INTRODUCTION
Les manuels de microbiologie décrivent généralement les facteurs de virulence comme des structures ou des stratégies qui contribuent au potentiel infectieux d’un microbe pathogène (5). Ces structures pourraient être des capsules, des flagelles, des pili ou des systèmes de sécrétion de type III, tandis que les stratégies pourraient impliquer la production d’exotoxines, l’acquisition de fer, l’évasion immunitaire (par exemple, variation antigénique ou variation de phase), ou la translocation ou la perturbation des membranes de l’hôte. Habituellement, ces structures et stratégies peuvent être attribuées à deux catégories principales, celles qui favorisent la colonisation et la survie et celles qui causent des dommages à l’hôte. Cependant, on peut faire valoir que bon nombre des facteurs de virulence de la première catégorie devraient être plus correctement caractérisés comme des facteurs de niche, en ce sens qu’ils sont souvent partagés par des organismes commensaux inoffensifs occupant le même site corporel.
Un exemple de structure qui pourrait être utilisé pour illustrer ce phénomène est le pili à adhérence serrée (Tad) de type IVb récemment identifié chez Bifidobacterium breve ERC2003 (7). En utilisant une approche élégante d’élimination des gènes, il a été démontré que ces pili bifidobactériens étaient transcrits sélectivement dans le tractus gastro-intestinal (GI) dans des modèles murins, où ils favorisent la colonisation et facilitent la compétition avec d’autres membres du microbiote intestinal. Les gènes associés sont également présents chez de nombreuses autres espèces de Bifidobacterium. Cependant, les pili Tad de type IV (TadIV) sont des facteurs de virulence bien établis chez les agents pathogènes; une étude récente sur des pili similaires chez Yersinia enterocolitica commence par l’affirmation « Les pili de type IV sont des facteurs de virulence chez de nombreuses bactéries” (9). Les facteurs de virulence de Tad pili sont-ils ou est-il préférable de les désigner comme des facteurs de niche conçus pour promouvoir la compétitivité dans l’environnement dynamique du tractus gastro-intestinal? Ce n’est pas simplement un problème pédant ou sémantique, non seulement parce que le langage est important, mais parce qu’un manque de précision peut conduire à la confusion et peut affecter les progrès de la compréhension scientifique. Une autre description pourrait être que « Les pili de type IV sont des facteurs de niche possédés par de nombreuses bactéries pathogènes. »C’est une déclaration tout aussi instructive, mais peut-être plus précise. Le même phénomène s’applique à une souche probiotique largement commercialisée, Lactobacillus rhamnosus GG, qui possède des pili protéiques que l’on trouve également dans des pathogènes à Gram positif, dont Enterococcus faecalis, où il a été démontré qu’ils jouent un rôle dans la pathogenèse (4, 6).
Cette nomenclature est née en partie parce que les microbiologistes travaillant sur les organismes infectieux définissent systématiquement tout produit génétique qui contribue au potentiel de virulence global d’un agent pathogène comme un « facteur de virulence. »C’est ainsi que de nombreux facteurs de virulence ont été caractérisés au fil des années de recherche. Nous avons suivi cette pratique lorsque nous avons identifié un système de tolérance à la bile chez Listeria monocytogenes appelé BilE, qui est une stratégie importante pour la survie gastro-intestinale de l’agent pathogène (10). Les cellules exprimant la BilE peuvent exclure la bile, probablement par efflux, bien que cela reste non prouvé à ce stade. Chez les souris infectées par voie orale, l’absence de BilE a un effet néfaste significatif sur le potentiel de virulence de la souche mutante, ce qui n’est pas observé chez les animaux infectés par voie intrapéritonéale. Nous avons émis l’hypothèse que la BilE était un facteur de virulence basé sur le fait que la bile n’est rencontrée que dans le corps et aussi sur le fait que les gènes de la bilE sont sous le contrôle du maître régulateur de virulence chez L. monocytogenes, PrfA. Nous avons conclu que la BilE était un facteur de virulence gastro-intestinale, car elle est clairement importante dans le potentiel pathogène global de l’organisme. Cependant, avec le recul, c’est un bon exemple de « facteur de niche”, car des mécanismes de tolérance biliaire similaires (qu’ils soient génotypiquement similaires ou non) doivent exister dans les organismes commensaux qui s’installent dans les régions riches en bile du tractus gastro-intestinal. Il ne devrait peut-être plus suffire de définir un facteur de virulence par son impact global sur la dose infectieuse ou le potentiel de virulence d’un agent pathogène, mais il faudrait plutôt exiger qu’il soit démontré que le système particulier joue à la fois un rôle important dans la pathogenèse et qu’il ne se trouve pas dans les bactéries commensales occupant le même site corporel ou la même niche. La bile pourrait être mieux décrite comme un facteur de niche nécessaire à la survie gastro-intestinale de Listeria, qui joue un rôle important dans le mode de vie infectieux de l’agent pathogène. Un autre exemple connexe est la présence d’hydrolases de sel biliaire dans les commensaux intestinaux et dans les agents pathogènes. Une étude élégante a clairement indiqué que « l’hydrolase du sel biliaire de Listeria monocytogenes est un facteur de virulence régulé par la PrfA » (3). Cependant, nous avons montré que la suppression des gènes bsh chez L. monocytogenes réduit la capacité de l’organisme à coloniser en réduisant sa capacité à faire face à la bile dans l’intestin (1), et l’activité de l’hydrolase des sels biliaires (BSH) est également présente dans de nombreux commensaux commercialisés comme probiotiques (2). Ce serait un autre exemple de facteur de niche plutôt qu’un facteur de virulence. En général, nous devons éviter d’utiliser le terme facteur de virulence pour décrire les produits et stratégies géniques largement disséminés dans les microbes commensaux cohabitant.
La nécessité d’un langage plus précis est particulièrement pertinente dans le cas spécifique des probiotiques. Les probiotiques sont des microbes qui, lorsqu’ils sont consommés en quantités adéquates, confèrent un effet bénéfique à l’hôte. Les probiotiques et les agents pathogènes gastro-intestinaux partagent un ensemble similaire de défis lors de l’ingestion (Fig. 1), et il n’est donc pas surprenant qu’ils partagent des stratégies similaires pour faire face à ces défis. Cela est particulièrement vrai étant donné que la source originale de la plupart des probiotiques et de nombreux agents pathogènes est le tractus gastro-intestinal lui-même, où la plupart de ces défis seront continuellement rencontrés. Cela pourrait avoir des implications importantes pour la science des probiotiques, dans la mesure où les organismes de réglementation sont susceptibles d’exiger des séquences génomiques complètes et des preuves que les « facteurs de virulence” sont absents dans tout nouveau commensal proposé pour être utilisé comme probiotique. En effet, les lignes directrices de l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (EFSA) sur les microbes qui atteignent le statut de Présomption qualifiée de sécurité (QPS) utilisent les termes facteur de virulence et déterminants de virulence, mais sans définition (8). L’intention réglementaire est claire, en ce sens que nous devons éviter d’utiliser des organismes qui pourraient potentiellement causer des dommages à l’hôte dans les circonstances de leur livraison en grand nombre dans le tractus gastro-intestinal. Cependant, la plupart des microbes proposés comme probiotiques posséderont bon nombre des stratégies de colonisation et de survie également utilisées par les agents pathogènes, qui pourraient bien avoir été établies dans la littérature comme des facteurs de virulence de bonne foi. Cela pourrait conduire par inadvertance à une confusion réglementaire, car une interprétation littérale interdirait l’utilisation de Bifidobacterium breve et de nombreuses autres bifidobactéries comme probiotiques sur la base de la présence de gènes codant TadIV pili, ce qui n’est sûrement pas l’intention des agences de réglementation et n’est pas au bénéfice du consommateur.
Défis rencontrés par les organismes probiotiques et pathogènes.
Dans le but de générer une discussion sur ce sujet, il pourrait être proposé qu’un véritable facteur de virulence soit défini comme un produit, une structure ou une stratégie qui aide un microbe à accéder ou à survivre dans des sites corporels ou des compartiments cellulaires normalement non colonisés (par exemple, les invasions internes et les invasions), causent des dommages à l’organisme (par exemple, les toxines cytolytiques ou hémolytiques), provoquent une dérégulation du système immunitaire au point de créer symptômes de la maladie (p. ex., superantigènes), ou provoquent une réponse neurologique qui entraîne à nouveau des symptômes de la maladie (par exemple, des neurotoxines). Les facteurs de niche comprendraient des produits ou des stratégies qui favorisent la motilité, la tolérance à la bile, l’évasion immunitaire dans les sites du corps non stériles, l’acquisition de macro et de micronutriments, les mécanismes d’attachement et diverses autres stratégies de colonisation et de communication microbe-hôte.
Il y aura des cas où des facteurs de colonisation tels que les adhésines qui favorisent l’attachement à des sites normalement non colonisés, tels que le Pap pili chez Escherichia coli uropathogène, conserveraient leur statut de facteurs de virulence, car les homologues commensaux ne sont pas abondants et la colonisation d’un site normalement non colonisé est en grande partie responsable des symptômes de la maladie. De même, les facteurs permettant d’échapper aux anticorps du complément et du sérum continueraient également d’être définis comme des facteurs de virulence, tandis que les facteurs favorisant le détachement de la mucine dans l’intestin deviendraient des facteurs de niche. Bien que cette proposition ne cherche pas à être prescriptive ou complète, idéalement, elle provoquerait une réflexion sur la question de savoir si un système donné est un facteur de niche ou de virulence au cas par cas. Bien que tous puissent ne pas être d’accord avec chaque conclusion ou proposition, il semble préférable de caractériser par défaut chaque système qui affecte la virulence globale en tant que facteur de virulence.
Nous avons une relation compliquée avec les microbes qui habitent tous nos sites corporels exposés, des commensaux qui peuvent devenir des agents pathogènes opportunistes chez des hôtes compromis aux agents pathogènes qui peuvent exister dans un état porteur en tant que commensaux chez des sujets sains. Afin de décrire plus précisément ces interactions, nous avons besoin d’un langage précis qui informe plutôt que complique notre compréhension. Le terme facteurs de niche pourrait s’appliquer à l’intestin, à la cavité buccale, à la peau et au tractus urogénital — ou à tout site normalement colonisé dans le superorganisme humain. Bien entendu, les facteurs de niche pourraient également s’appliquer à d’autres sites environnementaux à l’extérieur du corps, et il est important dans tous les cas que le terme facteur de niche ne soit utilisé que dans le contexte d’un créneau environnemental déclaré.