisjoneringen av tvillingstudien i additiv genetisk, delt og udelt miljø er en første tilnærming til en fullstendig analyse som tar hensyn til gen-miljø-kovarians og interaksjon, samt andre ikke-additive effekter på atferd. Revolusjonen i molekylær genetikk har gitt mer effektive verktøy for å beskrive genomet, og mange forskere forfølger molekylær genetikk for å direkte vurdere påvirkning av alleler og miljøer på egenskaper.en innledende begrensning av twin design er at det ikke har råd til en mulighet til å vurdere Både Felles Miljø og ikke-additive genetiske effekter samtidig. Denne grensen kan løses ved å inkludere flere søsken til designet.
en annen begrensning er at gen-miljø korrelasjon ikke er detekterbar som en tydelig effekt. Adressering denne grensen krever innlemme adopsjon modeller, eller barn-av-tvillinger design, for å vurdere familie påvirkninger ukorrelert med felles genetiske effekter.
Kontinuerlige variabler og ordinære variablerrediger
mens konkordansstudier sammenligner trekk enten tilstede eller fraværende i hver tvilling, sammenligner korrelasjonsstudier avtalen i kontinuerlig varierende trekk på tvers av tvillinger.