精神医学におけるフロンティア

はじめに

高用量バクロフェンは、アルコールに対する無関心の顕著な状態を生成することが示されている(1)。 しかし、到達する可能性のあるバクロフェン投与量の上限の問題は議論の問題である。 長期的な研究は、250または300mg/日を超える用量は、多くの場合、アルコール（への完全な無関心の状態を生成するために必要であることが示されているが、薬物の要約は、75-80ミリグラム（75-80ミリグラム/日）（2、3）の日用量を超えないことをお勧めします4、5）。 最近、フランスの健康安全庁は、アルコール依存症の治療のために、バクロフェンの処方を300mg/日まであきらめることを可能にする勧告を発表した（フランスの省令June13、2014）。

本報告書は、アルコール依存症の治療のために非常に高用量のバクロフェン、すなわち300mg/日以上を服用している患者の著者の医療チャートの分析である。 2008年以来、著者はおよそ600人のアルコール依存した患者にbaclofenを規定した。 最後の100人の患者のチャートは、少なくとも6ヶ月間続いて、レビューされました。 レビューの時点（July2014）では、一つを除くすべての患者（下記のPatient-14を参照）は著者の世話を受けていました（May2014の後の最後の訪問）。 100チャートの中で、17人の患者が治療中に1回または別の300mg/日よりも優れたバクロフェンの用量を服用しているように見えた（7人の他の患者は300mg/日の用量に達し、それを超えることはなかった）。 これは、このコホートによると、アルコール依存性患者の17％が治療のために300mg/日以上のバクロフェンを必要とすることを意味する（そして4人に1人が少な

治療はすべての患者に対して同様に行われた; アルコールに対する無関心の状態（渇望の抑制）に達するまで、用量は徐々に増加した（3日ごとに1つの追加の10mg錠剤）。 120-150mg/日の用量に達した後、これらの用量が無効であるか、または十分に有効でない場合、患者は用量増加に積極的に参加するよう求められた。 彼らは、耐え難い副作用がない限り、アルコールの渇望のエピソードがある限り、投与量の制限なしで、バクロフェンの投与量を増加させ続けなければならないと言われた。 耐え難い、または耐えることが困難な副作用の場合には、彼らは増加の進行を遅らせるか、副作用が消えるか耐えられるようになるまで用量を減少させ、再び用量を増加させるように言われた、おそらくはるかにゆっくりと（一錠、または半錠、毎週または10日、またはおそらくさらにゆっくりと）。 それによって、患者は、常に厳格な医療管理（毎月の訪問、必要に応じて著者への電話）の下で、治療の管理における自己関与の原則に従って、用量の増加を

背景

アルコール依存症患者におけるバクロフェンの臨床例の以前の報告では、常に300mg/日（1、6-8）未満の用量で治療された。

臨床例

臨床例を以下に示す（表1も参照）。 患者は、最長から最短に、彼らのフォローアップの長さに応じて分類されます。 副作用は、”議論”のセクションの別の段落で考慮されます。”

ケースのダイジェスト。

患者-1

患者-1（Pt1）は、一日あたり約3-4本のワインを飲んでいる58歳の健康な農家です（彼は飲酒を拒否し、茂みにボトルを隠しています）。 彼は彼の家族によって私たちの診療所に連れて来られ、飲酒を止めるために非常に動機づけられていないようでした。 彼は妻によって正式に与えられたバクロフェン治療を受けることを余儀なくされ、急速に（120mg/日で）はるかに飲んだが、生物学的措置によって証明され 彼は210mg/日（肝酵素の正常化）で飲酒をやめた。 一年か二年後、彼は治癒したことを決め、バクロフェンを止め、数ヶ月後に再発した。 バクロフェンは再起動されたが、210mgの用量は不十分であった。 用量は、その後増加しました(大部分は薬剤師だった彼の娘によって駆動されます)そして、彼は取っていました360彼の最後の訪問の時にmg/日(June2014). 家族によると、彼はワインのグラスを提供されても飲んでいない、全く渇望を持っていません。

患者-2

患者-2（Pt2）は、一日あたりのウイスキーの一から二ボトル（4-8 20ccウイスキーフラスコ）、およびビールの可変数を飲んで28歳のセールスマンです。 彼は感情的に非常に不安定で、衝動的で、大麻を乱用しており、以前に治療されていたが、バクロフェンが開始されたときには向精神薬（ベンゾジアゼピンを除く）を服用していなかった不安とうつ病の長い歴史を持っている。 Baclofenとの禁欲への道は、4年近くの浮き沈みで、非常に長く混沌としていることが判明しました。 彼は120mg/日で完全に飲むのをやめましたが、一ヶ月か二ヶ月後に再び飲み始めました。 その後、数ヶ月間スパークリングワインに転向した。 彼は飲酒の期間、適度な飲酒の期間（スパークリングワインまたはいくつかのビールのボトル）と次の年の間に大規模な飲酒の短いエピソードを交互に。 彼はbaclofenが彼の渇望を非常に減らし、彼が漸進的に320のある月の間にmgの線量に2013年に達することを長年にわたってそれを高めたことを認めました。 しかし、彼の毎日の治療コンプライアンスは不規則でした（多くの場合、オフスケジュール）。 彼は今（June2014）定期的に300mg/日を取っている、と彼は言う、と一日あたり二、三のビールの平均を飲みます。 彼はまだ衝動的であり、同様に感情的に不安定であり、依然として大麻に依存している（大麻の消費量は大幅に減少しているが）。

Patient-3

Patient-3（Pt3）は、前頭側頭性認知症に関連する難治性アルコール依存症（一日あたり4本の白ワイン）のために紹介された59歳の女性です。 痴呆はアルコール依存症とは無関係に神経科医によって特発性と分類された。 彼女はクロミプラミンとドネペジルによって治療されています。 Baclofenは最後の手段として家族によって考慮されました。 Baclofenの線量を高めることは患者の大きい記憶問題と（非常に使用中の）家族による処置の管理の不十分な監視が非常に困難な原因であると証明しました。 これは、（患者に同行し、彼女の治療の遵守を制御するために家族によって雇われた補助的な労働者のおかげで）400mg/日の用量に到達するために2年 その用量で、患者は突然飲酒をやめ、アルコールに対する完全な無関心を示した。 二年後、彼女はまだ冷静である（儀式的に夕食時にワインのガラスを充填し、彼女は終わらない）、かなり良い記憶能力を回復した（特発性認知症の診断は見

患者-4

患者-4（Pt4）は、毎日ラム酒のボトルを飲んでいる32歳の技術者です。 彼は、広場恐怖症および情緒不安定（抗うつ薬および非定型抗精神病薬で治療される）を伴う重度の不安障害に苦しんでいる。 彼は200mg/日（アルコールに完全に無関心ではないが）でほぼ完全に禁欲的になったが、ストレスや不安定性（主に職場での葛藤、離婚、付随する痛みを伴う体性病に関連して）に起因する再発のエピソードを持っていた。 彼はラム酒からビールにシフトし、各再発時にバクロフェン用量を増加させ、520mg/日の用量に達した。 彼は現在320mg/日で安定しており、飲まず、渇望がないと言いますが、まだ大規模なアルコール化の短いエピソード（2ヶ月ごとの平均）を持っていますが、ラム酒や他の飲み物のボトル全体を1日または2日にわたって飲むとき。

患者-5

患者-5（Pt5）は、一日あたりのワインの三本のボトルとビールの1リットルの平均を飲んで32歳の失業者の芸術家-画家です。 彼は未治療の不安とうつ病の長い歴史を持っています。 彼は時折ベンゾジアゼピンを除いて薬を服用していません。 アルコールは彼のために明らかな抗不安薬と抗うつ薬の機能を持っており、彼がbaclofenを始めたときに飲酒をやめたいという彼の本当の欲求は疑問でした。 アルコールとアルコール消費のための彼の渇望は、バクロフェン（150mg/日）の比較的低用量で有意に減少した（ワインの一本、これ以上のビール）。 しかし、ストレスの多い人生の出来事のために、彼は徐々に再発し、ゆっくりと以前の飲酒習慣を再開し、数ヶ月続いた完全な停止までバクロフェンを少なくした。 彼はその後、baclofenを再開し、baclofenが彼の渇望を大幅に減少させるが、飲酒における彼の強迫的な儀式を完全に抑制することには効果がないことを認めた。 彼はゆっくりと不規則にバクロフェンを400mg/日まで増加させ、約2ヶ月間その用量で残り、まだ過剰に飲んでいる（一日あたりのワインの一から二ボトル）、彼はバクロフェンの用量を250mg/日に減少させた後、彼はまだ非常に定期的ではなく、まだ一日あたり1.5ボトルの平均を飲んでいる。

患者-6

患者-6（Pt6）は毎日ジンの半分のボトルとワインのボトルを飲んでいる38歳の人事アシスタントです。 彼女は健康であり、薬を服用しません。 彼女はバクロフェンの240mg/日の用量で飲むのをやめた。 しかし、2-3ヶ月後、彼女は再び適度な用量のアルコールを飲み始め、バクロフェンの用量を270mg/日に増加させた。 彼女は2人のままだった。5年は非常に定期的にこの用量を服用し、ほとんど常に冷静だったが、彼女は夕方に仕事から家に帰るときに渇望の瞬間がますます頻繁にあり、夕方の用量にさらに三つの錠剤を追加する習慣になり、しばらくして彼女は別の三つの錠剤を追加した。 彼女は今baclofen330mg/dayを、非常に規則的に取っています。 彼女は冷静であり、渇望を持っていません。

患者-7

患者-7（Pt7）は、毎日ラム酒の一つ以上のボトルを飲んで30歳の商業従業員です。 彼はパニック発作に苦しんでいる（ベンゾジアゼピンを除いて治療はない）。 彼はすぐにバクロフェンを高く評価し、それが彼に不安の著しい減少を伴う陶酔感を与えたことを発見した。 彼は週の間に急速に飲むことを止めたが、週末の間に友人と飲み続けた。 数ヶ月後、彼は定期的に200mg/日を服用していたが、彼は週の間に、以前と同じように、再び飲み始めた。 彼はその後、徐々にバクロフェンを400mg/日まで増加させ、週末に飲み続けても週の間に飲むのをやめました（渇望のためよりもルーチンとして）。 彼は今、300mg/日で安定しています,週の日の間に飲まない(渇望なし),しかし、まだ週末の間に飲みます(ラム酒やウイスキーのボトル2日間),そして、多くの場合、週末の間にバクロフェンの投与量を減少させます”飲酒を容易にするために”彼は言います. （バクロフェンの減少は、しばしばバクロフェン離脱症候群を伴い、汗、不安、揺れ、かゆみによって特徴づけられる–バクロフェン部分離脱中の異常な症候群）。

患者-8

患者-8（Pt8）は44歳の市役所の従業員で、毎日平均5lのビールと可変量のワインを飲んでいます。 彼はうつ病や自殺未遂、解毒治療、向精神薬治療の長い歴史を持っています。 バクロフェン治療の開始時に、彼は抗うつ薬といくつかの抗不安薬を服用していました。 Baclofenの線量の増加は副作用に耐えること多くの困難の発生によって遅らせられました。 彼は200mg/日でアルコール消費量を減少させ始めた。 250mg/日で、彼はほとんどこれ以上の渇望を持っていなかったが、彼は彼の”夜の儀式”と呼ばれるものの間に強制的に飲むことを続けた：一つのビールとワイン この”儀式”の消費は18ヶ月続き、その間に患者は定期的に250mg/日のバクロフェンを服用していた後、特定のライフイベントの後、彼は完全に飲酒をやめるこ 彼は420mg/日の用量に達し、完全に飲酒をやめた。 その後、彼は400mg/日に用量を減らし、2014年7月にはまだその用量であり、まだ落ち着いています。

患者-9

患者-9（Pt9）は、43歳の無効な男性で、常に夕方に一日あたりウイスキーのボトルを飲んでいます。 彼は双極性障害（デパキン+オランザピン+エシタロプラム+いくつかのベンゾジアゼピンによって治療された）の既往があり、元コカインと大麻中毒者である。 Baclofenは効果なしで300mg/日まで漸進的に増加しました。 この用量を超えると、Pt9は徐々に飲酒を減らし、飲酒習慣を変え始め、ウイスキーからロゼワインに変わり始めた。 350mg/日で、彼は1の平均を飲んだ。ワインの5ボトル、440mg/日の半分のボトル、および480mg/日（治療の十一ヶ月）で、唯一の二つのメガネ。 七ヶ月後、彼はまだ480mg/日を取っていた、冷静だったが、彼はまだ渇望の頻繁なエピソードを持っていると述べました。 それにもかかわらず、彼はバクロフェンの用量を減少させ始め、200mg/日で、彼は入院する必要があったために再発の長い期間を持っていました。 その後、彼は再びバクロフェンを徐々に増加させ、400mg/日まで増加させた。 彼は現在、390mg/日（2014年）を取り、一日あたりのワインの二つのグラスの平均を飲みます。 彼は非常によく感じ、ボランティアの仕事を取ることを計画しています。

患者-10

患者-10（Pt10）は、一日あたりのワインの三本のボトルを飲んで57歳の薬局の技術者です。 彼は健康であり、薬を服用していません。 バクロフェンの投与量は7ヶ月間で320mg/日まで漸進的に増加し、アルコールの消費量は三分の二以上（1日あたり1本の量）減少し、渇望は特に減少したが、依然として存在していた。 治療の長さ、7ヶ月はおそらく不十分であり、さらなる用量の増加は渇望の完全な抑制の達成を可能にすると予想される。

Patient-11

Patient-11（Pt11）は、52歳のレンガ職人（過去2年間病気休暇中）で、一日あたり4-5lのビール（7.5°）を飲んでいます。 彼はまた、大麻中毒であり、うつ病（過去5年間にパロキセチンを服用）に苦しんでいます。 彼の渇望は200mg/日でほぼ完全に抑制されたが、アルコールへの関心の明らかな欠如にもかかわらず、彼を飲み続けさせた飲酒の強い儀式が残った。 彼は自発的に徐々に用量を420mgまで増加させ、その用量で完全に飲むのをやめたが、彼の個人的な主治医は、用量が高すぎて潜在的に危険であると彼に言った（副作用がほぼ完全にないにもかかわらず）ので、用量を減らした。 彼は今300mg/日を取っており、一日あたりのビールの1lの平均を飲んでいます。 彼は仕事に戻り、これ以上のパロキセチンを服用しません。

患者-12

患者-12（Pt12）は、毎日pastis（アブシンスの45°飲料に近い）のボトルを飲んでいる50歳の保険従業員です。 彼は健康であり、薬を服用していません。 バクロフェンの増加は、比較的低用量の治療で多くの耐え難い副作用が発生するため、非常に困難であることが判明した。 それにもかかわらず、彼は非常に勇敢にこれらの効果を克服し、徐々に用量を増加させた。 副作用の性質は、高用量で変化した（せん妄および重篤な行動障害から遅さ、奇妙な体性感覚、発汗、および不眠症に至る）。 飲酒の減少の最初の兆候（280mg/日）は、飲み込む前に口の中で飲料を数分間保持して、ますますゆっくりと飲み始めたことでした（これはアルコール依存症のバクロフェンのまれではあるが例外的ではない効果です）。 彼は徐々にアルコール消費量を減少させたが、強く、強制的に彼の夜の飲酒習慣に添付されて、それを停止しませんでした。 それにもかかわらず，アルコール消費量はバクロフェンの増加とともに減少した。 最後の訪問では、用量は320mg/日であった。 彼はまだ毎日pastisのボトルの約三分の一を飲んでいた、と彼はbaclofenを増加し続けることを計画しました。 ブロマゼパムは、彼がまだ服用している不眠症のために、2013年8月に彼の治療に追加されました（そしてそれは大きな助けです）。

患者-13

患者-13（Pt13）は、一日あたりのウイスキーの半分のボトルを飲んで37歳のスーパーマーケットマネージャーです。 彼は健康です。 Baclofenの進歩的な増加は多くの不快な副作用の発生が非常に遅かった原因でした。 バクロフェンは、アルコール消費や渇望に影響を与えることなく、300mg/日まで増加した。 渇望およびアルコール消費の抑制は350mg/日で突然起こった。 Pt13は、仕事に行く前に、午前中に一度にすべてのbaclofen錠剤を取ります（進行の非常に珍しい方法が、Pt13は、これが彼のために最高だったことがわかりました）。 彼は一ヶ月か二のためにこの用量を取った後、300mgにそれを減少させ、その後200mg/日にしました。 2014年7月、彼は渇望を持っていなかった、完全に禁欲していたが、徐々に最後の数ヶ月の間に心配うつ病を開発しました。 彼はバクロフェンが開始されたときに薬を服用していなかったのに対し、彼は今エシタロプラム、アルプラゾラム、ゾピクロンを服用しています。

患者-14

患者-14（Pt14）は、一日あたり平均5lのビールを飲んでいる38歳のセールスマン（失業者）です。 彼は日中は少し飲むが、夕方と夜に大規模に飲む-時間,家から離れて,友人と,強制的に完全に酔ってまで. 彼の妻は離婚で彼を脅かしています。 彼は非常に衝動的であり、主要な不安障害に苦しんでおり、薬を服用していません。 彼は徐々にバクロフェンを増加させ、250mg/日で飲酒を減少させ始めた。 360mg/日（治療の第四ヶ月）で、彼はビールの二、三缶以上を飲んでいませんでした。 彼は突然（医師の助言なしに）彼が完全な禁欲に達するまで急速にbaclofenを増やすことに決めました。 総禁欲は630mg/日の用量で起こった。 彼は、用量を減少させるための医学的差し止め命令にもかかわらず、1.5ヶ月間この用量にとどまった。 彼は仕事を見つけ、非常に満足していたようでした: “私の妻は幸せです””私の人生は完全に変わった。”月の終わりに2014,彼は急性せん妄の兆候を示しました,通りに攪拌し、顔の血腫と,警察の緊急部隊によって集中治療室に運ばれました. 彼は数時間後に意識を取り戻し、入院から24時間後に医師の助言に反してユニットを去りました。 彼は彼に到達するために多くの試みにもかかわらず、以来、何のニュースを与えていません。 彼は非常に可能性が高いバクロフェンを停止しました。

Patient-15

Patient-15（Pt15）は、29歳の成功したビジネスマネージャーで、一日あたりウイスキーのボトルを飲み、多くの場合、いくつかの他の飲み物を飲んでいます。 彼は健康であり、薬を服用しません。 解毒の治療法および通常の薬物は効果がなかった。 彼は計画よりも急速に用量をエスカレートし、250mg/日でアルコールに無関心になったが、意図的に400mg/日まで用量を増加させ（”安全な側にいる”と彼は言った）、その後用量を減少させ、320mgの周りで最も頻繁にそれを維持し、時にはより高く（ストレスの場合）、時にははるかに低く（友人と”それを生きる”ことを決定したとき）。 彼はほとんど常に冷静であり、渇望を持っていません。 この症例は治療の自己管理が成功した典型的な症例である。

Patient-16

Patient-16（Pt16）は、ファッションブティックで41歳のセールスマンで、主にビール（平均3l/日）を飲んでいますが、アクセス可能な場合はあらゆる種類のア 彼はまた、大麻に依存しており、時折コカインを服用しています。 彼は衝動的で、感情的に非常に不安定であり、しばしば怒りと攻撃性の深刻なフィット感を持っています。 彼は規定されるようにbaclofenの線量を漸進的にそして規則的に増加してないようであった。 彼はbaclofenを270mg/日に非常に急速に増加させ（”Olivier Ameisenがしたように”と彼は言った）、それを急速に減少させ、再び用量を増加させ、しばらくの間310mg/日に達した。 彼はbaclofenが彼に興奮剤の効果をもたらし、彼をより穏やかで攻撃的ではないと感じさせると言います。 彼は時々それが乱用の薬剤であるようにbaclofenを取るようであるが、彼はまたalprazolamかhypnoticsが彼を”高く感じさせることを言う。”多かれ少なかれ混沌としたが、一定の、バクロフェン治療の6ヶ月後、彼はアルコールのためのほとんど渇望を持っていないように見えます,めったに飲み

患者-17

患者-17（Pt17）は、一日あたり平均60ccのウイスキーまたはウォッカを飲んでいる31歳のエンジニアです。 彼はうつ病（パロキセチンで治療）に苦しんでいます。 飲酒はバクロフェンの増加とともに徐々に減少した。 彼は310mg/日で渇望の完全な抑制に達した。 彼は2ヶ月前に簡単な再発（特に理由もなく、ウォッカのフラスコの突然の強迫的な飲酒）を経験し、以来完全に冷静です。

Discussion

この医療チャートの遡及分析は、バクロフェンで治療されたアルコール依存性患者のかなりの数が300mg/日（17％の100例）よりも優れた治療用量を必要とすることを示している。 最近フランスの健康安全庁によって推薦されるようにbaclofenの線量が300mg/dayに限られたら、これらの患者はbaclofenの渇望抑制の効果から十分に寄与しなかった

臨床ビネットは、高用量のバクロフェンの使用が多くの異なる状況および状況で起こり、時には潜在的に不適切であることを示しているが、ほとん

副作用は、Pt4を除くすべての患者で発生し、常に副作用を否定した（疑うかもしれない）。 副作用は一般的に軽度で良性であった。 ほとんどすべての患者が疲労および/または不眠症を報告した。 不眠症は時々重度であった。 患者のほとんどはバクロフェン前に不眠症を有していたが、バクロフェン自体が不眠症を誘発または悪化させた（バクロフェン誘発性不眠症はしばしば睡眠薬によって改善されたが、必ずしもそうではなかった）。 その他の良性の副作用は、吐き気、めまい、頭痛、筋肉および関節の痛み、運動不安定性、頭部破砕感、放電感、視力の低下、性欲の低下、攻撃性、一過性軽躁病、感覚異常、耳鳴り、汗、痙攣、痙攣、乾燥した喉であった。 重篤な副作用の四つのケースがありました: Pt8は治療のずっと前にsomnambulismに苦しんでいた（そして夢遊病中に落ちる）が、バクロフェンは夜間せん妄に関連するようになった彼のsomnambulismを悪化させ、1日Pt8は夢遊病のエピソード中に落ちて足首を壊した（当時、バクロフェンの用量は370mg/日であり、一日あたり約50gのアルコールを飲んでいた）。 Pt12は、日中の奇妙なステレオタイプの行動に関連する夜間せん妄の期間を有し、1日彼は麻痺した足で目が覚めた。 救急医は脳卒中を疑い、入院したが、数時間後に正常に立ち上がった。 すべての調査（心血管、脳イメージング）は正常であった（当時、バクロフェンの投与量は210mg/日であり、彼は一日あたり300g以上のアルコールを飲んでいた）。 Pt13は徐々に抑うつ状態を発症し、Pt13は自殺思考を持たないが、深刻な副作用とみなすことができる（バクロフェンとの直接的な関係は議論の余地がある）。 Pt14は、臨床ビネットに記載されているように、不合理な量のバクロフェンを服用し、1日に混乱状態と顔面血腫を提示し、そのために集中治療室に入院したが、この重篤な副作用の正確な状況は解明されていない。

おわりに

バクロフェン治療は、多くのアルコール患者のための長い話と長い戦いです。 戦いは患者と医師の両方を含み、治療同盟の概念は、患者が医師の管理下で治療の管理に参加することが不可欠であるため、ここではすべての意味を 有効であるためには、baclofenは高いですか非常に大量服用で与えられる必要がある場合もあります。 バクロフェンの投与量に課された制限は、多くの患者にとって治癒する機会の喪失である。 バクロフェンは、治療が医師によって十分に監督されている場合、低用量よりも高用量では危険ではありません。 副作用、重度の副作用でさえ、任意の用量で起こり得る。 ほとんどの場合、低用量で存在する副作用に耐えることは困難であり、バクロフェン用量が増加すると本質的に消失または変化する。 したがって、患者と医師との間の良好な治療的同盟の状態では、バクロフェンは投与量の上限を課さずに処方されるべきである。

利益相反に関する声明

著者は、潜在的な利益相反として解釈される可能性のある商業的または財務的関係がない場合に研究が行われたp>