rezumat
hipertensiunea arterială este o problemă majoră de asistență medicală care afectează aproape 50 de milioane de persoane din Statele Unite. În ciuda asocierii sale cauzale puternice cu complicațiile bolilor cardiovasculare, inclusiv infarctul miocardic, insuficiența cardiacă și accidentul vascular cerebral, majoritatea pacienților cu hipertensiune arterială nu realizează un control optim al tensiunii arteriale. Prevalența hipertensiunii arteriale este de așteptat să crească odată cu îmbătrânirea populației, creșterea epidemiei de obezitate și creșterea incidenței sindromului metabolic. Disfuncția endotelială și bioactivitatea redusă a oxidului nitric (NO) reprezintă anomalii patofiziologice proeminente asociate cu boala cardiovasculară hipertensivă. Persoanele cu hipertensiune arterială prezintă dilatarea vasculară epicardică și rezistență la agoniștii oxidului nitric (EDNO) derivați din endoteliu în circulația periferică și coronariană care contribuie probabil la mecanismele de tonus vascular modificat în hipertensiune. Aminoacidul L-arginina servește ca substrat principal pentru producția vasculară no. Numeroase studii, deși nu în mod uniform, demonstrează un efect benefic al suplimentării acute și cronice cu L-arginină asupra producției de EDNO și a funcției endoteliale, iar L-arginina s-a dovedit a reduce tensiunea arterială sistemică în unele forme de hipertensiune experimentală. Această scurtă revizuire discută rolul potențial al L-argininei în hipertensiune arterială și analizează posibilele mecanisme de acțiune a L-argininei, inclusiv modularea producției de EDNO, modificarea dimetilargininei asimetrice (ADMA):Echilibrul L-arginină și posibila îmbunătățire a sensibilității la insulină. Având în vedere prevalența în creștere a hipertensiunii arteriale, pot fi justificate studii clinice randomizate la om care investighează rolul terapeutic potențial al L-argininei.
aproximativ 50 de milioane de indivizi din Statele Unite sunt hipertensivi, așa cum sunt definiți de o tensiune arterială sistolică crescută de 140 mm Hg (18,7 kPa) sau de o tensiune arterială diastolică de 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Hipertensiunea arterială este direct legată de complicațiile cardiovasculare, inclusiv boala coronariană, hipertrofia ventriculară stângă și insuficiența cardiacă. Reprezintă cel mai frecvent factor de risc pentru accident vascular cerebral și contribuie major la dezvoltarea insuficienței renale și a bolii renale în stadiu final. Datele compilate de la National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) 4 Framingham Heart Study și al șaptelea raport al Comitetului Național mixt (JNC-7) indică faptul că majoritatea persoanelor vor dezvolta hipertensiune arterială în timpul vieții lor (2). Se estimează că pentru fiecare creștere a tensiunii arteriale de 20/10 mm Hg (2,7/1,3-kPa), există o dublare a riscului de deces cardiovascular. Se așteaptă ca numărul pacienților hipertensivi să crească din cauza îmbătrânirii progresive a populației. La persoanele mai tinere, epidemia de obezitate care afectează în prezent 65% din populația SUA și legătura sa cu tensiunea arterială crescută și sindromul metabolic este probabil să producă o creștere uluitoare a prevalenței hipertensiunii (3). Ratele mortalității prin infarct miocardic, accident vascular cerebral și alte boli vasculare scad constant cu o terapie antihipertensivă eficientă, iar tratamentul hipertensiunii arteriale reprezintă al doilea motiv cel mai frecvent pentru vizitele la cabinetul medicului și terapia cu medicamente pe bază de rețetă. Cu toate acestea, datele sondajului național arată că doar 70% dintre americani sunt conștienți de tensiunea arterială crescută și doar o treime dintre persoanele cu hipertensiune arterială sunt tratate în mod adecvat sau obțin un control optim al tensiunii arteriale. Intervențiile terapeutice adjuvante la paradigmele de tratament existente au potențialul de efecte terapeutice marcate.
disfuncția endotelială în hipertensiune
cu relevanță pentru calea oxidului nitric / L-argininei, se recunoaște că endoteliul modulează tonusul vascular prin sinteza și elaborarea mediatorilor vasodilatatori inclusiv NO (4). Oxidul nitric derivat din endoteliu (EDNO) reglează tonusul arterial printr-o acțiune de dilatare asupra celulelor musculare netede vasculare care depinde de activarea guanilil ciclazei solubile și de creșterea consecutivă a monofospatului ciclic intracelular 3’5′ – guanozin (GMPc). Studiile care demonstrează creșterea tensiunii arteriale la animale fără oxid nitric endotelial sintază (NOS) oferă dovezi pentru rolul NO în reglarea presiunii arteriale (5). Dovezile farmacologice care susțin această afirmație sunt furnizate de observația că infuzia de inhibitori NOS, cum ar fi ng-monometil-L-arginină (L-NMMA) produce creșterea acută a tensiunii arteriale la animale, iar inhibarea NOS pe termen lung duce la hipertensiune arterială cronică (6). Studiile la om asupra hipertensiunii clinice care au examinat răspunsurile vasomotorii oferă, de asemenea, dovezi pentru pierderea no bioaction în această stare de boală. Dilatarea vasculară coronariană la EDNO-agoniști este afectată la pacienții cu hipertensiune arterială esențială, iar constatări similare sunt raportate în majoritatea (7,8), dar nu în toate (9), studiile clinice privind circulația antebrațului. l-NMMA reduce fluxul sanguin de repaus mai puțin la pacienții cu hipertensiune arterială, sugerând o tulburare în bazală, precum și eliberarea stimulată a EDNO în hipertensiune arterială (10). Reducerea sintezei NO sau inactivarea crescută pot juca un rol important în modificările tonusului vascular care contribuie la creșterea rezistenței arteriale. În unele studii, relaxarea vasculară la nitroglicerină este, de asemenea, tocită (11), indicând modificări asociate ale răspunsului muscular neted vascular la No derivat fie din endoteliu, fie dintr-o sursă exogenă în hipertensiunea avansată.
inactivarea oxidului Nitric datorită generării excesive de specii reactive de oxigen, creșterea producției de vasoconstrictoare endogene, cum ar fi angiotensina II și endotelina, scăderea biodisponibilității l-argininei și defectele căilor de transducție intracelulară sunt câteva mecanisme propuse implicate în fiziopatologia hipertensiunii (12). În plus față de anomaliile funcționale ale vasculaturii sistemice, studiile pe animale privind hipertensiunea arterială oferă, de asemenea, informații despre mecanismele de afectare a acțiunii EDNO în reglarea renală a volumului plasmatic și a hemodinamicii, deși constatările depind în mare măsură de modelul experimental. De exemplu, la șobolanii sensibili la sarea Dahl, încărcarea cu clorură de sodiu induce disfuncție endotelială și hipertensiune arterială, în timp ce tensiunea arterială și răspunsurile vasodilatatoare rămân normale atunci când aceste animale consumă o dietă cu conținut scăzut de sare. În acest model, L-arginina previne dezvoltarea hipertensiunii arteriale, iar acest efect poate fi depășit de un inhibitor al NOS (13). Se înțelege acum că producția no renovasculară modulează excreția de sare și apă și că hipertensiunea sensibilă la sare poate reflecta o afectare a NO action (14). În schimb, la șobolanii hipertensivi spontan, L-arginina nu împiedică dezvoltarea tensiunii arteriale crescute, argumentând împotriva unei deficiențe absolute sau relative a substratului NOS în unele mecanisme de hipertensiune arterială.
dacă disfuncția endotelială se dezvoltă ca o consecință a tensiunii arteriale crescute cronic sau este implicată în patogeneza hipertensiunii arteriale rămâne neclară. La șobolani, blocarea sintezei NO prin administrarea cronică de l-NMMA produce hipertensiune arterială severă (15), iar șoarecii deficienți în gena nos endotelială sunt hipertensivi (5,16). Descendenții normotensivi ai pacienților cu hipertensiune arterială esențială demonstrează relaxarea mediată de acetilcolină, care poate fi îmbunătățită prin administrarea de L-arginină, implicând o anomalie primară sau o bază genetică pentru un defect în lipsa activității în unele forme de hipertensiune arterială (17). În schimb, dovezile că disfuncția vasomotorie poate fi un fenomen secundar sunt sugerate de studii care demonstrează că hipertensiunea acută afectează răspunsurile microvasculare, iar tratamentul antihipertensiv are potențialul de a restabili acțiunea EDNO (18).
studiile longitudinale recente demonstrează că pierderea homeostaziei endoteliale în hipertensiune arterială joacă un rol cheie în complicațiile miocardice, cerebrale și renale asociate procesului bolii. În sprijinul acestui fapt, Perticone și colab. (19) răspunsurile vasculare examinate la acetilcolină la pacienții cu hipertensiune arterială netratată și, după o perioadă de urmărire de 31 de luni, au raportat o creștere semnificativă a evenimentelor cardiovasculare adverse la pacienții cu disfuncție endotelială. De asemenea, important, un studiu recent realizat de Modena și colab. (20) care a examinat dilatarea mediată de fluxul arterei brahiale la 400 de femei consecutive în postmenopauză cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată oferă dovezi că restabilirea homeostaziei endoteliale poate fi un factor determinant critic al rezultatului cardiovascular global la pacienții hipertensivi. În acel studiu prospectiv, eșecul îmbunătățirii funcției endoteliale într-o perioadă de 6 luni de tratament farmacologic a prezis un rezultat cardiovascular slab, independent de metoda de tratament sau de amploarea scăderii tensiunii arteriale. Luate împreună, aceste studii clinice complementare sugerează că inversarea disfuncției endoteliale poate fi o țintă terapeutică importantă în boala vasculară hipertensivă.
l-arginina, funcția vasomotorie și hipertensiunea
deoarece pierderea no bioactivity este o caracteristică centrală a disfuncției endoteliale în hipertensiune arterială, furnizarea de substrat suplimentar pentru a susține nici o producție nu a fost sugerată ca o abordare rațională a tratamentului. Administrarea l-argininei a îmbunătățit vasodilatația dependentă de endoteliu într-o serie de studii clinice umane de hipercolesterolemie și ateroscleroză (21,22). Cu toate acestea, doar câteva studii au examinat efectul l-argininei asupra funcției vasomotorii în special în hipertensiune arterială, iar rezultatele au fost amestecate. De exemplu, la 14 subiecți cu tensiune arterială crescută, perfuzia cu L-arginină nu a mărit fluxul sanguin al antebrațului mediat de acetilcolină, argumentând împotriva unei deficiențe absolute sau relative a substratului NOS (23). În schimb, 6 g de L-arginină orală au îmbunătățit acut dilatarea mediată de fluxul arterei brahiale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială, dar răspunsurile dilatatorului îmbunătățite nu au fost asociate cu scăderea tensiunii arteriale (24). Există, de asemenea, o cantitate mică de informații cu privire la rolul l-argininei în modularea hemodinamicii în mod specific la pacienții hipertensivi, deși mai multe linii de dovezi demonstrează un efect modest de scădere a tensiunii arteriale cu tratamentul. Într-un raport privind pacienții cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată recent diagnosticată, L-arginina orală (2 g t.i.d.) reducerea presiunii arteriale și îmbunătățirea funcției endoteliale după 1 wk de tratament (25). La pacienții cu hipertensiune arterială ușoară, perfuzia cu L-Arginină (500 mg/kg timp de 30 min) a redus tensiunea arterială medie cu 8% și a redus rezistența renovasculară (26). l-arginina reduce endotelina-1 serică și angiotensina II, care poate juca un rol în efectul său hipotensiv (27,28). În schimb, L-arginina nu a indus hipotensiune arterială la adulții cu hipertensiune malignă accelerată, sugerând că durata bolii, severitatea și gradul de bază al disfuncției endoteliale pot fi factori importanți în răspunsul la tratament (29). Efectele hemodinamice ale L-argininei sunt, de asemenea, evidente la subiecții normali, care prezintă o reducere dependentă de doză a presiunii arteriale cu doze crescânde de până la 30 g L-arginină (30). La adulții normotensivi, o perfuzie de 30 de minute de L-Arginină (500 mg/kg) a redus presiunea arterială medie cu 9%, iar acest efect hipotensiv a fost asociat cu creșterea NO expirat și a L-citrulinei plasmatice, oferind dovezi pentru creșterea producției endogene de NO (31). Aceste constatări se extind la copiii normotensivi, care demonstrează o scădere rapidă a presiunii sistemice medii ca răspuns la L-Arginină (500 mg/kg i.v. peste 30 min) care se corelează îndeaproape cu modificările plasmatice ale L-citrulinei (32).
în experimentele pe animale privind hipertensiunea sistemică, tratamentul oral cu L-arginină pare să regleze hemodinamica și să restabilească homeostazia renovasculară, deși acest efect pare a fi specific modelelor sensibile la sare, așa cum am menționat anterior. La animalele sensibile la sare Dahl, L-arginina previne dezvoltarea hipertensiunii arteriale și corectează creșterea tensiunii arteriale la șobolanii expuși la o dietă bogată în sare (13). Aceste efecte fiziologice sunt paralele cu o creștere a excreției urinare a cGMP și a nitratului, susținând ipoteza că L-arginina joacă un rol în modularea producției de NO renovasculare. În schimb, L-arginina nu afectează presiunea arterială la șobolanii hipertensivi spontan, dar atenuează hipertrofia cardiacă indusă de presiune la acești șobolani (33). La om, scăderea presiunii cu tratamentul cu L-arginină este mai pronunțată la subiecții sensibili la sare (34). Din punct de vedere clinic, aceste constatări ridică întrebarea dacă l-arginina ar avea un efect terapeutic mai mare la pacienții susceptibili la mecanismele de hipertensiune sensibile la sare.
Dimetilarginina asimetrică
deși un număr convingător de studii demonstrează un efect benefic al l-argininei asupra funcției vasculare și a biodisponibilității EDNO, mecanismele precise prin care L-arginina modulează tonul vasomotor rămân incomplet înțelese. (Mai multe mecanisme propuse sunt enumerate în tabelul 1.) În condiții fiziologice normale, disponibilitatea l-argininei ca substrat pentru NO sintaza endotelială (eNOS) și nici o producție nu pare să limiteze viteza, deoarece concentrațiile de arginină intracelulară ambientală sunt în intervalul milimolar, în timp ce Km de eNOS pentru substrat este în intervalul micromolar (35). Într-un studiu observațional al bărbaților finlandezi de vârstă mijlocie, chintilele de aport alimentar de L-arginină până la 6 g/zi nu s-au corelat cu tensiunea arterială sau riscul cardiovascular (36). De asemenea, un pacient cu o deficiență metabolică genetică asociată cu o concentrație plasmatică semnificativ redusă de L-arginină nu a prezentat hipertensiune arterială (37). Este dificil să se explice o deficiență relativă a substratului biodisponibil ca mecanism dominant, iar acțiunile alternative ale acțiunii l-argininei merită luate în considerare. Este posibil ca, în condiții de boală, constantele cinetice in vitro să nu se aplice condițiilor compartimentate in vivo. Alți factori, cum ar fi afectarea absorbției intracelulare de L-arginină și modificarea sau decuplarea activității endoteliale a NO sintazei, pot fi importanți. În plus, un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că acumularea in vivo a inhibitorilor nos competitivi endogeni poate atinge concentrații suficient de mari în condiții de boală patologică pentru a schimba mediul enzimatic care face ca L-arginina să fie un factor fiziologic. Un astfel de inhibitor, dimetilarginina asimetrică (ADMA), a primit o atenție considerabilă. Semnificația fiziologică a ADMA a fost descrisă inițial de Vallance și colab. (38), OMS a raportat concentrații plasmatice crescute de ADMA la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. La pacienții hipercolesterolemici, ADMA crescută este asociată cu disfuncție endotelială care este inversată prin tratamentul cu L-arginină. Nivelurile crescute de ADMA se corelează cu severitatea bolii la pacienții cu boală arterială periferică și sunt legate de riscul cardiovascular crescut (39,40).
mecanismele potențiale ale acțiunii l-argininei în hipertensiune
îmbunătățirea funcției vasomotorii endoteliale
sinteza NO vasculară îmbunătățită
reducerea activității endotelinei-1 și a angiotensinei II
alterarea favorabilă a ADMA:raportul L-arginină
modularea hemodinamicii renale
reducerea stresului oxidativ
îmbunătățirea sensibilității la insulină
îmbunătățirea funcției vasomotorii endoteliale
creșterea sintezei NO vasculare
reducerea activității endotelinei-1 și a angiotensinei II
alterarea favorabilă din ADMA:raportul l-arginină
modularea hemodinamicii renale
stres oxidativ redus
sensibilitate îmbunătățită la insulină
mecanismele potențiale ale acțiunii l-argininei în hipertensiune
funcția vasomotorie endotelială
sinteza NO vasculară îmbunătățită
reducerea activității endotelinei-1 și a angiotensinei II
alterarea favorabilă a ADMA:raportul L-arginină
modularea hemodinamicii renale
reducerea stresului oxidativ
îmbunătățirea sensibilității la insulină
îmbunătățirea funcției vasomotorii endoteliale
creșterea sintezei NO vasculare
reducerea activității endotelinei-1 și a angiotensinei II
alterarea favorabilă din ADMA:raportul l-arginină
modularea hemodinamicii renale
reducerea stresului oxidativ
îmbunătățirea sensibilității la insulină
rolul ADMA în patogeneza hipertensiunii clinice nu a fost pe deplin examinat, deși există sugestii că concentrațiile fiziologice crescute pot fi legate de acțiunile presoare sistemice. La modelele animale, administrarea acuta ADMA creste rezistenta periferica si creste tensiunea arteriala sistemica care este inversata de L-arginina. În studiile privind hipertensiunea la animale și la om sensibile la sare, starea ADMA se corelează îndeaproape cu creșterea presiunii arteriale (41). ADMA poate circula, de asemenea, în concentrații suficiente pentru a induce direct vasoconstricția și a contribui la rezistența vasculară, iar echilibrul dinamic al raportului L-arginină:ADMA poate fi un determinant endogen al tonusului arterial în unele forme de hipertensiune arterială. Dovezi mai directe că ADMA are un rol în modularea hemodinamicii cardiovasculare au fost furnizate recent de Kielstein și colab. (42), OMS a efectuat o serie de experimente controlate cu perfuzii intravenoase clasificate de ADMA la persoane sănătoase. Creșterile Acute ale ADMA plasmatică într-un interval relevant din punct de vedere fiziopatologic (2-10 MMC/L) au produs creșteri marcate ale rezistenței vasculare și ale presiunii arteriale medii și scăderi susținute ale debitului cardiac și ale concentrației plasmatice a GMPc. Aceste constatări ridică întrebarea dacă creșterea cronică a ADMA plasmatică modulează fiziologia vasculară în anumite condiții de boală și dacă terapia cu L-arginină are un rol potențial în abrogarea acestor efecte.
l-arginina și acțiunea insulinei
datele experimentale demonstrează că insulina mediază dilatarea vasculară și modulează tonusul vascular prin mecanisme fără dependență (43,44). Rezistența la insulină este o caracteristică comună a hipertensiunii arteriale, iar vasodilatația mediată de insulină este afectată la acești pacienți (45). Anomaliile metabolismului glucozei, insulinei și lipoproteinelor sunt frecvente în hipertensiune, iar rezistența la insulină poate reprezenta un mecanism patofiziologic unificator (46). Această relație a devenit cea mai evidentă odată cu creșterea epidemiei de obezitate care afectează în prezent 65% din SUA. populație (47). Obezitatea este strâns legată de un grup de anomalii fiziologice denumite sindrom metabolic (vezi Tabelul 2), definite prin intoleranță la glucoză, hipertensiune arterială, dislipidemie aterogenă și adipozitate centrală. Prevalența sindromului metabolic la adulți> 60 de ani este>40% și>80% la pacienții diabetici. Ratele de obezitate în creștere și eșecul regimurilor standard de tratament pentru a aborda această problemă de asistență medicală pot duce la niveluri uluitoare de hipertensiune arterială în populația generală.
definiția clinică a sindromului metabolic1
| factor de risc . | definirea nivelului . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
| Risk factor . | Defining level . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
Definition requires at least 3 of 5 risk factors.
Clinical definition of metabolic syndrome1
| Risk factor . | Defining level . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
| Risk factor . | Defining level . |
|---|---|
| Abdominal obesity (waist circumference) | |
| Men | ≥102 cm |
| Women | ≥88 cm |
| Triglycerides | ≥150 mg/dl |
| HDL cholesterol | |
| Men | <40 mg/dl |
| Women | <50 mg/dl |
| Blood pressure | ≥130/≥85 mm Hg |
| Fasting glucose | ≥110 mg/dl |
definiția necesită cel puțin 3 din 5 factori de risc.
în ceea ce privește tratamentul cu L-arginină, studiile experimentale sugerează că acțiunile hemodinamice ale l-argininei pot fi mediate printr-un efect asupra insulinei. Studiile clinice controlate mici la subiecți umani oferă dovezi pentru un rol pentru terapia cu L-arginină în modularea eliberării sau sensibilității insulinei. Într-un studiu efectuat la 10 subiecți sănătoși, L-arginina intravenoasă (1 g/min Timp de 30 min) a crescut fluxul sanguin al picioarelor, a crescut insulina plasmatică și a redus tensiunea arterială sistolică cu 11 mm Hg (1,5 kPa). Aceste efecte hemodinamice au fost în mare parte estompate de supresia insulinei cu octreotidă și au fost restabilite prin provocarea repetată a insulinei (48). Același grup raportează, de asemenea, că infuzia de L-arginină (1 g/min Timp de 30 min) inversează creșterea tensiunii arteriale produsă de hiperglicemia acută (49). La 6 persoane sănătoase, L-arginina orală (10 g / zi pentru 1 wk), furnizată printr-o dietă alimentară naturală sau preparat farmacologic, a redus tensiunea arterială și glucoza plasmatică în condiții de repaus alimentar fără a afecta insulina, susținând dovezi pentru un efect sensibilizant al tratamentului (50). În mod similar, la subiecții cu diabet zaharat de tip 2, 1 lună de tratament oral cu L-arginină (3 g t.i.d.) a redus tensiunea arterială sistolică, a îmbunătățit sensibilitatea la insulină fără a afecta glucoza și a crescut cGMP plasmatic (51). La pacienții diabetici cu control glicemic slab, L-arginina acută (0.52 mg · kg−1 · min−1 perfuzie) a scăzut glucoza plasmatică la starea de echilibru fără a schimba insulina și, simultan, a îmbunătățit fluxul sanguin al antebrațului, evaluat prin pletismografie venoasă (52). Luate împreună, aceste studii clinice complementare sugerează că L-arginina poate avea acțiuni endocrine care guvernează sensibilitatea la insulină și funcția vasodilatatoare.există, de asemenea, dovezi care sugerează că suplimentarea cu L-arginină poate oferi sinergie cu modalitățile de tratament existente la pacienții cu rezistență la insulină. Într-un studiu efectuat pe 10 pacienți diabetici non-insulino-dependenți nou diagnosticați cu hiperglicemie ușoară, perfuzia cu L-arginină (1g/min Timp de 30 min) a crescut insulina plasmatică și a determinat o scădere cu 6% a tensiunii arteriale sistemice (53). Tratamentul cu metformină timp de 8 săptămâni a amplificat efectul hipotensiv al l-argininei, dar nu a afectat concentrațiile de insulină în repaus alimentar sau stimulate, susținând propunerea că metformina crește sensibilitatea la modificările hemodinamice induse de L-arginină. Tratamentul cu metformină este, de asemenea, asociat cu scăderi ale concentrației ADMA și creșteri favorabile ale raportului L-arginină:ADMA (54). Alte intervenții terapeutice, cum ar fi pierderea în greutate și modificările stilului de viață, par, de asemenea, să sporească efectele vasculare ale L-argininei. Într-un studiu al femeilor aflate în premenopauză, L-arginina (3 g i.v.) a scăzut tensiunea arterială la subiecții obezi cu o treime din răspunsul dilatatorului prezentat de subiecții de control slabi potriviți. După un program multidisciplinar de 12 luni de reducere a greutății corporale cu 10%, răspunsul vasodilatator la L-arginină s-a îmbunătățit semnificativ și nu a diferit de cel al grupului de control (55).
direcții viitoare
atât datele clinice experimentale, cât și cele umane sugerează că tratamentul cu L-arginină produce o scădere modestă a tensiunii arteriale la persoanele normotensive și la persoanele cu unele forme de hipertensiune arterială, dar mecanismele nu sunt clar definite. Multe dintre date sunt acumulate din studii clinice mici care au implicat 10 până la 20 de pacienți, concepute pentru a avea un caracter predominant exploratoriu și mecanic, cu regimuri de dozare variabile. În plus, duratele de tratament au fost scurte, variind de la perfuzii acute la câteva săptămâni de tratament. Nu există studii mari, randomizate controlate ale terapiei cu L-arginină pentru hipertensiune arterială, iar efectele tratamentului pe termen lung rămân necunoscute. Având în vedere eficacitatea agenților farmacologici disponibili în prezent pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, orice efect aditiv al terapiei cu L-arginină rămâne o întrebare deschisă. Mai mult, ar trebui explorate relațiile dintre durata hipertensiunii clinice, amploarea disfuncției vasomotorii endoteliale și răspunsul la tratament, deoarece l-arginina poate fi mai puțin eficientă în boala hipertensivă avansată. Având în vedere importanța critică a lipsei metabolismului în homeostazia vasculară, ar trebui luate în considerare studii viitoare care abordează aceste probleme pentru a examina orice rol potențial al terapiei ca adjuvant la paradigmele de tratament existente. Explorarea în continuare a posibilelor efecte endocrine ale l-argininei în modularea bioacțiunii insulinei poate avea implicații pe scară largă în ceea ce privește epidemia actuală de obezitate și anomaliile metabolice asociate.
literatură citată
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
și colab. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
, Jr. &
,
(
)
.
,
,
eds.
:
–
.
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
și colab. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
(suppl. 8S):
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
, și colab. (
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
. J. Blink. Endocrinol. Metab.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
. J. Hum. Hypertens.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
. J. Hum. Hiper.
:
–
.
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
și colab. (
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
(
)
. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
. J. Blink. Investește.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
&
,
(
)
.
:
–
.
abrevieri
-
ADMAH
dimetilarginină asimetrică
-
cGMP
GMP ciclic
-
EDNO
oxid nitric derivat din endoteliu
-
JNC-7
al șaptelea raport al Comitetului Național mixt
-
l-NMMA
ng-monometil-L-arginină
-
no
oxid nitric
-
nos
oxid nitric sintaza
Institutul Național pentru inimă, plămâni și sânge
note de subsol
pregătit pentru conferința „Simpozionul pe arginina” a avut loc aprilie 5-6, 2004 în Bermuda. Conferința a fost sponsorizată parțial de un grant educațional de la Ajinomoto USA, Inc. Lucrările conferinței sunt publicate ca supliment la Journal of Nutrition. Redactorii invitați pentru supliment au fost Sidney M. Morris, Jr., Joseph Loscalzo, Dennis Bier și Wiley W. Souba.
această lucrare a fost susținută de Institutul Național de sănătate grant HL 74097. Autorul este beneficiarul unui premiu de tranziție a carierei de cercetare orientat către pacient de la NIH (HL04425).