Twin studio

La potenza di due disegni deriva dal fatto che i gemelli possono essere monozigoti (identici (MZ): via di sviluppo da un singolo uovo fecondato, e quindi la condivisione di tutti i loro alleli) – o dizigoti (DZ: via di sviluppo da due uova fecondate e quindi la condivisione di una media del 50% di loro alleli polimorfici, lo stesso livello di similarità genetica come non fratelli gemelli). Queste differenze note nella somiglianza genetica, insieme ad un presupposto verificabile di ambienti uguali per gemelli identici e fraterni crea la base per il design gemellare per esplorare gli effetti della varianza genetica e ambientale su un fenotipo.

La logica di base dello studio gemello può essere compresa con pochissima matematica al di là della comprensione dei concetti di varianza e di correlazione derivata da lì.

Classica doppia methodEdit

Come tutti i comportamenti di ricerca genetica, la classica doppia studio comincia da valutare la varianza di un comportamento (chiamato un fenotipo di genetisti) in un grande gruppo, e i tentativi di stimare quanto di questo è dovuto a:

• effetti genetici (ereditabilità);
• ambiente condiviso – eventi che capita di entrambi i gemelli, che colpisce allo stesso modo;
• non condiviso, o unico, o non condivisi ambiente – gli eventi che si verificano per una doppia, ma non per l’altro, o gli eventi che interessano i letti in modo diverso.

Tipicamente questi tre componenti sono chiamati A (genetica additiva) C (ambiente comune) ed E (ambiente unico); da qui l’acronimo ACE. È anche possibile esaminare gli effetti genetici non additivi (spesso denotati D per dominanza (modello ADE); vedi sotto per disegni gemelli più complessi).

Il modello ACE indica quale proporzione di varianza in un tratto è ereditabile, rispetto alla proporzione dovuta all’ambiente condiviso o all’ambiente non condiviso. La ricerca viene effettuata utilizzando programmi SEM come OpenMx, tuttavia la logica di base del design twin è la stessa, come descritto di seguito:

I gemelli monozigoti (identici – MZ) cresciuti in una famiglia condividono sia il 100% dei loro geni, sia tutto l’ambiente condiviso. Tutte le differenze che sorgono tra di loro in queste circostanze sono casuali (uniche). La correlazione tra gemelli identici fornisce una stima di A+C. I gemelli dizigoti (DZ) condividono anche C, ma condividono in media il 50% dei loro geni: quindi la correlazione tra gemelli fraterni è una stima diretta di ½A + C. Se r è correlazione, allora rmz e rdz sono semplicemente le correlazioni del tratto in gemelli identici e fraterni rispettivamente. Per qualsiasi tratto particolare, quindi:

rmz = A + C rdz = ½A + C

A, quindi, è il doppio della differenza tra correlazioni gemelle identiche e fraterne : l’effetto genetico additivo (formula di Falconer). C è semplicemente la correlazione MZ meno questa stima di A. Il fattore casuale (unico) E è 1 − rmz: cioè, i gemelli MZ differiscono solo per ambienti unici. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

Ha detto ancora una volta, la differenza tra queste due somme, quindi, ci permette di risolvere per A, C ed E. Come la differenza tra l’identico e fraterna correlazioni è dovuto esclusivamente a un dimezzamento della somiglianza genetica, l’effetto genetico additivo ‘A’ è semplicemente il doppio della differenza tra l’identico e fraterna correlazioni:

= 2 (rmz − rdz)

Come identici correlazione rispecchia in pieno l’effetto di A e C, E può essere stimato sottraendo questa correlazione da 1

E = 1 − rmz

Infine, C può essere derivato:

C = rmz − A

Modern modelingEdit

A partire dal 1970, la ricerca è passata alla modellazione di effetti genetici e ambientali utilizzando metodi di massima verosimiglianza (Martin& Eaves, 1977). Mentre computazionalmente molto più complesso, questo approccio ha numerosi vantaggi rendendolo quasi universale nella ricerca attuale.

Viene mostrato un esempio di modello strutturale (per l’ereditabilità dell’altezza tra i maschi danesi):

A: ACE modello che mostra raw (non standardizzati) varianza dei coefficienti

B: ACE modello che mostra standardizzate varianza dei coefficienti

il Modello A sinistra indica il raw varianza in altezza. Questo è utile in quanto preserva gli effetti assoluti di geni e ambienti, ed esprime questi in unità naturali, come mm di variazione di altezza. A volte è utile standardizzare i parametri, quindi ciascuno è espresso come percentuale della varianza totale. Poiché abbiamo scomposto la varianza in A, C ed E, la varianza totale è semplicemente A + C + E. Possiamo quindi scalare ciascuno dei singoli parametri come proporzione di questo totale, cioè Standardizzato–A = A/(A + C + E). L’ereditabilità è l’effetto genetico standardizzato.

Model comparisonEdit

Un vantaggio principale della modellazione è la capacità di confrontare esplicitamente i modelli: piuttosto che semplicemente restituire un valore per ogni componente, il modellatore può calcolare gli intervalli di confidenza sui parametri, ma, in modo cruciale, può eliminare e aggiungere percorsi e testare l’effetto tramite statistiche come l’AIC. Pertanto, ad esempio per testare gli effetti previsti della famiglia o dell’ambiente condiviso sul comportamento, un modello AE può essere oggettivamente paragonato a un modello ACE completo. Ad esempio, possiamo chiedere alla figura sopra per l’altezza: C (ambiente condiviso) può essere eliminato senza una significativa perdita di adattamento? In alternativa, gli intervalli di confidenza possono essere calcolati per ogni percorso.

Modellazione multi-gruppo e multivariatamodifica

La modellazione multivariata può dare risposte a domande sulla relazione genetica tra variabili che appaiono indipendenti. Ad esempio: IQ e la memoria a lungo termine condividono i geni? Condividono le cause ambientali? Ulteriori vantaggi includono la capacità di gestire intervallo, soglia e dati continui, mantenendo informazioni complete da dati con valori mancanti, integrando la modellazione latente con variabili misurate, siano esse ambienti misurati o, ora, marcatori genetici molecolari misurati come SNP. Inoltre, i modelli evitano problemi di vincolo nel metodo di correlazione grezza: tutti i parametri si trovano, come dovrebbero, tra 0-1 (standardizzato).

Gli studi multivariati e a onde multiple, con ambiente misurato e misure ripetute di comportamenti potenzialmente causali sono ora la norma. Esempi di questi modelli includono modelli gemelli estesi, modelli simplex e modelli di curva di crescita.

Programmi SEM come OpenMx e altre applicazioni adatte a vincoli e gruppi multipli hanno reso le nuove tecniche accessibili a utenti ragionevolmente esperti.

Modellazione dell’ambiente: MZ discordant designsEdit

Poiché i gemelli MZ condividono sia i loro geni che i loro fattori ambientali a livello familiare, qualsiasi differenza tra i gemelli MZ riflette E: l’ambiente unico. I ricercatori possono utilizzare queste informazioni per comprendere l’ambiente in modi potenti, consentendo test epidemiologici di causalità che sono altrimenti tipicamente confusi da fattori come la covarianza gene-ambiente, la causalità inversa e la confusione.

Un esempio di un effetto discordante MZ positivo è mostrato sotto a sinistra. Il gemello che segna più in alto sul tratto 1 segna anche più in alto sul tratto 2. Ciò è compatibile con una “dose” del tratto 1 che causa un aumento del tratto 2. Naturalmente, tratto 2 potrebbe anche influenzare tratto 1. Districare queste due possibilità richiede un design diverso (vedi sotto per un esempio). Un risultato nullo è incompatibile con un’ipotesi causale.

Una rappresentazione della MZ-discordanza di dati

MZ discordanti test di ipotesi che l’esercizio fisico protegge contro la depressione

Prendete per esempio il caso di osservazione di un legame tra la depressione e l’esercizio (Vedi Figura sopra a destra). Le persone che sono depresse riferiscono anche di fare poca attività fisica. Si potrebbe ipotizzare che questo sia un nesso causale: che” dosare ” i pazienti con l’esercizio fisico aumenterebbe il loro umore e proteggerebbe dalla depressione. La figura successiva mostra quali test empirici di questa ipotesi hanno trovato: un risultato nullo.

Disegni discordanza longitudinale

Come si può vedere nella figura successiva, questo disegno può essere esteso a più misurazioni, con conseguente aumento dei tipi di informazioni che si possono imparare. Questo è chiamato un modello cross-lag (tratti multipli misurati su più di una volta).

In senso longitudinale discordanza modello, le differenze tra gemelli identici può essere utilizzato per tener conto delle relazioni tra le differenze tra i tratti al tempo uno (percorso A), e quindi esaminare le distinte ipotesi che incrementi in trait1 unità successiva modifica in quel tratto in futuro (percorsi B e E), o, soprattutto, in altri tratti (percorsi C & D). Nell’esempio, l’ipotesi che la correlazione osservata in cui le persone depresse spesso esercitano anche meno della media è causale, può essere testata. Se l’esercizio è protettivo contro la depressione, il percorso D dovrebbe essere significativo, con un gemello che esercita di più mostrando meno depressione di conseguenza.

AssumptionsEdit

Si può vedere dalla modellazione sopra, l’ipotesi principale dello studio gemello è quella di ambienti uguali, nota anche come ipotesi di ambienti uguali. Questa ipotesi è stata testata direttamente. Un caso speciale si verifica quando i genitori credono che i loro gemelli non siano identici quando in realtà sono geneticamente identici. Studi su una serie di tratti psicologici indicano che questi bambini rimangono concordanti come gemelli MZ allevati da genitori che li hanno trattati come identici.

I metodi genetici molecolari di stima dell’ereditabilità hanno tendenzialmente prodotto stime inferiori rispetto agli studi classici sui gemelli, fornendo la prova che l’ipotesi di ambienti uguali del design classico dei gemelli potrebbe non essere valida. Uno studio del 2016 ha determinato che l’ipotesi che l’ambiente prenatale dei gemelli fosse uguale era in gran parte sostenibile. I ricercatori continuano a discutere se l’ipotesi di parità ambientale sia valida o meno.

Similarità misurata: un test diretto di ipotesi nei progetti gemelli

Una tecnica particolarmente potente per testare il metodo gemello è stata riportata da Visscher et al. Invece di usare i gemelli, questo gruppo ha approfittato del fatto che mentre i fratelli condividono in media il 50% dei loro geni, l’effettiva condivisione dei geni per le singole coppie di fratelli varia intorno a questo valore, creando essenzialmente un continuum di somiglianza genetica o “twinness” all’interno delle famiglie. Le stime di ereditabilità basate su stime dirette di condivisione genica confermano quelle del metodo twin, fornendo supporto per le ipotesi del metodo.

Differenze sessualimodifica

I fattori genetici possono differire tra i sessi, sia nell’espressione genica che nella gamma delle interazioni gene × ambiente. Fraternal opposto sesso coppie gemelle sono inestimabili nel spiegare questi effetti.

In un caso estremo, un gene può essere espresso solo in un sesso (limitazione qualitativa del sesso). Più comunemente, gli effetti degli alleli genici possono dipendere dal sesso dell’individuo. Un gene potrebbe causare un cambiamento di 100 g di peso nei maschi, ma forse 150 g nelle femmine-un effetto gene quantitativo. Tali areEnvironments di effetti possono avere un impatto sulla capacità di geni di esprimersi e possono fare questo via differenze di sesso. Ad esempio, i geni che influenzano il comportamento di voto non avrebbero alcun effetto nelle femmine se le femmine sono escluse dal voto. Più in generale, la logica del test della differenza di sesso può estendersi a qualsiasi sottogruppo definito di individui. In casi come questi, la correlazione per lo stesso e opposto sesso gemelli DZ sarà diverso, tradendo l ” effetto della differenza di sesso.

Per questo motivo, è normale distinguere tre tipi di gemelli fraterni. Un flusso di lavoro analitico standard comporterebbe il test per la limitazione del sesso adattando modelli a cinque gruppi, maschio identico, femmina identica, maschio fraterno, femmina fraterna e sesso opposto fraterno. La modellazione gemellare va quindi oltre la correlazione per testare modelli causali che coinvolgono potenziali variabili causali, come il sesso.

Interazioni gene × ambientemodiFica

Gli effetti genetici possono spesso dipendere dall’ambiente. Tali interazioni sono note come interazioni G×E, in cui gli effetti di un allele genetico differiscono tra diversi ambienti. Esempi semplici potrebbero includere situazioni in cui un gene moltiplica l’effetto di un ambiente: forse aggiungendo 1 pollice all’altezza in ambienti ad alto contenuto di nutrienti, ma solo mezzo pollice all’altezza in ambienti a basso contenuto di nutrienti. Questo è visto in diversi pendii di risposta a un ambiente per diversi genotipi.

Spesso i ricercatori sono interessati a cambiamenti nell’ereditabilità in condizioni diverse: Negli ambienti in cui gli alleli possono guidare grandi effetti fenotipici (come sopra), il ruolo relativo dei geni aumenterà, corrispondente a una maggiore ereditabilità in questi ambienti.

Un secondo effetto è la correlazione G × E, in cui alcuni alleli tendono ad accompagnare determinati ambienti. Se un gene induce un genitore a godere di lettura, poi i bambini ereditando questo allele sono suscettibili di essere sollevato in famiglie con libri a causa di correlazione GE: uno o entrambi i loro genitori ha l “allele e quindi si accumulano una collezione di libri e trasmettere l” allele lettura del libro. Tali effetti possono essere testati misurando direttamente il presunto correlato ambientale (in questo caso libri in casa).

Spesso il ruolo dell’ambiente sembra massimale molto presto nella vita, e diminuisce rapidamente dopo l’inizio dell’istruzione obbligatoria. Questo è osservato per esempio in readingas così come l’intelligenza. Questo è un esempio di effetto G*Age e consente di esaminare sia le correlazioni GE dovute agli ambienti parentali (questi sono interrotti con il tempo), sia le correlazioni G*E causate da individui che cercano attivamente determinati ambienti.

Norme di reazioneEdit

Gli studi sulle piante o nell’allevamento animale consentono di misurare gli effetti dei genotipi randomizzati sperimentalmente e delle combinazioni ambientali. Al contrario, gli studi sull’uomo sono tipicamente osservazionali. Ciò potrebbe suggerire che le norme di reazione non possono essere valutate.

Come in altri campi come l’economia e l’epidemiologia, sono stati sviluppati diversi progetti per capitalizzare la capacità di utilizzare la condivisione differenziale dei geni, le esposizioni ripetute e l’esposizione misurata agli ambienti (come lo stato sociale dei bambini, il caos in famiglia, la disponibilità e la qualità dell’istruzione, la nutrizione, le tossine ecc.) per combattere questa confusione di cause. Un fascino intrinseco del classico design twin è che inizia a districare questi confondi. Ad esempio, nei gemelli identici e fraterni l’ambiente condiviso e gli effetti genetici non sono confusi, come lo sono negli studi familiari non gemelli. Gli studi gemelli sono quindi in parte motivati dal tentativo di sfruttare l’assortimento casuale di geni tra i membri di una famiglia per aiutare a comprendere queste correlazioni.

Mentre lo studio gemello ci dice solo come i geni e le famiglie influenzano il comportamento all’interno della gamma osservata di ambienti, e con l’avvertenza che spesso i geni e gli ambienti covary, questo è un notevole progresso rispetto all’alternativa, che è alcuna conoscenza dei diversi ruoli dei geni e dell’ambiente di sorta. Gli studi gemelli sono quindi spesso usati come metodo per controllare almeno una parte di questa varianza osservata: Partizionando, ad esempio, quello che in precedenza si sarebbe potuto presumere essere ambiente familiare in ambiente condiviso e genetica additiva utilizzando l’esperimento di genomi completamente e parzialmente condivisi nei gemelli.

Nessun singolo progetto può risolvere tutti i problemi. Ulteriori informazioni sono disponibili al di fuori del classico design twin. I progetti di adozione sono una forma di esperimento naturale che verifica le norme di reazione posizionando lo stesso genotipo in ambienti diversi. Gli studi di associazione, ad esempio, consentono lo studio diretto degli effetti allelici. La randomizzazione mendeliana degli alleli offre anche l’opportunità di studiare gli effetti degli alleli in modo casuale rispetto ai loro ambienti associati e ad altri geni.

Disegni gemelli estesi e modelli genetici più complessimodifica

Il disegno gemellare di base o classico contiene solo gemelli identici e fraterni cresciuti nella loro famiglia biologica. Questo rappresenta solo un sottoinsieme delle possibili relazioni genetiche e ambientali. È giusto dire, quindi, che le stime di ereditabilità dai disegni gemelli rappresentano un primo passo nella comprensione della genetica del comportamento.

Il partizionamento della varianza dello studio gemello in ambiente genetico, condiviso e non condiviso additivo è una prima approssimazione a un’analisi completa che tiene conto della covarianza e dell’interazione gene-ambiente, nonché di altri effetti non additivi sul comportamento. La rivoluzione nella genetica molecolare ha fornito strumenti più efficaci per descrivere il genoma e molti ricercatori stanno perseguendo la genetica molecolare per valutare direttamente l’influenza di alleli e ambienti sui tratti.

Una limitazione iniziale del progetto gemello è che non offre l’opportunità di considerare contemporaneamente sia l’ambiente condiviso che gli effetti genetici non additivi. Questo limite può essere affrontato includendo ulteriori fratelli al progetto.

Una seconda limitazione è che la correlazione gene-ambiente non è rilevabile come effetto distinto. Affrontare questo limite richiede l’integrazione di modelli di adozione, o disegni figli di gemelli, per valutare le influenze familiari non correlate con effetti genetici condivisi.

Variabili continue e variabili ordinali

Mentre gli studi di concordanza confrontano i tratti presenti o assenti in ciascun gemello, gli studi correlazionali confrontano l’accordo in tratti che variano continuamente tra i gemelli.