leucotrienele activează sistemul imunitar după infecție, rănire sau contact cu alergeni. Deși rolul lor în procesele inflamatorii este benefic pentru a ajuta la combaterea bolilor, nivelurile mai ridicate ale acestor substanțe chimice pot contribui la afecțiuni precum astmul, artrita și reacțiile alergice. Citiți mai departe pentru a afla mai multe despre leucotriene și funcția lor.
ce sunt leucotrienele?
leucotrienele sunt mesageri chimici care activează puternic răspunsul imun. Aceste molecule sunt formate din descompunerea acidului arahidonic (AA), o componentă a acidului gras al membranelor celulare care acționează ca un precursor pentru o varietate de substanțe chimice inflamatorii.
mai precis, enzima 5-lipoxigenază (5-LOX) transformă acidul arahidonic în leucotrienă A4 (LTA4) în celulele albe din sânge.
în funcție de enzimele prezente în celulă, LTA4 este apoi transformat în două tipuri principale de leucotriene:
- leucotriene B4 (LTB4): acest tip se formează în celulele imune cu enzima LTA4H (neutrofile și monocite). Funcția sa principală este de a promova inflamația prin activarea producției de celule inflamatorii (neutrofile) și molecule (citokine) și recrutarea celulelor în țesuturi specifice .
- cisteinil leucotriene( CysLT): în celulele imune cu enzima LTC4 sintază (mastocite și eozinofile), LTA4 este transformat în leucotrienă C4. În afara celulelor, leucotriena C4 este transformată în leucotriene D4 și E4. Aceste tipuri de leucotriene strâng mușchii căilor respiratorii și produc exces de mucus în timpul reacțiilor alergice .
producția de leucotriene
în timpul inflamației sau leziunilor tisulare, acidul arahidonic este eliberat din membranele celulare de enzima cPLA2 .
acidul arahidonic liber poate fi apoi descompus pentru producerea de leucotriene sau prostaglandine .
sursă:
calea lipoxigenazei
calea 5-lipoxigenazei
funcțiile Leucotrienei B4 (LTB4)
leucotriena B4 are mai multe funcții în timpul inflamației și apărării imune.
1) promovează migrarea celulelor albe din sânge
leucotriena B4 recrutează celule albe din sânge (neutrofile, celule T CD4+ și celule T CD8+) la locurile de inflamație și leziuni prin legarea la receptorul său (BLT1) pe aceste celule .
ca răspuns la infecții și reacții alergice, celulele imune (mastocitele) eliberează leucotriene, care atrag celulele albe din sânge (neutrofile și celulele T CD8+) în zonele afectate .
2) stimulează apărarea antimicrobiană
în celulele albe din sânge uman, leucotriena B4 stimulează producerea de molecule cu efecte antimicrobiene puternice (de exemplu, defensine-uri) .
în afară de eliminarea bacteriilor și a virușilor, aceste molecule cresc, de asemenea, producția de leucotrienă B4 .
la șoarecii infectați cu virusul gripal A, leucotriena B4 a redus semnificativ cantitatea de virus din plămâni prin stimularea eliberării proteinelor antimicrobiene .în mod similar, într-un studiu clinic efectuat pe 23 de persoane sănătoase, aplicarea prin pulverizare a leucotrienei B4 în nas a crescut producția de mieloperoxidază (MPO) și alte proteine antimicrobiene după 4 ore .
în plus, în studiile pe bază de celule, celulele albe din sânge (neutrofile) activate de leucotriena B4 au ucis efectiv mai mulți viruși .
cu toate acestea, într-un alt studiu clinic efectuat la 18 persoane sănătoase infectate cu virusul HRV-16, leucotriena B4 nu a reușit să reducă incidența răcelii comune și a simptomelor acesteia după 6 zile .
leucotriena B4 poate spori, de asemenea, fagocitoza sau înghițirea bacteriilor și a altor microorganisme cauzatoare de boli de către celulele albe din sânge (de exemplu, macrofage). Face acest lucru legându-se de receptorul său pe aceste celule și activând semnalele celulare care inițiază procesul .
la rândul lor, celulele imune activate atrag mai multe celule care produc leucotrienă B4, rezultând mai multe celule imune activate .
leucotriena B4 suprimă, de asemenea, acțiunea unui alt mesager gras (PGE2) în blocarea fagocitozei .
3) determină durata răspunsurilor inflamatorii
PPARa este o proteină care promovează producerea de enzime implicate în descompunerea acizilor grași și a derivaților acestora, cum ar fi leucotriena B4. Deoarece leucotriena B4 activează PPARa, interacțiunea sa cu această proteină controlează răspunsul inflamator prin reducerea duratei sale .
4) activează răspunsul imun
leucotriena B4 se leagă de receptorul său (BLT1) pe celulele dendritice (celule albe din sânge care captează și digeră substanțe străine). Aceasta duce la creșterea producției de IL-12, care este necesară pentru dezvoltarea imunității Th1 .
funcțiile leucotrienelor Cisteinilice (CysLT)
leucotrienele Cisteinilice (leucotrienele C4, D4 și E4) sunt cunoscute mai ales pentru capacitatea lor puternică de a contracta căile respiratorii, de a crește producția de mucus și de a promova umflarea și inflamația în plămâni, ceea ce agravează simptomele astmului.
1) recrutarea globulelor albe din sânge
inhalarea leucotrienei E4 a crescut numărul de globule albe din sânge (eozinofile și neutrofile) în mucoasa căilor respiratorii după 4 ore la pacienții cu astm .
într-un studiu bazat pe celule, citokinele IL-4 și IL-13 au crescut producția de receptori cisteinil leucotrienici (CysLT1) în monocitele umane și macrofagele pulmonare (celulele albe din sânge care captează și „mănâncă” substanțe străine și nocive) .
receptorii pentru cisteinil leucotrienele sunt, de asemenea, foarte concentrați în celulele albe din sânge (eozinofile și mastocite) din țesuturile nasului pacienților cu febră de fân și inflamație a nasului .
în mod similar, producția de receptori cisteinil leucotrienici (CysLT1) este crescută în celulele albe din sânge de la persoanele cu inflamație cronică a nasului sensibilă la aspirină (rinosinuzită) .
2) declanșează producția de citokine
leucotrienele D4 și E4 declanșează eliberarea IL-4 de către eozinofile (celule albe din sânge care luptă împotriva infecțiilor virale și parazitare și provoacă simptome alergice). Moleculele care blochează receptorii cisteinilici (CysLT1) împiedică producerea acestei citokine .
celulele mastocitare (celulele albe din sânge implicate în reacții alergice) eliberează, de asemenea, diferite citokine, inclusiv IL-5 și TNF-XV, ca răspuns la stimularea leucotrienei C4 și E4 .
3) necesar pentru transportul și funcția celulelor imune
leucotrienele C4 și D4 au restabilit migrarea celulelor dendritice (celule albe din sânge care elimină substanțele străine) la șoareci lipsiți de o proteină care transportă leucotriena C4 în afara celulei după sinteza acesteia .
la șoarecii astmatici, leucotrienele cisteinilice au declanșat un răspuns Th2 în plămâni prin creșterea producției de IL-5 din celulele dendritice .
4) promovează scurgerea vaselor de sânge
la șoarecii cu deficit de enzimă care produce cisteinil leucotriene (LTC4S) sau receptori pentru cisteinil leucotriene (CysLT1), scurgerea vaselor de sânge a fost redusă cu 50%. Aceste rezultate indică implicarea cisteinil leucotrienelor în creșterea scurgerii vaselor de sânge .
alte funcții ale leucotrienelor
1) sporesc formarea globulelor albe din sânge
prin legarea la receptorii cisteinil leucotrienici (CysLT1) pe celulele sanguine și ale măduvei osoase, leucotriena D4 stimulează formarea eozinofilelor (globule albe implicate în reacții parazitare și alergice) .
la șoareci, adăugarea leucotrienelor B4, C4 și D4 la celulele măduvei osoase tratate anterior cu blocanți ai producției de leucotriene a restabilit formarea diferitelor tipuri de celule albe din sânge .
leucotrienele Cisteinilice pot, de asemenea, să suprascrie inhibarea producției de celule albe din sânge (eozinofile) de către alte molecule inflamatorii (prostaglandina E2) .
2) pierderea osoasă
masa osoasă este menținută de un echilibru între formarea osoasă și pierderea osoasă. În timpul pierderii osoase, celulele numite osteoclaste descompun țesutul osos și eliberează mineralele sale, inclusiv calciul, în sânge. În studiile pe bază de celule, adăugarea leucotrienelor B4 și D4 la osteoclastele de la păsări a sporit activitatea de pierdere osoasă a acestor celule .
în plus, leucotriena B4 a promovat producerea de osteoclaste funcționale în celulele albe din sânge uman .
leucotrienele de toate tipurile au fost, de asemenea, implicate în recrutarea și producerea osteoclastelor în timpul activității de pierdere osoasă la șoareci .
leucotrienele și sănătatea
atunci când sunt formate excesiv sau necorespunzător, leucotrienele pot fi implicate în debutul sau menținerea bolilor inflamatorii cronice.
1) astmul
persoanele cu astm sunt foarte sensibile la respirația cisteinil leucotrienelor C4, D4 și E4. Aceste molecule îngustă căile respiratorii, cresc producția de mucus și promovează scurgerea vaselor de sânge în plămâni .în plus, ele recrutează celule inflamatorii (eozinofile) care sunt implicate în dezvoltarea astmului în mucoasa mucusului căilor respiratorii .
leucotriena B4 agravează, de asemenea, simptomele astmului. Deși nu constrânge căile respiratorii, leucotriena B4 determină acumularea de lichide și crește secreția de mucus, reducând astfel lățimea interioară a căilor respiratorii .
se găsește în concentrație mare în probele respiratorii ale pacienților cu astm sever și cronic .
celulele T CD8+ joacă un rol în dezvoltarea constricției și inflamației căilor respiratorii. Un subset al acestor celule care conține receptorul leucotrienei B4 (BLT1) a fost identificat în țesutul pulmonar al pacienților cu astm bronșic, indicând o implicare a leucotrienei B4 în astm .mai mult, în două studii clinice efectuate pe 50 de persoane, un medicament (zileuton) care inhibă enzima care produce leucotriene (5-LOX) a îmbunătățit simptomele la cei cu astm .
2) alergii
persoanele cu febră de fân (rinită alergică) prezintă niveluri crescute ale tuturor tipurilor de leucotriene în nas și respirație .în plus, celulele albe din sânge de la pacienții cu astm produc mai multă leucotrienă B4 și C4 decât cele de la persoanele sănătoase .mai mult, medicamentele care inhibă enzima care produce leucotriene (5-LOX) la persoanele cu alergii sezoniere au redus simptomele și nivelurile de leucotriene B4 .
persoanele cu infecții sinusale cronice răspund, de asemenea, favorabil la medicamentele care blochează receptorii cisteinil leucotrienici .
ambele tipuri de leucotriene sunt implicate în dezvoltarea eczemelor. Leucotriena B4 recrutează celule inflamatorii la nivelul pielii (neutrofile, eozinofile și celule Th2), în timp ce leucotrienele cisteinil provoacă cicatrici ale pielii .în plus, nivelurile ridicate de leucotriene B4 și C4 se găsesc în leziunile cutanate ale persoanelor cu eczeme .
la șoarecii cu eczeme, zgârierea declanșează inflamația alergică a pielii, care este mediată de legarea leucotrienei B4 de receptorul său .
leucotriena B4 determină, de asemenea, migrarea celulelor albe din sânge către mucoasa mucusului ochiului exterior. Acest lucru poate explica parțial de ce nivelurile de leucotrienă B4 sunt mai mari în lacrimile pacienților cu ochi roz alergic sezonier .
celulele secretoare de mucus ale șobolanului și ochiului uman conțin receptori pentru cisteinil leucotriene. Când sunt stimulate de leucotriena D4, aceste celule secretă mucus, care este transportat pe suprafața ochiului. Această activitate poate juca un rol în afecțiunile alergice ale ochilor .
tratamentele pentru conjunctivita alergică includ:
- combinația de blocanți ai receptorilor histaminici H1 și medicamente care blochează enzimele care fac leucotrienă B4
- leucotrienă B4 și blocanți ai receptorilor cisteinil leucotrienici .
în anafilaxie, o reacție alergică care pune viața în pericol care apare după expunerea la un alergen, creșterea scurgerii vaselor de sânge este esențială, deoarece îmbunătățește transportul moleculelor care promovează reacția (leucotriene, prostaglandine, histamină) .
șoarecii lipsiți de receptorii principali pentru cisteinil leucotrienele (CysLT1) au prezentat o scurgere redusă a vaselor de sânge în timpul reacțiilor alergice cutanate. Acest răspuns a fost crescut la șoarecii care au produs niveluri ridicate ale unui alt tip de receptor cisteinil leucotrienic (CysLT2) .
3) Boala cardiacă
leucotriena B4 este produsă în plăci (acumularea de colesterol, grăsimi și calciu) în interiorul arterelor .
în plus, pacienții cu boli de inimă au niveluri mai ridicate de leucotrienă E4 în urină .mai mult, deficiențele enzimelor implicate în producția de leucotriene, precum și tratamentul cu medicamente care blochează aceste enzime, au împiedicat întărirea arterei la șoareci .
producția tuturor enzimelor implicate în calea leucotrienei este crescută în celulele situate în pereții arteriali ai pacienților cu întărirea arterelor .
la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, ștergerea enzimei care inițiază producerea de leucotriene (5-LOX) protejate împotriva unui anevrism aortic (o umflătură în peretele aortei). Cu toate acestea, aceste efecte au dispărut sub o dietă normală .atât ștergerea receptorului de leucotriene B4 (BLT1), cât și tratamentul cu un medicament care blochează acest receptor au împiedicat dezvoltarea timpurie a unui anevrism la șoareci .
producția de cisteinil leucotriene este mai mare în peretele anevrismelor aortice ale stomacului uman (extinderi ale aortei stomacului). Aceasta determină eliberarea enzimelor implicate în dezvoltarea și ruperea anevrismelor .în mod similar, nivelurile crescute de cisteinil leucotriene au fost observate atât la șoareci, cât și la pacienții umani după ischemia cerebrală .
la șobolani, celulele imune (macrofage) care produc leucotrienă B4 au deteriorat vasele de sânge din plămâni. Acest efect a fost prevenit prin blocarea receptorului de leucotrienă B4 .
niveluri ridicate de cisteinil leucotriene au fost găsite la nou-născuții cu tensiune arterială crescută în plămâni. Un rezultat clinic slab după diagnostic a fost legat de niveluri ridicate de leucotriene B4, C4 și E4 .
producția de leucotriene este activată la persoanele cu îngustare a valvei aortice (stenoză). Rolul său inflamator crește severitatea acestei boli .
4) Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC)
leucotriena B4 este mai mare în probele de respirație expirate ale pacienților cu BPOC decât în cele ale persoanelor sănătoase .
recrutarea celulelor albe din sânge în căile respiratorii crește în timpul progresiei BPOC și scade în timpul recuperării sale .
5) tulburări metabolice
șoarecii cu diabet zaharat de tip 1 au prezentat niveluri mai mari de leucotrienă B4 în sânge. Ca urmare, celulele lor albe din sânge (macrofage) au produs niveluri mai ridicate de citokine inflamatorii. Tratamentele cu blocante de sinteză a insulinei sau leucotrienei au restabilit nivelurile de leucotrienă B4, reducând astfel inflamația .
nivelurile de leucotriene B4 sunt crescute în țesutul adipos, unde declanșează producerea de citokine și agravează inflamația .legarea leucotrienei B4 de receptorul său promovează rezistența la insulină la șoarecii obezi .
Mai mult, enzima 5-LOX producătoare de leucotriene este activată atât la șoarecii cu rezistență la insulină, cât și la țesutul adipos al pacienților obezi .
deficitul său reduce inflamația ficatului și moartea celulelor hepatice la șoareci .deși produsele sale leucotriene B4 și D4 pot provoca moartea celulelor hepatice, 5-LOX joacă, de asemenea, un rol în menținerea funcției pancreatice .
6) Cancer
nivelurile de leucotrienă B4 sunt crescute în țesuturile cancerului de colon și de prostată uman .
în plus, producția receptorului său este mai mare în tumorile pancreatice umane .
De asemenea, la șobolani, blocarea enzimei implicate în producerea leucotrienei B4 reduce cancerul esofagian .
în studiile pe bază de celule, nivelurile ridicate de leucotrienă D4 au condus la o producție crescută de COX2 de colon, care promovează cancerul de colon .
receptorii cisteinil leucotrienici (CysLT1) sunt, de asemenea, foarte abundenți în cancerul de colon și prostată uman. Concentrațiile mai mari sunt legate de supraviețuirea slabă .în plus, leucotrienele de ambele tipuri sporesc supraviețuirea, aderența și migrarea celulelor canceroase de colon .
cu toate acestea, leucotrienele cisteinil au efecte opuse în cancerul colorectal. În funcție de receptorul la care se leagă, pot promova (CysLT1) sau reduce (CysLT2) reproducerea celulelor canceroase .
7) artrita reumatoidă
leucotriena B4 determină lipirea celulelor albe din sânge (neutrofile) inflamatorii pe pereții vaselor de sânge, ceea ce promovează dezvoltarea artritei reumatoide prin activarea răspunsului inflamator .
În plus, producția de receptori de leucotrienă B4 este crescută în țesuturile și celulele articulare de la persoanele cu artrită reumatoidă .
severitatea acestei boli este redusă cu tratamente care blochează acești receptori .
deleția unei proteine care activează enzima responsabilă de producerea leucotrienei (5-LOX) a redus severitatea artritei reumatoide cu 73% și incidența acesteia cu 23% la șoareci .în mod similar, prezența enzimelor funcționale care produc leucotrienă B4 sunt necesare pentru ca șoarecii să dezvolte boala .
8) boli Neurodegenerative
prin activarea căii inflamatorii NF-kB, leucotriena D4 crește enzimele care produc amiloid-amiloid, crescând în cele din urmă riscul bolii Alzheimer .eliminarea enzimei necesare pentru producerea leucotrienei (5-LOX) încetinește progresia bolii Alzheimer la șoareci .
interesant, persoanele cu boala Alzheimer prezintă o producție crescută a acestei enzime și a nivelurilor de leucotrienă B4 comparativ cu persoanele sănătoase .
în mod similar, la celulele creierului șoarecilor tratați cu o neurotoxină, producția unei enzime care inițiază sinteza leucotrienei (5-LOX) și leucotrienei B4 a fost crescută, provocând moartea celulelor creierului. Adăugarea unui blocant al acestei enzime a promovat supraviețuirea acestor celule ale creierului .
9) dureri de stomac
la persoanele cu febră mediteraneană familială (FMF), o tulburare inflamatorie care provoacă dureri de stomac, nivelurile de leucotrienă B4 în urină sunt mai mari decât cele ale persoanelor sănătoase .în plus, concentrații mari de leucotriene B4, C4 și D4 se găsesc în sucurile stomacale ale copiilor infectați cu Helicobacter pylori, provocând astfel dureri de stomac .
la 5 copii care suferă de alergii alimentare, blocarea receptorilor de leucotriene cu medicamente (montelukast sodic) a prevenit durerea de stomac în timpul unui an de imunoterapie orală .
această strategie a ameliorat, de asemenea, simptomele durerii de stomac în alte boli inflamatorii, cum ar fi Henoch-Sch purpura, mastocitoza și gastroenterita eozinofilă .
în schimb, durerea de stomac a fost cea mai frecventă reacție adversă non-psihiatrică observată la copiii cu astm bronșic sau cu respirație șuierătoare precoce tratați cu blocanți ai receptorilor de leucotrienă .
10) sensibilitate la durere
după leziuni nervoase, nivelurile de leucotrienă B4 și receptorul său (BLT1) sunt mai mari în celulele nervoase spinale. Acest lucru îmbunătățește activitatea receptorilor implicați în durere (NMDA), crescând în cele din urmă sensibilitatea la durere .în mod similar, legarea leucotrienei B4 de receptorul său îmbunătățește activitatea unui receptor implicat în durerea inflamatorie (TRPV1). În timp ce concentrațiile scăzute ale acestei leucotriene declanșează acest proces, concentrațiile mai mari permit leucotrienei B4 să se lege de un alt receptor (BLT2), ducând la un efect opus .
11) cicatrizarea țesutului pulmonar
la șoarecii lipsiți de agenții necesari pentru producerea leucotrienei, inflamația pulmonară cronică și cicatrizarea țesuturilor au fost reduse .
lecturi suplimentare
- leucotriene: Inhibitori & modalități naturale de a le bloca
Takeaway
leucotrienele sunt compuși din acid arahidonic care activează răspunsurile imune și inflamatorii. Acestea sunt necesare pentru reacții imune sănătoase la microbii patogeni și atrag și activează celulele albe din sânge pentru a preveni și rezolva boala.
excesul de leucotriene poate favoriza o reacție inflamatorie nesănătoasă. Persoanele cu astm, alergii, boli de inimă, tulburări metabolice și alte afecțiuni inflamatorii tind să aibă niveluri mai ridicate de leucotriene decât persoanele sănătoase. Leucotrienele pot crește, de asemenea, sensibilitatea la durere și pot promova pierderea osoasă.