Miocardita virală și cardiomiopatia dilatativă: mecanisme, manifestări și management | revista medicală postuniversitară

etiologia și fiziopatologia

virusurile care cauzează miocardită

virusurile cunoscute a provoca miocardită sunt enumerate în caseta 1. HIV este o cauză importantă a bolilor musculare cardiace, dar o revizuire completă depășește domeniul de aplicare al acestui articol (pentru o revizuire, vezi Barbaro5). Virusul Coxsackie B este cel mai adesea asociat cu miocardita. Este un membru al familiei picornavirus și genul enterovirus și este strâns legat de alte enterovirusuri, cum ar fi ecovirus, poliovirus și rinovirus. Majoritatea adulților au fost infectați la un moment dat cu acest virus cardiotrop. Într-o serie de adulți sănătoși, anticorpul neutralizant împotriva a două serotipuri de coxsackie B a fost detectat în serurile a 86% dintre cei testați.6

patogeneza

Ith investigarea mecanismelor de afectare miocardică virală, înțelegerea miocarditei și progresia acesteia la cardiomiopatie dilatativă a crescut substanțial. O înțelegere clară a fiziopatologiei progresiei leziunilor musculare cardiace și a dezvoltării cardiomiopatiei dilatate este importantă în gestionarea acestei boli adesea fluctuante.

este probabil ca mecanismele citotoxice virale mediate imun și directe ale distrugerii țesutului miocardic să fie importante în patogeneza bolilor cardiace virale (pentru RECENZII Vezi Kawai7 și Knowlton și Bardorff8).

mecanisme imune de afectare miocardică

la pacientul imunocompetent, răspunsul imun stimulat de proteinele virale limitează replicarea virală, iar la majoritatea pacienților elimină virusul de la gazdă. Cu toate acestea, răspunsul imun în sine poate provoca leziuni miocardice, iar echilibrul dintre efectele benefice și cele dăunătoare ale răspunsului influențează semnificativ gradul de pierdere a celulelor cardiace.

după invazia virală a miocardului, primul val de celule imune infiltrate constă în celule ucigașe naturale (NK). Se crede că celulele NK au un efect cardioprotector prin limitarea replicării virusului. Există dovezi în modelele murine de miocardită că șoarecii deficienți în răspunsurile celulelor NK au o miocardită mai severă.9 infiltrarea celulelor NK este însoțită de producerea de diferite citokine, inclusiv interleukina (IL)-1 int, factorul de necroză tumorală int (TNFa), interferonul INT și IL-2 Int. Aceste citokine pot avea atât efecte benefice, cât și efecte dăunătoare asupra funcției miocardice (pentru revizuire, vezi Matsumori10). Studiile experimentale au raportat efecte benefice ale IL-10 asupra supraviețuirii și funcției miocardice ulterioare într-un model murin de miocardită,11 și există date convingătoare care arată un efect dăunător al TNFa în miocardită.12 există, de asemenea, date recente care arată că substanța vasoconstrictoare endotelina joacă un rol în patogeneza miocarditei.13

în același timp cu primul val de celule NK, există și celule asemănătoare NK, care, spre deosebire de celulele NK, provoacă leziuni miocardice prin eliberarea moleculelor de perforină. Acestea formează leziuni circulare asemănătoare porilor pe suprafața membranei miocitelor cardiace și contribuie la întreruperea citoscheletului miocardic.14

al doilea val de celule observate în miocard sunt limfocitele T, care ating vârful la 7-14 zile după inocularea virusului. Aceasta coincide cu cea mai severă fază a afectării miocardice.Se crede că 15 celule T joacă un rol important atât în clearance-ul viral, cât și în leziunile cardiace mediate imunitar. Celulele T s-au dovedit a fi capabile să distrugă cardiocitele infectate cu virus in vitro.16 s—a propus ca aceste celule să poată răni miocitele infectate viral din cauza mimicii moleculare-adică antigene miocardice care poartă asemănări cu proteina virală determină limfocitele T destinate inițial virusului să reacționeze încrucișat cu antigenul gazdă și să producă leziuni ale miocitelor. Produsele de distrugere a celulelor cardiace pot stimula apoi liza celulară suplimentară de către celulele T.17

echilibrul dintre efectele benefice și cele dăunătoare ale răspunsului imun la om este mai puțin clar. Un studiu amplu de tratament imunosupresor la pacienții cu miocardită nu a reușit să arate un efect benefic la pacienții care primesc imunosupresie.18 cu toate acestea, într-un studiu mai mic a existat un efect benefic de a da imunoglobulină pacienților cu miocardită.19

Un studiu recent a aruncat o lumină asupra acestei dihotomii20(pentru o revizuire, a se vedea Knowlton și Bardorff8). La șoarecii knockout infectați cu virusul coxsackie B, lipsiți de componente diferite ale sistemului imunitar celular, Opavsky și colab au arătat că activitatea diferitelor subtipuri de celule T a fost un factor determinant important al afectării miocardice.20 ei au demonstrat că absența limfocitelor T CD4 + și CD8 + a redus semnificativ inflamația celulară și mortalitatea cauzată de infecția cu coxsackie B. Prin urmare, tratamentul selectiv care vizează subseturi de celule imune poate fi o intervenție mai eficientă în bolile cardiace virale acute. Momentul oricărui tratament este, de asemenea, probabil să fie un factor determinant important al eficacității.

rolul oxidului NITRIC în patogeneza miocarditei ACUTE

recent a existat un mare interes în rolul sintazei oxidului nitric (NOS) în miocardita acută. În inima sănătoasă, oxidul nitric derivat din celulele endoteliale modulează relaxarea miocardică și funcția diastolică2122 și răspunsul Frank-Starling,23 și îmbunătățește eficiența energetică.24 oxidul Nitric poate influența, de asemenea, cuplarea excitație–contracție, ritmul cardiac și receptivitatea adrenoceptorului de la sută.25 în timpul miocarditei acute, există o expresie semnificativă a izoformei inductibile a NOS (iNOS), atât în celulele inflamatorii infiltrate25,cât și în miocitele cardiace, 26 care generează cantități mari de oxid nitric și peroxinitritul radical.27 expresia iNOS este probabil indusă de citokine, cum ar fi TNFa și IL-1.25 oxidul nitric derivat din iNOS poate avea efecte benefice datorită activității sale antivirale.28 Pe de altă parte, producția excesivă de oxid nitric, în special în contextul stresului oxidativ crescut, poate fi dăunătoare—de exemplu, provocând depresie miocardică, apoptoză și necroză.2930 echilibrul dintre efectele benefice și cele dăunătoare este probabil să depindă de modelele spațiale și temporale ale expresiei iNOS în cursul bolii.

mecanisme virale de afectare miocardică

efectele directe ale toxicității mediate de virus includ necroza focală a miocitelor în absența unui infiltrat celular inflamator în decurs de trei zile de la infecție. În același timp cu celulele NK, anticorpii antivirali protectori și macrofagele infiltrate încep să elimine virusul din miocard, cu sau fără ajutorul citokinelor. În ciuda acestor mecanisme de apărare, replicarea virală acută poate—în funcție de circumstanțele pacientului-să provoace decompensare cardiacă rapidă și severă. În modelele experimentale de miocardită, virulența virusurilor cardiotropice este crescută prin malnutriție,31 de ani, 32 de ani și exerciții fizice.33 Un studiu efectuat pe animale forțate să efectueze exerciții fizice regulate în urma infecției cu un virus cardiotrop a arătat o creștere a necrozei cardiace și a mortalității. Starea hormonului sexual contribuie, de asemenea, la rezultatul infecției virale a inimii, sarcina fiind un factor predispozant deosebit de puternic.34-36 cel mai important factor, totuși, este statutul imunitar. Dacă răspunsul imun inițial este ineficient și virusul nu este eliminat, miocardita cronică poate evolua, cu dezvoltarea potențială a cardiomiopatiei dilatate.

mecanismele implicate în tranziția de la miocardita virală la cardiomiopatia dilatativă au fost dificil de elucidat. Până de curând a existat o controversă cu privire la prezența genomilor enterovirali în inimă este semnificativă în etiologia bolilor cronice sau dacă acestea reprezintă pur și simplu rămășițe ale infecției anterioare. Două studii au ajuns la concluzii opuse. Figulla și colab au sugerat că prezența ARN enteroviral în biopsiile endomiocardice este un factor prognostic pozitiv în ceea ce privește rezultatul hemodinamic și clinic,37 în timp ce un studiu prospectiv din propria noastră instituție a arătat că prezența ARN enteroviral în miocardul pacienților cu miocardită sau cardiomiopatie dilatativă a fost un predictor independent al prognosticului anadversal.38

genomii persistenți enterovirali și adenovirali au fost identificați prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) și hibridizarea in situ a inimii. Într-un studiu recent, Pauschinger și colab au arătat că 22% dintre pacienții cu disfuncție ventriculară stângă și miocardită suspectată clinic au replicat ARN enteroviral activ în miocard.39 în acel studiu, PCR-ul reverstranscriptazei a fost utilizat pentru a detecta ARN-ul cu catenă minus. Transcrierea ARN-ului cu catenă minus din șablonul enteroviral cu catenă plus este primul pas esențial în replicarea enterovirală și este o indicație a replicării ARN active a genomurilor enterovirale.

întrebarea cheie a fost dacă această replicare ar putea produce sau nu noi proteine virale antigenice neinfecțioase suficiente pentru a provoca leziuni miocardice continue. Într-un elegant experiment in vitro, Wesselyet al a explorat efectele replicării limitate la nivel scăzut a genomilor enterovirali în miocitele cardiace izolate, într-un model similar cu cel observat la inimile cu infecție virală persistentă.40 prezența materialului genetic viral a fost suficientă pentru a induce întreruperea filamentului cardiac și alte caracteristici ale leziunii miocardice independente de efectele imune ale celulei gazdă. Într-un experiment similar, același grup a produs Date persuasive care susțin un rol pentru întreruperea mediată de protează enterovirală a citoscheletului celulelor cardiace, o caracteristică recunoscută a cardiomiopatiei dilatate.41

ulterior, același grup a arătat că șoarecii transgenici cu expresie specifică cardiacă a copiei complete a genomului virusului coxsackie B au dezvoltat modificări morfologice și cuplaje anormale de excitație–contracție similare cu cele observate în cardiomiopatia dilatativă. Inimile acestor șoareci au avut caracteristici moleculare, histologice și funcționale asemănătoare cardiomiopatiei dilatate umane, cu o creștere a dimensiunilor diastolice și sistolice ale ventriculului stâng și o scurtare fracționată redusă a ventriculului stâng. Examenul histologic a evidențiat fibroza și degenerarea miocitelor.42 aceste studii oferă un sprijin convingător ipotezei că expresia la nivel scăzut a genomului viral—în absența maturării descendenților virusului infecțios—poate induce leziuni miocardice dinamice cronice.