Étude des jumeaux

La puissance des conceptions jumelles provient du fait que les jumeaux peuvent être soit monozygotes (identiques (MZ): se développant à partir d’un seul ovule fécondé et partageant donc tous leurs allèles) – soit dizygotes (DZ: se développant à partir de deux ovules fécondés et partageant donc en moyenne 50% de leurs allèles polymorphes, le même niveau de similitude génétique que chez les frères et sœurs non jumeaux). Ces différences connues dans la similitude génétique, associées à une hypothèse testable d’environnements égaux pour des jumeaux identiques et fraternels, constituent la base de la conception des jumeaux pour explorer les effets de la variance génétique et environnementale sur un phénotype.

La logique de base de l’étude des jumeaux peut être comprise avec très peu de mathématiques au-delà de la compréhension des concepts de variance et de corrélation dérivée de là.

Méthode des jumeaux classiquesdit

Comme toute recherche génétique sur le comportement, l’étude des jumeaux classiques commence par évaluer la variance d’un comportement (appelé phénotype par les généticiens) dans un grand groupe, et tente d’estimer dans quelle mesure cela est dû à:

• effets génétiques (héritabilité);
• environnement partagé – événements qui arrivent aux deux jumeaux, les affectant de la même manière;
• non partagé, ou unique, ou environnement non partagé – événements qui surviennent à un jumeau mais pas à l’autre, ou événements qui affectent l’un ou l’autre jumeau d’une manière différente.

Typiquement, ces trois composants sont appelés A (génétique additive) C (environnement commun) et E (environnement unique); d’où l’acronyme ACE. Il est également possible d’examiner les effets génétiques non additifs (souvent notés D pour la dominance (modèle ADE); voir ci-dessous pour des conceptions jumelles plus complexes).

Le modèle ACE indique quelle proportion de variance dans un trait est héritable, par rapport à la proportion due à un environnement partagé ou à un environnement non partagé. La recherche est effectuée à l’aide de programmes SEM tels qu’OpenMx, mais la logique de base de la conception twin est la même, comme décrit ci-dessous:

Les jumeaux monozygotes (identiques–MZ) élevés dans une famille partagent à la fois 100% de leurs gènes et l’ensemble de l’environnement partagé. Toutes les différences survenant entre eux dans ces circonstances sont aléatoires (uniques). La corrélation entre jumeaux identiques fournit une estimation de A + C. Les jumeaux dizygotes (DZ) partagent également C, mais partagent en moyenne 50% de leurs gènes: la corrélation entre jumeaux fraternels est donc une estimation directe de ½A + C. Si r est corrélation, alors rmz et rdz sont simplement les corrélations du trait chez les jumeaux identiques et fraternels respectivement. Pour un trait particulier, alors:

rmz =A + C rdz = ½A + C

A, par conséquent, est deux fois la différence entre les corrélations jumelles identiques et fraternelles: l’effet génétique additif (formule de Falconer). C est simplement la corrélation MZ moins cette estimation de A. Le facteur aléatoire (unique) E est 1-rmz: c’est-à-dire que les jumeaux MZ diffèrent uniquement en raison d’environnements uniques. (Jinks &Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, &McGuffin, 2001).

Encore une fois, la différence entre ces deux sommes nous permet donc de résoudre pour A, C et E. Comme la différence entre les corrélations identiques et fraternelles est entièrement due à une réduction de moitié de la similitude génétique, l’effet génétique additif « A » est simplement deux fois la différence entre les corrélations identiques et fraternelles:

A =2 (rmz−rdz)

Comme la corrélation identique reflète le plein effet de A et C, E peut être estimé en soustrayant cette corrélation de 1

E =1−rmz

Enfin, C peut être dérivé:

C=rmz−A

modelingEdit modern

À partir des années 1970, la recherche est passée à la modélisation des effets génétiques sur l’environnement en utilisant des méthodes de maximum de vraisemblance (Martin&Eaves, 1977). Bien que beaucoup plus complexe sur le plan informatique, cette approche présente de nombreux avantages qui la rendent presque universelle dans la recherche actuelle.

Un exemple de modèle structurel (pour l’héritabilité de la hauteur chez les mâles danois) est présenté :

A: Modèle ACE montrant des coefficients de variance bruts (non standardisés)

B : Modèle ACE montrant des coefficients de variance standardisés

Le modèle A à gauche montre la variance brute en hauteur. Ceci est utile car il préserve les effets absolus des gènes et des environnements, et les exprime en unités naturelles, telles que le mm de changement de hauteur. Parfois, il est utile de normaliser les paramètres, de sorte que chacun est exprimé en pourcentage de la variance totale. Comme nous avons décomposé la variance en A, C et E, la variance totale est simplement A + C + E. Nous pouvons alors mettre à l’échelle chacun des paramètres uniques en proportion de ce total, c’est–à-dire normalisé – A = A / (A + C + E). L’héritabilité est l’effet génétique standardisé.

Model comparisonEdit

Un avantage principal de la modélisation est la possibilité de comparer explicitement les modèles: Plutôt que de simplement renvoyer une valeur pour chaque composant, le modeleur peut calculer des intervalles de confiance sur les paramètres, mais, surtout, peut supprimer et ajouter des chemins et tester l’effet via des statistiques telles que l’AIC. Ainsi, par exemple pour tester les effets prédits d’un environnement familial ou partagé sur le comportement, un modèle AE peut être objectivement comparé à un modèle ACE complet. Par exemple, nous pouvons demander à la figure ci-dessus pour la hauteur: Peut-on laisser tomber C (environnement partagé) sans perte significative d’ajustement? Alternativement, des intervalles de confiance peuvent être calculés pour chaque chemin.

Modélisation multigroupes et multivariéesmodifier

La modélisation multivariée peut donner des réponses à des questions sur la relation génétique entre des variables qui semblent indépendantes. Par exemple: le QI et la mémoire à long terme partagent-ils des gènes? Partagent-ils des causes environnementales ? Les avantages supplémentaires incluent la possibilité de traiter les données d’intervalle, de seuil et continues, de conserver des informations complètes à partir de données avec des valeurs manquantes, d’intégrer la modélisation latente avec des variables mesurées, qu’il s’agisse d’environnements mesurés ou, maintenant, de marqueurs génétiques moléculaires mesurés tels que les SNP. De plus, les modèles évitent les problèmes de contraintes dans la méthode de corrélation brute: tous les paramètres se situeront, comme il se doit, entre 0 et 1 (normalisé).

Les études multivariées et à vagues multiples, avec environnement mesuré et mesures répétées des comportements potentiellement causaux sont maintenant la norme. Des exemples de ces modèles incluent des conceptions jumelées étendues, des modèles simplexes et des modèles de courbe de croissance.

Des programmes SEM tels que OpenMx et d’autres applications adaptées aux contraintes et aux groupes multiples ont rendu les nouvelles techniques accessibles à des utilisateurs raisonnablement qualifiés.

Modélisation de l’environnement: Les conceptions discordantes de MZMODIFIER

Comme les jumeaux MZ partagent à la fois leurs gènes et leurs facteurs environnementaux au niveau familial, toutes les différences entre les jumeaux MZ reflètent E: l’environnement unique. Les chercheurs peuvent utiliser ces informations pour comprendre l’environnement de manière puissante, permettant des tests épidémiologiques de causalité qui sont généralement confondus par des facteurs tels que la covariance gène-environnement, la causalité inverse et la confusion.

Un exemple d’effet discordant MZ positif est illustré ci-dessous à gauche. Le jumeau qui obtient un score plus élevé sur le trait 1 obtient également un score plus élevé sur le trait 2. Ceci est compatible avec une « dose » de trait 1 entraînant une augmentation du trait 2. Bien sûr, le trait 2 pourrait également affecter le trait 1. Démêler ces deux possibilités nécessite une conception différente (voir ci-dessous pour un exemple). Un résultat nul est incompatible avec une hypothèse causale.

Une représentation des données de discordance MZ

MZ test discordant d’hypothèse selon lequel l’exercice protège contre la dépression

Prenons par exemple le cas d’un lien observé entre dépression et exercice (Voir Figure ci-dessus à droite). Les personnes déprimées déclarent également faire peu d’activité physique. On pourrait émettre l’hypothèse qu’il s’agit d’un lien de causalité: que le « dosage » des patients avec de l’exercice augmenterait leur humeur et protégerait contre la dépression. La figure suivante montre ce que les tests empiriques de cette hypothèse ont trouvé: un résultat nul.

Conceptions de discordance longitudinale

Comme on peut le voir sur la figure suivante, cette conception peut être étendue à plusieurs mesures, avec pour conséquence une augmentation des types d’informations que l’on peut apprendre. C’est ce qu’on appelle un modèle à décalage croisé (traits multiples mesurés sur plus d’une fois).

Dans le modèle de discordance longitudinale, les différences entre jumeaux identiques peuvent être utilisées pour prendre en compte les relations entre les différences entre les traits au moment un (chemin A), puis examiner les hypothèses distinctes selon lesquelles les incréments dans le trait1 entraînent des changements ultérieurs de ce trait dans le futur (chemins B et E), ou, ce qui est important, dans d’autres traits (chemins C &D). Dans l’exemple, l’hypothèse selon laquelle la corrélation observée où les personnes déprimées exercent souvent moins que la moyenne est causale, peut être testée. Si l’exercice est protecteur contre la dépression, le chemin D devrait être significatif, avec un jumeau qui exerce plus montrant moins de dépression en conséquence.

Hypothèses

Il ressort de la modélisation ci-dessus que l’hypothèse principale de l’étude des jumeaux est celle d’environnements égaux, également connue sous le nom d’hypothèse des environnements égaux. Cette hypothèse a été directement testée. Un cas particulier se produit lorsque les parents croient que leurs jumeaux ne sont pas identiques alors qu’en fait ils sont génétiquement identiques. Des études sur une gamme de traits psychologiques indiquent que ces enfants restent aussi concordants que les jumeaux MZ élevés par des parents qui les traitaient comme identiques.

Les méthodes génétiques moléculaires d’estimation de l’héritabilité ont eu tendance à produire des estimations plus faibles que les études de jumeaux classiques, fournissant des preuves que l’hypothèse d’environnements égaux de la conception de jumeaux classique peut ne pas être solide. Une étude de 2016 a déterminé que l’hypothèse selon laquelle l’environnement prénatal des jumeaux était égal était largement tenable. Les chercheurs continuent de débattre de la validité ou non de l’hypothèse d’un environnement égal.

Similarité mesurée: Un test direct des hypothèses dans les conceptions jumelleSdit

Une technique particulièrement puissante pour tester la méthode jumelle a été rapportée par Visscher et al. Au lieu d’utiliser des jumeaux, ce groupe a profité du fait que si les frères et sœurs partagent en moyenne 50% de leurs gènes, le partage réel des gènes pour les paires de frères et sœurs individuelles varie autour de cette valeur, créant essentiellement un continuum de similitude génétique ou de « jumelage » au sein des familles. Les estimations de l’héritabilité basées sur des estimations directes du partage de gènes confirment celles de la méthode twin, ce qui corrobore les hypothèses de la méthode.

Différences sexuellesmodifier

Les facteurs génétiques peuvent différer entre les sexes, à la fois dans l’expression des gènes et dans la gamme des interactions entre les gènes et l’environnement. Les paires de jumeaux de sexe opposé fraternels sont inestimables pour expliquer ces effets.

Dans un cas extrême, un gène ne peut être exprimé que dans un seul sexe (limitation qualitative du sexe). Plus généralement, les effets des allèles génétiques peuvent dépendre du sexe de l’individu. Un gène peut provoquer un changement de poids de 100 g chez les mâles, mais peut–être de 150 g chez les femelles – un effet génétique quantitatif. De tels effets sontenvironnements peuvent avoir un impact sur la capacité des gènes à s’exprimer et peuvent le faire via les différences de sexe. Par exemple, les gènes affectant le comportement de vote n’auraient aucun effet chez les femmes si les femmes étaient exclues du vote. Plus généralement, la logique des tests de différence de sexe peut s’étendre à n’importe quel sous-groupe défini d’individus. Dans de tels cas, la corrélation pour les jumeaux DZ de même sexe et de sexe opposé différera, trahissant l’effet de la différence de sexe.

Pour cette raison, il est normal de distinguer trois types de jumeaux fraternels. Un flux de travail analytique standard impliquerait de tester la limitation du sexe en ajustant les modèles à cinq groupes, un homme identique, une femme identique, un homme fraternel, une femme fraternelle et un sexe opposé fraternel. La modélisation des jumeaux va donc au-delà de la corrélation pour tester des modèles causaux impliquant des variables causales potentielles, telles que le sexe.

Interactions entre les gènes et l’environnementmodifier

Les effets des gènes peuvent souvent dépendre de l’environnement. De telles interactions sont connues sous le nom d’interactions G ×E, dans lesquelles les effets d’un allèle génétique diffèrent selon les environnements. Des exemples simples incluent des situations où un gène multiplie l’effet d’un environnement: peut-être en ajoutant 1 pouce à la hauteur dans des environnements à haute teneur en nutriments, mais seulement un demi-pouce à la hauteur dans des environnements à faible teneur en nutriments. Cela se voit dans différentes pentes de réponse à un environnement pour différents génotypes.

Les chercheurs s’intéressent souvent aux changements d’héritabilité dans différentes conditions: Dans les environnements où les allèles peuvent entraîner des effets phénotypiques importants (comme ci-dessus), le rôle relatif des gènes augmentera, correspondant à une héritabilité plus élevée dans ces environnements.

Un deuxième effet est la corrélation G × E, dans laquelle certains allèles ont tendance à accompagner certains environnements. Si un gène amène un parent à aimer lire, alors les enfants héritant de cet allèle sont susceptibles d’être élevés dans des ménages avec des livres en raison de la corrélation GE: l’un ou les deux de leurs parents ont l’allèle et accumuleront donc une collection de livres et transmettront l’allèle de lecture. De tels effets peuvent être testés en mesurant directement le corrélat environnemental supposé (dans ce cas, les livres à la maison).

Souvent, le rôle de l’environnement semble maximal très tôt dans la vie et diminue rapidement après le début de la scolarité obligatoire. Ceci est observé par exemple dans la lecture ainsi que dans l’intelligence. Ceci est un exemple d’effet G *Age et permet d’examiner à la fois les corrélations GE dues aux environnements parentaux (celles-ci sont rompues avec le temps) et les corrélations G * E causées par des individus recherchant activement certains environnements.

Normes de réactionmodifier

Des études sur des plantes ou en élevage permettent de mesurer les effets des génotypes randomisés expérimentalement et des combinaisons d’environnement. En revanche, les études humaines sont généralement observationnelles. Cela peut suggérer que les normes de réaction ne peuvent pas être évaluées.

Comme dans d’autres domaines tels que l’économie et l’épidémiologie, plusieurs conceptions ont été développées pour capitaliser sur la capacité à utiliser le partage de gènes différentiel, les expositions répétées et l’exposition mesurée aux environnements (tels que le statut social des enfants, le chaos dans la famille, la disponibilité et la qualité de l’éducation, la nutrition, les toxines, etc.) pour lutter contre cette confusion des causes. Un attrait inhérent au design twin classique est qu’il commence à démêler ces confusions. Par exemple, chez les jumeaux identiques et fraternels, l’environnement partagé et les effets génétiques ne sont pas confondus, comme dans les études familiales non jumelles. Les études sur les jumeaux sont donc en partie motivées par une tentative de tirer parti de l’assortiment aléatoire de gènes entre les membres d’une famille pour aider à comprendre ces corrélations.

Bien que l’étude twin ne nous indique que comment les gènes et les familles affectent le comportement dans la gamme d’environnements observée, et avec la mise en garde selon laquelle souvent les gènes et les environnements covarieront, il s’agit d’une avancée considérable par rapport à l’alternative, qui n’est aucune connaissance des différents rôles des gènes et de l’environnement. que ce soit. Les études jumelles sont donc souvent utilisées comme méthode de contrôle d’au moins une partie de cette variance observée: Le partitionnement, par exemple, de ce qui aurait pu être supposé être un environnement familial dans un environnement partagé et une génétique additive en utilisant l’expérience de génomes entièrement et partiellement partagés chez des jumeaux.

Aucune conception unique ne peut résoudre tous les problèmes. Des informations supplémentaires sont disponibles en dehors de la conception twin classique. Les conceptions d’adoption sont une forme d’expérience naturelle qui teste les normes de réaction en plaçant le même génotype dans des environnements différents. Les études d’association, par exemple, permettent d’étudier directement les effets alléliques. La randomisation mendélienne des allèles offre également la possibilité d’étudier les effets des allèles au hasard par rapport à leurs environnements associés et à d’autres gènes.

Conceptions jumelles étendues et modèles génétiques plus complexesdit

La conception jumelle de base ou classique ne contient que des jumeaux identiques et fraternels élevés dans leur famille biologique. Cela ne représente qu’un sous-ensemble des relations génétiques et environnementales possibles. Il est donc juste de dire que les estimations de l’héritabilité des conceptions jumelles représentent une première étape dans la compréhension de la génétique du comportement.

Le partitionnement de la variance de l’étude twin en environnement génétique additif, partagé et non partagé est une première approximation d’une analyse complète prenant en compte la covariance et l’interaction gène-environnement, ainsi que d’autres effets non additifs sur le comportement. La révolution de la génétique moléculaire a fourni des outils plus efficaces pour décrire le génome, et de nombreux chercheurs poursuivent la génétique moléculaire afin d’évaluer directement l’influence des allèles et des environnements sur les traits.

Une limite initiale de la conception jumelle est qu’elle ne permet pas de considérer simultanément l’Environnement partagé et les effets génétiques non additifs. Cette limite peut être corrigée en incluant des frères et sœurs supplémentaires à la conception.

Une deuxième limitation est que la corrélation gène-environnement n’est pas détectable en tant qu’effet distinct. Pour remédier à cette limite, il faut intégrer des modèles d’adoption, ou des conceptions d’enfants de jumeaux, pour évaluer les influences familiales non corrélées avec des effets génétiques partagés.

Variables continues et variables ordinalesmodifier

Alors que les études de concordance comparent les traits présents ou absents chez chaque jumeau, les études corrélationnelles comparent l’accord entre les traits variant continuellement entre les jumeaux.