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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

In assenza del paziente intolleranza o controindicazioni, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) inibitori e beta‐bloccanti è indicato per tutti i pazienti con disfunzione sistolica LV, indipendentemente dalla presenza o la gravità dei sintomi e l’eziologia dell’insufficienza cardiaca. Entrambi gli agenti riducono indipendentemente la mortalità e la morbilità nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra e gli ACE-inibitori ritardano anche l’insorgenza di sintomi di insufficienza cardiaca in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica. Gli ACE-inibitori forniscono un beneficio emodinamico diretto attraverso la riduzione del postcarico attraverso la vasodilatazione periferica, e inoltre hanno effetti neurormonali benefici e riducono il rimodellamento ventricolare sinistro disadattivo. Nel contesto di un cuore in crisi, si verifica un’attivazione adrenergica compensativa, sebbene ciò sia associato a conseguenze deleterie come aumento della domanda di ossigeno miocardico, fibrosi cardiaca e rimodellamento ventricolare avverso. i β-bloccanti migliorano o invertono queste risposte patologiche all’attivazione simpatica. Gli agenti con proprietà α‐bloccanti aggiuntive (come carvedilolo) forniscono anche la riduzione del postcarico attraverso la vasodilatazione.

In uno studio si è osservato un minor numero di ricoveri in pazienti trattati con dosi più elevate rispetto a basse dosi di ACE inibitori,5 ma non sono state dimostrate differenze neurormonali o di mortalità significative. D’altra parte, con il trattamento β‐bloccante sembra esserci un beneficio correlato alla dose sulla morbilità e sulla mortalità nell’insufficienza cardiaca. In generale la mortalità è ridotta di circa il 30% su tutta la linea per la maggior parte degli studi.6 Entrambi gli agenti β1-selettivi (bisoprololo, metoprololo succinato) e non selettivi β1‐e β2‐ antagonisti (carvedilolo) hanno dimostrato di ridurre la morbilità e la mortalità nello scompenso cardiaco. Lo studio europeo carvedilolo o metoprololo (COMET) ha confrontato carvedilolo con metoprololo a breve durata d’azione (metoprololo tartrato) e ha trovato una sopravvivenza superiore con carvedilolo; tuttavia, non è stato eseguito alcun confronto testa a testa prospettico, randomizzato, tra carvedilolo e metoprololo succinato.7

Gli antagonisti del recettore dell ‘angiotensina II di tipo 1 (bloccanti del recettore dell’ angiotensina, o ARB) sono stati sviluppati per bloccare completamente gli effetti dell ‘ angiotensina II, che a causa di vie di produzione alternative non è completamente eliminata dal trattamento con ACE-inibitore. L ‘ angiotensina II è stata implicata nella promozione di diversi processi avversi, tra cui vasocostrizione e fibrosi miocardica. Per quanto riguarda i benefici di morbilità e mortalità, le ARB sembrano essere un sostituto ragionevole degli ACE-inibitori per il trattamento della disfunzione sistolica ventricolare sinistra in pazienti intolleranti agli ACE-inibitori.8 L’aggiunta del ARB candesartan standard per il trattamento di insufficienza cardiaca, tra cui ACE-inibitore, è stato mostrato nel Candesartan in caso di insufficienza Cardiaca Valutazione di Riduzione di Mortalità e morbilità (FASCINO)‐Aggiunta di prova per ridurre il rischio di morte cardiovascolare e insufficienza cardiaca ricovero: 483 (38%), del candesartan gruppo di esperti combinato punto finale, rispetto a 538 (42%) del gruppo placebo (p = 0,011) che ha combinato punto finale.9 Mentre i pazienti possono essere intolleranti agli ACE-inibitori a causa di tosse correlata ad un aumento delle concentrazioni di bradichinina, la comparsa di tosse è generalmente significativamente inferiore con ARB, anche se, come con gli ACE-inibitori, iperkaliemia e insufficienza renale possono verificarsi anche con il trattamento con ARB.

Per i pazienti incapaci di assumere ACE-inibitore o ARB a causa di ragioni diverse dall’ipotensione (come insufficienza renale o iperkaliemia), un regime vasodilatatore alternativo adatto è la combinazione idralazina/nitrato, che migliora anche la sopravvivenza nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra rispetto al placebo, anche se in misura minore rispetto all’ACE-inibitore o ARB.10 Inoltre, il recente studio sull’insufficienza cardiaca afroamericana (A‐HeFT) ha dimostrato che l’aggiunta di idralazina e isosorbide dinitrato al trattamento standard dell’insufficienza cardiaca nei neri con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale III o IV della New York Heart Association (NYHA)) ha portato a una riduzione del 43% della mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (6,2% vs 10,2%, rispettivamente).11

L’aldosterone non completamente è soppresso, anche con il trattamento cronico dell’ACE inibitore e causa la conservazione del sodio, lo spreco del potassio, la fibrosi del miocardio e la disfunzione endoteliale. In Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), i pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV, della frazione di eiezione LV ⩽35%) che erano già sul ACE-inibitore e diuretico randomizzati al trattamento con spironolattone avuto una riduzione del 30% nella mortalità rispetto al placebo (46% di mortalità per placebo vs 35% per il gruppo spironolattone, p<0.001).12 L’antagonista selettivo eplerenone può essere usato invece se il paziente sviluppa una fastidiosa ginecomastia con spironolattone, sebbene eplerenone attualmente abbia dimostrato di migliorare i risultati solo in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto.

Altri agenti farmaceutici con effetti meno definitivi sulla sopravvivenza ma con effetto sulla morbilità sono anche usati nel trattamento della NICM. I diuretici sono usati frequentemente per la gestione del sovraccarico di volume, anche se deve essere utilizzata un’attenta titolazione della dose per ridurre al minimo gli effetti collaterali di squilibri elettrolitici, ipotensione e insufficienza renale.

Per i pazienti con insufficienza cardiaca a ritmo sinusale, il trattamento con digossina migliora la morbilità, inclusa la riduzione dei ricoveri per tutte le cause e per insufficienza cardiaca, ma non è stato dimostrato alcun beneficio definitivo per la sopravvivenza.13

Il ruolo dei calcio‐antagonisti nel contesto della NICM è limitato al controllo di altre condizioni, come l’ipertensione, non adeguatamente gestite con altri agenti con benefici di sopravvivenza più robusti come ACE inibitori o β-bloccanti. Gli agenti di seconda generazione (amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina) sono più selettivi per la vasodilatazione rispetto agli agenti di prima generazione e quindi evitano il problema dell’inotropia negativa che porta all’attivazione simpatica reattiva. L ‘amlodipina è l’ unico agente che è stato studiato in un ampio studio di controllo randomizzato su pazienti con insufficienza cardiaca ed è risultato avere un effetto neutro, ma non negativo, sulla sopravvivenza.14 L’amiodarone è un agente antiaritmico che, a differenza di altri antiaritmici, non sembra aumentare la mortalità nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.

Amiodarone non è indicato per la prevenzione primaria di prima linea della morte improvvisa o per la riduzione della mortalità in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra; tuttavia, l’amiodarone è il trattamento di scelta nei pazienti che non sono candidati per un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD). Inoltre, l’amiodarone può essere un trattamento aggiuntivo utile per ridurre la frequenza delle scariche ICD in pazienti con tachiaritmie ventricolari ricorrenti.

Sebbene vi sia una chiara evidenza di anticoagulazione cronica per le condizioni non di rado riscontrate in pazienti con insufficienza cardiaca, come fibrillazione atriale, trombo intracardiaco o anamnesi di tromboembolia, non vi sono attualmente dati definitivi a supporto della terapia anticoagulante cronica o antipiastrinica esclusivamente per il trattamento della bassa frazione di eiezione.

Le infusioni endovenose usate per trattare la NICM possono includere agenti inotropi positivi (agonisti adrenergici, inibitori della fosfodiesterasi e agonisti dopaminergici) o il peptide natriuretico umano ricombinante di tipo B, nesiritide. L’infusione continua di agenti inotropi positivi è indicata per il trattamento a breve termine dello shock cardiogeno, mentre può essere necessario un trattamento più prolungato come ponte per il trapianto cardiaco o come trattamento cronico nell’insufficienza cardiaca allo stadio terminale. Sebbene l’emodinamica e la gittata cardiaca siano migliorate, gli inotropi endovenosi probabilmente aumentano la mortalità in molti casi. L’infusione ambulatoriale intermittente di inotropi non è stata definitivamente dimostrata per migliorare la morbilità o la mortalità, mentre gli agenti inotropi orali sono stati associati ad un aumento della mortalità. Nesiritide ha proprietà vasodilatatorie venose, arteriose e coronarie, senza effetti inotropi diretti. Diversi studi a breve termine (per lo più <durata del trattamento di 48 ore) hanno dimostrato effetti emodinamici favorevoli, tra cui aumento dell’indice cardiaco e riduzione della pressione polmonare capillare, in pazienti trattati per insufficienza cardiaca scompensata acuta.16 Tuttavia, l’effetto a lungo termine di nesiritide sulla morbilità e sulla mortalità non è stato stabilito, e infatti recenti analisi hanno suggerito un aumento del rischio di mortalità.17

La tabella 11 riassume sia le terapie mediche che i dispositivi per la NICM.