Régulation de la Fonction du Muscle Lisse Utérin pendant la Gestation

Le passage au Contrôle local et Humoral pendant la grossesse

Une caractéristique intrigante de l’utérus enceinte est la disparition virtuelle des nerfs sympathiques, cholinergiques et peptidergiques (63,64) et également des nerfs apparemment sans contenant (65). Un tel changement suggère que le contrôle de la contractilité utérine passe d’autonome à humoral. En effet, les principaux agonistes contractiles endogènes du travail sont générés localement: prostaglandines dans le chorion fœtal et le decidua maternel, et OT dans le decidua.

Les stéroïdes gonadiques Altèrent le potentiel membranaire

Le milieu hormonal de la grossesse provoque à la fois une hypertrophie des cellules musculaires lisses utérines et, chez certaines espèces, une hyperpolarisation du sarcolemme. Bien que l’œstrogène seul puisse induire une hypertrophie, l’œstrogène et la progestérone provoquent une hyperpolarisation de la membrane des cellules musculaires lisses du myomètre (66). Le mécanisme de l’hyperpolarisation médiée par les œstrogènes et la progestérone serait une augmentation de la perméabilité membranaire à K+, suggérant un effet sur les canaux ioniques membranaires (67). L’hyperpolarisation de la membrane des cellules musculaires lisses réduit l’excitabilité des cellules par des stimuli électriques, en augmentant le degré de dépolarisation nécessaire pour obtenir des potentiels d’action. Bien qu’il existe des preuves d’un potentiel membranaire réduit pendant la gestation, cela n’est pas apparent chez toutes les espèces, ce qui suggère qu’un tel changement n’est pas critique pour la quiescence (67).

La grossesse Modifie la signalisation contractile

Pendant la gestation, la capacité de l’utérus à répondre aux activateurs de la contraction est diminuée (68) et reflète des concentrations réduites de récepteurs. Ainsi, les activateurs contractiles peuvent toujours agir, mais l’utérus reste normalement au repos. La synthèse de la PGs par le chorion fœtal laeve est normalement minime avant terme (sauf peut-être dans le travail prématuré associé à une infection; voir « Infection et travail », ci-dessous), mais augmente nettement avec le travail (24). Fait intéressant, le cordon ombilical est un site majeur de production de PGE2 à terme et contribue à la majeure partie de la PGE2 présente dans le liquide amniotique (69). Cependant, il n’y a aucune preuve que PGs puisse traverser la membrane fœtale en l’absence d’infection ou de rupture (70). La synthèse de l’OT dans l’utérus est également réduite avant terme et augmente nettement à terme pour fournir un mécanisme autocrinien de promotion des contractions pendant le travail.

La régulation ascendante des enzymes qui dégradent les agonistes contractiles tels que l’enképhalinase (qui, chez le chorion humain, inactive le puissant agoniste contractile endothéline-1), l’ocytocinase (dégrade l’OT) et la PGDH (dégrade les eicosanoïdes) inhiberont la contraction; celles-ci sont exprimées à des niveaux élevés pendant la gestation (71,72). Il y a une baisse significative de l’ARNm PGDH dans le chorion des femmes travaillant spontanément à terme par rapport à celles subissant une césarienne élective (73). Les femmes souffrant d’une maladie idiopathique (c.-à-d. en l’absence d’infection), le travail prématuré présentait également un taux d’ARNm PGDH inférieur à celui des patients à terme et en phase élective. D’autres chercheurs ont observé une augmentation de la PGDH au moment du début du travail (70). Ainsi, les membranes fœtales ont une grande capacité à détruire les agonistes contractiles endogènes pendant la gestation, mais il n’est pas clair si une baisse de la PGDH facilite le travail à terme.

L’expression de l’enzyme clé de synthèse de la PG, la cyclooxygénase-2, est faible au début de la grossesse, puis devient fortement induite dans l’amnion à court terme chez les rats, les moutons et les humains. Dans l’amnion humain, une étude a estimé un rapport de 100:1 pour l’ARNm de la cyclooxygénase-2 par rapport à l’ARNm de la cyclooxygénase-1 (74). Ainsi, la disponibilité d’agonistes contractiles dans l’utérus peut être maintenue à un niveau inférieur par une synthèse réduite avant terme ainsi que par un catabolisme actif.

La régulation des canaux ioniques par la grossesse

L’ARNm pour les canaux Ca2+ de type COV (mesuré par une réaction en chaîne par polymérase) augmente avant terme, ainsi qu’avec le travail prématuré induit par l’antiprogestérone chez le rat, mais les niveaux d’ARNm diminuent pendant le travail (75).

Des canaux Na+ (type rapide) sont présents dans le myomètre et leur concentration apparente (déduite de la densité de courant) augmente à court terme chez le rat (76). De plus, un canal Na+ régulé en tension, fortement exprimé dans le cœur et l’utérus humains (77), identifié par analyse de clonage moléculaire (78), a été localisé sur les nerfs utérins et le myomètre chez la souris. Pendant la grossesse, l’expression neuronale de ce canal Na+ a disparu, tandis que l’expression myométriale est apparue, atteignant un maximum à terme; le canal Na+ est co-localisé avec C43 (79). Ce modèle de régulation suggère un rôle dans la parturition, et la co-localisation avec C43 peut indiquer un rôle fonctionnel dans la transmission jonctionnelle (couplage électrique). Un canal K + inhabituel à déclenchement de tension, noté ci-dessus (30), est également régulé par la grossesse; il est exprimé à des niveaux plus élevés à terme dans l’utérus de la souris, et cette expression diminue nettement après la naissance (80), suggérant un rôle dans la parturition.

Activation / Stimulation

Récepteurs des agonistes stimulateurs utérins. De nombreuses études ont documenté de faibles niveaux de récepteurs OT dans le myomètre et le décidua avant le terme et une augmentation marquée juste avant (ou pendant) le travail. Les récepteurs de l’OT, de l’acétylcholine, de la noradrénaline et de l’ETs sont des membres de la famille structurelle des récepteurs à sept domaines transmembranaires, qui agissent via la Gqaßy hétérotrimérique pour activer la PLCß et initier le système de signalisation IP3-diacylglycérol (Fig. 4). Les récepteurs PG sont des membres de la même famille de récepteurs couplés aux protéines G. Les études de clonage moléculaire ont identifié quatre récepteurs distincts pour les PG de type E (82-85), et un pour chacun des récepteurs PG de type F, de type I (prostacycline) (86) et de type D. La famille de récepteurs du récepteur PG 3 de type E comprend un groupe de plusieurs sous-types résultant d’un épissage alternatif de l’ARNm (87), chacun se couplant à des voies effectrices différentes (88). Une telle diversité de signalisation peut expliquer des observations contradictoires de la réponse biochimique aux prostanoïdes dans l’utérus. La présence de récepteurs PG (prostacycline) de type I dans l’utérus n’a pas encore été rapportée, bien qu’il soit à noter que la prostacycline a une efficacité au niveau des récepteurs PG de type E ainsi que des récepteurs PG (prostacycline) de type I.

Les effecteurs couplés aux récepteurs et les protéines G myométriales sont également des cibles de régulation par les œstrogènes et la progestérone, et par la grossesse. L’œstrogène augmente l’activité de la PLC en réponse à une stimulation adrénergique, mais pas cholinergique (89), et diminue l’expression de la Gs (90) dans l’utérus du lapin. Avec l’avancement de la gestation, les concentrations de Gs augmentent (91) dans l’utérus gravide humain, tandis que dans le myomètre du rat, les concentrations de Gi diminuent et de Gq augmentent (92). Ces changements sont compatibles avec les effets de la grossesse sur la promotion de la quiescence utérine par des altérations du couplage récepteur-effecteur.

Agonistes stimulateurs. ET, un puissant stimulateur des contractions myométriales, est synthétisé par les cellules stromales de l’endomètre. Des récepteurs ET ont été localisés sur les myocytes de l’utérus de rat (93), et le traitement aux œstrogènes augmente la concentration des récepteurs. L’ET-1 est également synthétisé dans le myomètre au début de la période post-partum (94), suggérant un rôle paracrine pour l’ET-1 dans la parturition, comme pour l’OT (voir ci-dessous). La liaison à l’ET-1 augmente dans la fraction membranaire myométriale des rats en travail (95). Dans l’utérus humain, les réponses à l’ET sont médiées par le sous-type de récepteur de l’ETA (96). L’ET-1 a été localisé à la fois dans le décidua et le myomètre de l’utérus humain en gestation tardive, mais pas dans l’utérus non enceinte (97). Cependant, une autre étude n’a pas permis de détecter l’immunoréactivité à l’ET-1 dans le myomètre humain enceinte à terme ou non enceinte (98). Les récepteurs ETA et ETB ont été trouvés dans le myomètre humain, mais les niveaux de récepteurs n’ont pas été affectés par la grossesse (97). De puissants agonistes contractiles efficaces tels que l’ET et l’OT contribuent probablement également au contrôle des saignements dans la période post-partum immédiate et facilitent le travail.

Inhibiteurs de la contractilité

L’utilisation d’agents inhibant les contractions utérines a été la principale stratégie de contrôle du travail prématuré. Malheureusement, l’identification d’agents inhibiteurs sélectifs de l’utérus hautement efficaces reste difficile à identifier. Les raisons principales sont 3 fois. Premièrement, les difficultés à diagnostiquer avec précision le travail prématuré ont entravé l’identification d’agents vraiment efficaces, rendant difficile la conception d’essais cliniques. Deuxièmement, les agents disponibles n’ont pas un degré élevé de sélectivité utérine et sont d’une utilisation limitée en raison de leurs effets sur le myocarde et le système vasculaire, y compris ceux du fœtus. Troisièmement, la nature de la gestation en tant que processus caractérisé par des mécanismes de contrôle hautement redondants peut nécessiter une inhibition simultanée de plusieurs composants des systèmes pour une inhibition sûre et prolongée des contractions utérines.

Inhibiteurs endogènes. Bloc de progestérone. Bien que la production de progestérone soit importante pour le maintien de la gestation chez les moutons et les rongeurs, le déclin de la production de progestérone, qui marque la fin de la gestation, ne peut être détecté chez les primates. L’hypothèse de blocage de la progestérone de Csapo (99) pour le mécanisme de quiescence gestationnelle, basée sur des observations chez le lapin, semble être d’une importance primordiale chez toutes les espèces, à l’exception des humains et des primates non humains. Le fait de ne pas observer ces changements de progestérone chez l’homme a conduit au concept selon lequel l’antagonisme de la réponse à la progestérone, plutôt que la production réduite, l’emporte sur le bloc de progestérone chez l’homme à terme. La transformation du facteur de croissance β bloque l’effet inductif de la progestérone sur l’expression in vitro de l’activité de l’enképhalinase dans les cellules stromales de l’endomètre humain (100). La pertinence de ce mécanisme pour la parturition, le cas échéant, reste à établir. Compte tenu de toutes les données disponibles, le travail s’ensuit apparemment aussi bien en présence et en absence de progestérone.

Karalis et coll. (102) ont suggéré que le cortisol pourrait être un antagoniste physiologique de l’action de la progestérone. Les concentrations de CRH (dérivées des trophoblastes placentaires) dans le plasma maternel augmentent de façon exponentielle pendant la gestation, atteignant un maximum à terme. La CRH elle-même (103) peut déterminer le moment de la parturition, car les concentrations de CRH augmentent plus rapidement chez les femmes dont la grossesse a entraîné un accouchement prématuré spontané que chez celles qui accouchent après terme, et la production de cortisol n’augmente que légèrement pendant la grossesse. L’expression NOS inductible est régulée par les glucocorticoïdes; ainsi, le rôle d’apaisement présumé du NO endogène pourrait être associé au mécanisme de régulation du CRH. L’importance de la CRH dans la parturition humaine doit être clarifiée.

Récepteurs et processus de signalisation. Les membranes fœtales composées d’amnios-chorions et de feuilles caduques attachées produisent une substance qui inhibe l’activité des canaux Ca2+ de type COV (104). Les membranes fœtales inhibent également les contractions induites par les prostaglandines mais pas par l’OT, ce qui suggère un type inhabituel de sélectivité agoniste pour cet effet (105). Le couplage du récepteur OT à l’activation PLC-β est inhibé par une phosphorylation médiée par la protéine kinase dépendante de l’AMPc (Fig. 4), bien que la cible de la kinase (par exemple PLC, Gq, Gi ou récepteur) n’ait pas été identifiée (106). Ce « dialogue croisé » entre systèmes récepteurs opposés a été confirmé dans un système cellulaire reconstitué, ainsi qu’avec des cellules HL60, où l’activation agoniste (peptide chimiotactique) de l’isoforme β2 de PLC a été inhibée par une phosphorylation catalysée par la protéine kinase dépendante de l’AMPC de ses résidus sérine (107). L’inhibition s’est révélée être médiée par les sous-unités Gißy, qui sont libérées par le Gia lors de l’activation agoniste du récepteur; l’inhibition ne se produit pas par les récepteurs activateurs de PLC couplés à Gq. Ces résultats suggèrent que la sensibilité observée à la toxine coquelucheuse de la réponse PLC myométriale du rat à l’OT (106,109) peut s’expliquer par le fait que la protéine Gi agit via ce mécanisme dépendant de l’AMPc pour inhiber la réponse à l’OT. Une telle conversation croisée entre les systèmes récepteurs (Fig. 4) a clairement le potentiel de rendre compte du mécanisme de phénomènes aussi énigmatiques que la « relaxation » du muscle lisse médiée par l’AMPc. Des tests rigoureux de ce concept sont justifiés.

Oxyde nitrique. La production de NO utérine augmente pendant la grossesse, mais diminue nettement à terme, et cette production de NO est difficile à détecter dans l’utérus non enceinte (revue dans Sladek et al. (110)). L’expression des NOS inductibles est localisée dans les cellules musculaires lisses myométriales et l’épithélium décidual de la rat gravide (65). Bien que les trois isoformes de NOS se trouvent dans l’utérus dans des conditions différentes, seule l’expression inductible de NOS suit un schéma compatible avec un rôle dans la quiescence utérine. L’expression des NO inductibles dans le myomètre humain diminue nettement avec le travail à terme ou prématuré (111), ce qui suggère que le NO peut être un composant important du système endogène qui maintient la quiescence utérine avant terme. L’augmentation de ces mécanismes de signalisation peut offrir des approches novatrices de la tocolyse, bien que cela doive être rigoureusement confirmé et que l’innocuité pour la mère et le fœtus doit être démontrée clairement.

Bien que les sources cellulaires soient inconnues, les trois isoformes NOS sont exprimées dans le col de l’utérus. La NOS inductible cervicale est régulée à la hausse chez les rats en travail (112), ce qui suggère un rôle dans l’augmentation de la distensibilité cervicale requise pour la parturition. En comparant d 19 avec le terme, le changement le plus important a été dans l’expression de NOS inductibles, qui, cependant, a augmenté de moins de 10%. La pertinence physiologique de ce changement modeste reste incertaine.

Inhibiteurs exogènes (agents tocolytiques). Une approche clinique pour inhiber les contractions utérines lors d’un travail prématuré a consisté à utiliser des agents tocolytiques tels que la nifédipine qui réduisent les concentrations intracellulaires d’ions Ca2+ en inhibant les canaux Ca2+ de type COV. Cependant, ces agents manquent de sélectivité utérine et produisent des effets secondaires cardiovasculaires, tels que la réduction du flux sanguin utérin et ombilical (113). agonistes β-adrénorécepteurs (p.ex. ritodrine et terbutaline) réduisent la concentration intracellulaire d’ions Ca2+ via la cascade de signalisation de l’AMPc. Ces agents sont importants, mais sont limités par le développement d’un œdème pulmonaire maternel et d’une tachyphylaxie marquée par une régulation négative des récepteurs β-adrénergiques (113). Bien que l’AMPc puisse également agir sur la relaxation en réduisant la sensibilité de la kinase MLC au Ca2 +, ce mécanisme n’a pas été prouvé. Le sulfate de magnésium agit en inhibant l’afflux de Ca2+, probablement par interaction avec la face cytoplasmique des canaux Ca2+ de type COV (114).

D’autres stratégies tocolytiques ont été d’utiliser des antagonistes des récepteurs pour bloquer l’OT ou la PGF2a. Bien que théoriquement solides, ces approches ont eu un succès limité. Des concentrations élevées d’agonistes endogènes peuvent limiter l’efficacité des antagonistes OT compétitifs. Dans un essai clinique aléatoire en double aveugle chez 112 femmes ayant accouché prématurément, l’un de ces agonistes, atosiban, a réduit la fréquence de contraction environ 2 fois plus élevée que le placebo (115). Plus récemment, une étude non randomisée de 62 patients a démontré un taux de réussite de 70% pour un retard d’accouchement de plus de 48 h, un effet équivalent à celui de la ritodrine, mais avec moins d’effets secondaires (116). Bien qu’un retard de 48 heures dans la parturition puisse ne pas sembler d’une importance évidente pour un fœtus né plusieurs mois prématurément, il est en fait essentiel à la survie. Même un délai de livraison de 24 heures permet l’administration de glucocorticoïdes à maturation pulmonaire tels que la bétaméthasone, qui activent la production et la sécrétion de tensioactifs par les cellules alvéolaires de type II. Bien qu’en dehors de la portée de cet examen, le tensioactif est d’une importance cruciale pour fournir une tension superficielle alvéolaire suffisante pour faciliter l’expansion du sac d’air alvéolaire afin que l’échange de gaz puisse se produire et que le syndrome de détresse respiratoire soit évité. Ainsi, tout retard dans la mise bas offre une fenêtre d’opportunité pour préparer les poumons à leur rôle d’organe d’échange gazeux après l’accouchement, et est fondamental pour la survie des prématurés (117).

La suppression de la production de prostaglandines à l’aide d’anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l’indométacine doit être contrôlée avec soin, en particulier la durée d’utilisation (113), pour prévenir les effets secondaires tels que la constriction prénatale du canal artériel, dont la perméabilité est maintenue par PGE2 (118). L’isoforme inductible de la PG synthétase H, ou cyclooxygénase-2, est en grande partie responsable de l’augmentation de la production de PG à terme (119 120). Les inhibiteurs spécifiques de la cyclooxygénase-2 pourraient être des agents tocolytiques efficaces et être exempts d’effets indésirables sur le canal artériel et d’autres organes fœtaux.

Une approche possible de la tocolyse consiste à manipuler la voie de signalisation NO dans le myomètre. Le NO est l’agent chimique actif qui médie les effets des relaxants musculaires lisses tels que les vasodilatateurs nitroso (par exemple la nitroglycérine). Ainsi, la nitroglycérine ou un donneur de NO similaire peut éventuellement s’avérer être un autre agent tocolytique possible. De même, l’inhibition de la dégradation de la GMPc, par un inhibiteur spécifique de la phosphodiestérase de la GMPc, peut réduire la contractilité utérine.

Des inhibiteurs spécifiques des canaux K+ sensibles à l’ATP et des activateurs sont disponibles ; cependant, leur utilisation comme agents tocolytiques n’est pas particulièrement prometteuse car leur action inhibitrice sur le myomètre gravide est au mieux partielle (15). Les agents qui activent les canaux KCa, tels qu’un glycoside africain à base de plantes récemment caractérisé, la déhydrosoyasaponine I (121), offrent un certain potentiel tocolytique mais manquent de spécificité utérine, ce qui peut limiter leur utilisation clinique.

Régulation gestationnelle prépartum

Activation / travail normal. Signalisation et parturition: Conversion de la quiescence à l’activation. L’approche et le début du travail à terme impliquent des changements dans de nombreuses composantes du système de signalisation contractile. La production locale d’agonistes contractiles augmente et les modifications structurelles de la cytoarchitecture augmentent l’efficacité des agonistes endogènes. Malgré des décennies d’études, les mécanismes qui signalent le début du travail actif chez l’homme restent incomplets.

Altérations de la structure myométriale et de la régulation fonctionnelle à terme. Un changement majeur dans la capacité des cellules myométriales à communiquer avec les cellules voisines est l’augmentation de la synthèse des protéines gap-jonctionnelles, C43 en particulier, en fin de gestation. Plus près du terme, les protéines gap-jonctionnelles sont assemblées en connexons, qui forment les jonctions gap. Le couplage électrique accru entre les cellules adjacentes facilite la coordination de l’excitation myométrique, permettant à la contraction de développer une force propulsive. Cependant, il n’a pas été établi que des connexions sont nécessaires à la coordination des contractions.

Les récepteurs OT des cellules myométriales et déciduales sont nettement régulés juste avant le début du travail. La dynamique du récepteur OT humain récemment cloné pendant la gestation a été décrite. La protéine du récepteur OT est présente dans le myomètre non enceinte à des niveaux réduits, qui augmentent de près de 300 fois (taux d’ARNm) à la mise bas (122). Les récepteurs sont répartis de manière inégale dans tout le myomètre, plutôt que d’être exprimés de manière homogène d’une cellule à l’autre. On pense que les récepteurs OT déciduaux couplent la production d’OT à la production de PG dans un mécanisme d’amplification par paracrine pour améliorer l’action contractile de l’OT sur le myomètre. Contrairement à l’OT hypophysaire postérieure, qui est inchangée, la production locale d’OT dans l’amnion, le chorion et la décidua (123 124) augmente nettement à terme; cela peut servir de mécanisme paracrine pour la stimulation des contractions par l’OT. L’œstrogène augmente la production d’OT utérine à terme dans l’utérus du rat et de l’utérus humain (123 126 127).

Il a longtemps été soutenu que l’œstrogène:le rapport de progestérone régit l’excitabilité utérine tout au long de la gestation, et qu’une augmentation de ce rapport sous-tend l’activation de l’utérus à terme. Le rapport pourrait être augmenté en augmentant la production d’œstrogènes sans changer la progestérone. Le stéroïde surrénalien fœtal, le DHEAS, qui peut être converti en œstrogène par des enzymes placentaires, peut être impliqué dans un tel mécanisme de régulation par lequel la rétroaction des œstrogènes placentaires inhibe la production de DHEAS surrénaliennes fœtales (101). À la fin de la gestation, cette inhibition peut être perdue, entraînant une augmentation des DHEAS et de la production maternelle d’œstrogènes, comme on le voit à terme. L’augmentation de l’œstrogène pourrait surmonter l’effet suppresseur de la progestérone sur l’expression des récepteurs de l’OT et augmenter la production d’OT et de prostaglandines, qui favorisent toutes l’activation utérine et le travail. Cependant, bien que l’administration de DHEAS au fœtus de primate augmente la production maternelle d’œstrogènes et la contractilité utérine, l’administration maternelle d’œstrogènes exogènes ne modifie pas la contractilité. Ainsi, le rôle des DHEAS peut impliquer une interaction foetale-placentaire complexe impliquant d’autres médiateurs non encore identifiés.

Les concentrations d’ET dans le liquide amniotique humain sont plus élevées au milieu du trimestre qu’à terme (128), ce qui laisse ouverte la question du rôle de l’ET dérivé de la membrane fœtale dans le processus de travail (et également de l’importance de l’enképhalinase). La production de PG par la décidua utérine chez le rat (119) et le chorion fœtal est augmentée à terme, fournissant une source de PGs contractile. Cependant, les PGs ou ET libérés dans le compartiment amniotique peuvent ne pas atteindre le myomètre avant la rupture de la membrane.

Leçons des Knockouts

La délétion génétique (« knockout ») est une approche pour analyser le rôle putatif des signaux biologiques. Les gènes de plusieurs molécules de signalisation importantes ont été supprimés, mais la seule délétion supposée liée à l’inhibition utérine rapportée est le gène des NO inductibles. La suppression de ce gène n’a eu aucun effet apparent sur la gestation ou la parturition (129-131), malgré les différences dans le phénotype produit. Les gènes d’autres signaux stimulateurs putatifs, le récepteur OT (133), la cyclooxygénase-1 (134) et la cyclooxygénase-2 (135), ont également été supprimés, encore une fois sans effet apparent sur la gestation ou la parturition. L’élimination de la cyclooxygénase-2 chez la souris a entraîné une inhibition de l’ovulation.

La délétion du gène C43 a produit un bloc de conduction auriculo-ventriculaire, qui a empêché l’augmentation du débit cardiaque nécessaire pour soutenir l’oxygénation, la perfusion et la survie (136). La perturbation du gène du récepteur de la progestérone provoque l’infertilité et l’incapacité de soutenir l’implantation; par conséquent, les changements gestationnels ne peuvent pas être étudiés chez ces souris (137). La délétion du gène du récepteur de la prolactine a également empêché l’implantation de la TBASE, ID: 4223; pas encore de rapport publié). Le myomètre et l’endomètre du rat et de l’homme contiennent des sites de liaison pour le facteur de croissance épidermique; les œstrogènes augmentent les niveaux de récepteurs du facteur de croissance épidermique (13). La délétion du gène du récepteur des œstrogènes a également produit une infertilité, mais les souris étaient autrement tout à fait normales (138). Il est à noter que les souris knockout du gène du récepteur des œstrogènes n’ont eu aucune réponse utérotrophe (induction du récepteur de la progestérone) au facteur de croissance épidermique (139).

En revanche, la surexpression du gène du récepteur des œstrogènes a retardé la parturition et prolongé le travail (140). Une deuxième forme moléculaire du récepteur des œstrogènes (désigné récepteur des œstrogènes β) est exprimée dans l’utérus, ce qui complique l’interprétation du phénotype knockout α du récepteur des œstrogènes (141).

Pendant la gestation et la parturition, l’activité utérine est clairement contrôlée par un réseau complexe de contrôles redondants, de sorte que l’élimination d’un seul composant peut ne pas suffire à faire dérailler le mécanisme. L’implication de cette interprétation est que le ciblage stratégique de plusieurs gènes peut être nécessaire pour perturber suffisamment les mécanismes gestationnels pour mieux comprendre les interactions de régulation.

Infection et travail

Une attention considérable a été accordée au rôle de l’infection et de l’inflammation conséquente des membranes utérines et fœtales dans l’étiologie du travail prématuré. En effet, l’infection intra-utérine et la production subséquente de médiateurs inflammatoires (cytokines et facteurs de croissance) ont été documentées lors d’un travail prématuré associé à une rupture prématurée des membranes. Les médiateurs inflammatoires IL-1β et le facteur denécrose tumorale α provoquent une régulation ascendante de la cyclooxygénase-2 dans les lignées cellulaires de l’endomètre du rat (119), compatible avec la production accrue de prostaglandines par l’utérus infecté. L’intensité avec laquelle l’infection intra-utérine stimule l’accouchement a conduit à la spéculation que tout le travail est le résultat d’un processus semblable à une infection. Cependant, l’initiateur de ce processus n’a pas été déterminé car la plupart du travail est associé à l’absence d’infection détectable.

Une compréhension des mécanismes de synchronisation pourrait éclairer les changements inhérents au travail prématuré, et ainsi suggérer de meilleures thérapies tocolytiques. La capacité de trier la contribution des médiateurs inflammatoires au travail normal et prématuré est préoccupante pour comprendre le problème le plus énigmatique de la non-infection, le travail prématuré « idiopathique », qui peut représenter la majeure partie des naissances prématurées pour lesquelles une intervention tocolytique pourrait avoir une valeur médicale (c’est-à-dire non compliquée par une rupture prématurée des membranes) (113). Si le travail normal n’est pas dû à une infection bactérienne, il suffit peut-être de rechercher les changements hormonaux qui entraînent des altérations de la production de cytokines et de facteurs de croissance à terme, ce qui réduit considérablement les cibles. Alternativement, on peut soutenir que, dans le travail normal, il y a une perte de résistance aux molécules de signalisation liées à l’infection (par exemple, les cytokines), qui est maintenue pendant la majeure partie de la gestation.

La valeur prédictive de l’infection intra-utérine lors d’un accouchement prématuré a fait l’objet de plusieurs études cliniques multicentriques récentes (142-145). Bien que les études confirment que des taux élevés d’IL-6 dans le liquide amniotique (144) sont un indicateur d’un état précoce d’infection intra-utérine et que la présence d’une vaginose bactérienne est associée à un risque accru de naissance prématurée spontanée, l’élévation des taux de fibronectine fœtale cervico-vaginale, un col court et une naissance prématurée antérieure ont été trouvés (145) comme des prédicteurs plus forts de la naissance prématurée. Des études antérieures ont démontré que la vaginose bactérienne est associée à des taux de fibronectine fœtale élevés (146). Ainsi, à l’heure actuelle, des taux de fibronectine fœtale cervicale élevés semblent être l’un des prédicteurs les plus puissants de la naissance prématurée et sont étroitement associés à la présence d’une infection intra-utérine.