Kaksostutkimus

kaksosten rakenteen voima johtuu siitä, että kaksoset voivat olla joko monotsygoottisia (identtisiä (MZ): kehittyvät yhdestä hedelmöittyneestä munasolusta ja siten jakavat kaikki alleelinsa) – tai dizygoottisia (DZ: kehittyvät kahdesta hedelmöittyneestä munasolusta ja jakavat siten keskimäärin 50% polymorfisista alleeleistaan, saman verran geneettistä samankaltaisuutta kuin muilla kuin kaksossisaruksilla). Nämä tunnetut erot geneettisessä samankaltaisuudessa sekä testattavissa oleva oletus samanlaisista ympäristöistä identtisille ja veljellisille kaksosille luovat perustan kaksosten suunnittelulle tutkia geneettisen ja ympäristön varianssin vaikutuksia fenotyyppiin.

kaksostutkimuksen peruslogiikka voidaan ymmärtää hyvin vähällä matematiikalla yli varianssin ja siitä johdetun korrelaation käsitteiden ymmärtämisen.

Klassinen kaksostutkimus

kuten kaikki käyttäytymisen geenitutkimus, klassinen kaksostutkimus alkaa arvioida käyttäytymisen varianssia (jota geneetikot kutsuvat fenotyypiksi) suuressa ryhmässä ja pyrkii arvioimaan, kuinka suuri osa tästä johtuu:

• geneettiset vaikutukset (heritabiliteetti);
• jaettu ympäristö – tapahtumat, jotka tapahtuvat molemmille kaksosille, vaikuttavat heihin samalla tavalla;
• tapahtumia, jotka tapahtuvat toiselle kaksoselle, mutta eivät toiselle, tai tapahtumia, jotka vaikuttavat kumpaankaan kaksoseen eri tavalla.

tyypillisesti näitä kolmea komponenttia kutsutaan A: ksi (additiivinen genetiikka) C: ksi (yhteinen ympäristö) ja E: ksi (ainutlaatuinen ympäristö); tästä lyhenne ACE. On myös mahdollista tutkia ei-additiivisia genetiikan vaikutuksia (usein D tarkoittaa määräävää asemaa (ADE-malli); KS.jäljempänä monimutkaisemmat kaksosmallit).

ACE-malli kertoo, mikä osuus ominaisuuden varianssista on periytyvä, vs. jaetusta ympäristöstä tai jakamattomasta ympäristöstä johtuva osuus. Tutkimus tehdään sem-ohjelmilla, kuten OpenMx: llä, mutta kaksoissuunnittelun ydinlogiikka on sama, kuten alla on kuvattu:

perheessä kasvaneet monotsygoottiset (identtiset – MZ) kaksoset jakavat sekä 100% geeneistään että koko yhteisen ympäristön. Mahdolliset erot niiden välillä näissä olosuhteissa ovat satunnaisia (ainutlaatuisia). Identtisten kaksosten välinen korrelaatio antaa arvion A + C. Dizygoottiset (DZ) kaksoset jakavat myös C: n, mutta jakavat keskimäärin 50% heidän geeneistään: joten veljellisten kaksosten välinen korrelaatio on suora arvio ½A+C. Jos r on korrelaatio, niin RMZ ja rdz ovat yksinkertaisesti ominaisuuden korrelaatioita identtisillä ja veljellisillä kaksosilla vastaavasti. Minkä tahansa ominaisuuden, sitten:

rmz = A + C rdz = ½A + C

A on siis kaksinkertainen ero identtisen ja veljellisen kaksoskorrelaation välillä : additiivinen geneettinen vaikutus (Falconerin kaava). C on yksinkertaisesti MZ-korrelaatio miinus tämä arvio A. satunnainen (ainutlaatuinen) tekijä E on 1 − rmz: eli MZ-kaksoset eroavat toisistaan vain ainutlaatuisten ympäristöjen vuoksi. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

totesi jälleen, että näiden kahden summan erotus mahdollistaa siis ratkaisun A: lle, C: lle ja E: lle. Koska ero identtisen ja fraternaalisen korrelaation välillä johtuu kokonaan geneettisen samankaltaisuuden puolittumisesta, additiivinen geneettinen vaikutus ” A ” on yksinkertaisesti kaksinkertainen identtisen ja fraternaalisen korrelaation väliseen eroon verrattuna:

a = 2 (rmz − rdz)

koska identtinen korrelaatio heijastaa A: n ja C: n täyttä vaikutusta, E voidaan arvioida vähentämällä tämä korrelaatio 1

e = 1 − RMZ

lopulta C voidaan johtaa:

C = RMZ − a

Modelingedit

1970-luvun alussa tutkimus siirtyi geneettisten, ympäristövaikutusten mallinnukseen käyttäen maksimaalisia todennäköisyysmenetelmiä (Martin & räystäs, 1977). Vaikka laskennallisesti paljon monimutkaisempi, tämä lähestymistapa on lukuisia etuja tekee siitä lähes yleismaailmallinen nykyisessä tutkimuksessa.

esitetään esimerkki rakennemallista (pituuden heritabiilisuudesta tanskalaisilla miehillä):

: ACE-malli, jossa on standardoimattomat varianssikertoimet

mallin a vasemmalla puolella näkyy korkeuden raaka varianssi. Tämä on hyödyllistä, koska se säilyttää geenien ja ympäristöjen absoluuttiset vaikutukset ja ilmaisee ne luonnollisina yksikköinä, kuten pituusmuutosten millimetreinä. Joskus on hyödyllistä standardoida parametrit, joten jokainen ilmaistaan prosentteina kokonaisvarianssista. Koska meillä on hajonnut varianssi A: ksi, C: ksi ja E: ksi, kokonaisvarianssi on yksinkertaisesti A + C + E. voimme sitten skaalata jokaisen yksittäisen parametrin osuutena tästä kokonaisuudesta, eli Standardisoituna–A = A/(A + C + E). Heritabiliteetti on standardoitu geneettinen vaikutus.

Mallivertailu

mallintamisen tärkein etu on kyky vertailla malleja eksplisiittisesti: sen sijaan, että mallintaja palauttaisi arvon kullekin komponentille, hän voi laskea luottamusvälit parametreille, mutta mikä tärkeintä, hän voi pudottaa ja lisätä polkuja ja testata vaikutusta tilastoilla, kuten AIC: llä. Siten esimerkiksi perheen tai jaetun ympäristön ennustettujen vaikutusten testaamiseksi ae-mallia voidaan objektiivisesti verrata täyteen ACE-malliin. Voimme esimerkiksi kysyä yllä olevasta kuvasta korkeuden osalta: voidaanko C (jaettu ympäristö) pudottaa ilman merkittävää istuvuuden menetystä? Vaihtoehtoisesti voidaan laskea luottamusvälit kullekin polulle.

Moniryhmä-ja monimuuttujamallinnus

Monimuuttujamallinnus voi antaa vastauksia kysymyksiin toisistaan riippumattomilta vaikuttavien muuttujien geneettisestä suhteesta. Esimerkiksi: jakavatko älykkyysosamäärä ja pitkäkestoinen muisti geenejä? Onko niillä yhteisiä ympäristösyitä? Lisäetuja ovat kyky käsitellä intervalli, kynnys, ja jatkuva data, säilyttää kaikki tiedot datasta puuttuvat arvot, integrointi latentti mallinnus mitattuihin muuttujiin, olivat ne mitattu ympäristöissä, tai, nyt, mitattu molekyyli geneettisiä markkereita, kuten SNPs. Lisäksi mallit välttävät rajoittamisongelmia karkeassa korrelaatiomenetelmässä: kaikki parametrit sijoittuvat, kuten pitääkin, välille 0-1 (standardoitu).

Monimuuttujatutkimukset ja moniaikaiset aaltotutkimukset, joissa on mitattu ympäristö ja toistettu potentiaalisen syy-seurauskäyttäytymisen mittauksia, ovat nyt normi. Esimerkkejä näistä malleista ovat extended twin-mallit, simplex-mallit ja kasvukäyrämallit.

sem-ohjelmat, kuten OpenMx ja muut rajoitteisiin ja useisiin ryhmiin soveltuvat sovellukset, ovat tuoneet uudet tekniikat kohtuullisen taitavien käyttäjien ulottuville.

ympäristön mallinnus: MZ-kaksosten epäsovinnaiset designsEdit

koska MZ-kaksoset jakavat sekä geeninsä että sukutason ympäristötekijät, mahdolliset erot MZ-kaksosten välillä heijastavat e: ainutlaatuista ympäristöä. Tutkijat voivat käyttää tätä tietoa ympäristön ymmärtämiseen voimakkailla tavoilla, mahdollistaen syy-seuraussuhteiden epidemiologiset testit, joita muuten tyypillisesti sekoittavat tekijät, kuten geeniympäristön kovarianssi, Käänteinen syy-yhteys ja sekoittuminen.

alla vasemmalla on esimerkki positiivisesta MZ-epäsopivasta vaikutuksesta. Twin, joka pisteet korkeampi ominaisuus 1 myös pisteet korkeampi piirre 2. Tämä on yhteensopiva” annos ” piirre 1 aiheuttaa kasvua piirre 2. Tietenkin, piirre 2 voi myös vaikuttaa piirre 1. Näiden kahden mahdollisuuden erottaminen edellyttää erilaista suunnittelua (KS.esimerkki alla). Nollatulos on yhteensopimaton kausaalisen hypoteesin kanssa.

MZ-riitasointuaineiston kuvaus td>

MZ epäsopiva hypoteesin testi, jonka mukaan liikunta suojaa masennukselta

esimerkiksi masennuksen ja liikunnan välillä on havaittu yhteys (Katso kuva yllä oikealla). Masentuneet ihmiset kertovat myös harrastavansa vähän liikuntaa. Voisi olettaa, että tämä on syy-yhteys: että ”annostelu” potilaille liikunnalla nostaisi mielialaa ja suojaisi masennukselta. Seuraava luku osoittaa, mitä tämän hypoteesin empiiriset testit ovat löytäneet: nollatulos.

pitkittäiset eripurat

kuten seuraavasta kuvasta näkyy, tämä rakenne voidaan laajentaa useisiin mittauksiin, jolloin voidaan oppia enemmän erilaisia tietoja. Tätä kutsutaan ristikkäismalliksi (useita ominaisuuksia mitattuna useamman kuin yhden kerran).

pituussuuntaisessa epäsopumallissa identtisten kaksosten välisiä eroja voidaan käyttää huomioimaan piirteiden välisten erojen väliset suhteet ajanhetkellä yksi (polku A), ja sen jälkeen tarkastelemaan erillisiä hypoteeseja, joiden mukaan trait1: n lisäykset ohjaavat myöhempää muutosta kyseisessä ominaisuudessa tulevaisuudessa (polut B ja E) tai, mikä tärkeintä, muissa piirteissä (polut C & D). Esimerkissä voidaan testata hypoteesi, jonka mukaan havaittu korrelaatio, jossa masentuneet usein myös harrastavat keskimääräistä vähemmän liikuntaa, on kausaalinen. Jos liikunta suojaa masennukselta, polulla D pitäisi olla merkitystä, jolloin enemmän liikuntaa harrastava kaksonen näyttää vähemmän masennusta sen seurauksena.

AssumptionsEdit

se voidaan nähdä yllä olevasta mallinnuksesta, kaksostutkimuksen pääoletus on equal environments-oletus, joka tunnetaan myös nimellä equal environments-oletus. Tämä oletus on testattu suoraan. On olemassa erikoistapaus, jossa vanhemmat uskovat kaksostensa olevan epäidenttisiä, vaikka todellisuudessa he ovat geneettisesti identtisiä. Erilaisten psykologisten ominaisuuksien tutkimukset osoittavat, että nämä lapset pysyvät yhtä yhteneväisinä kuin MZ-kaksoset, jotka vanhemmat kohtelivat heitä identtisinä.

molekyyligeneettiset menetelmät heritabiliteetin arvioimiseksi ovat yleensä tuottaneet alhaisempia arvioita kuin klassiset kaksostutkimukset, mikä on osoittanut, että equal environments-oletus klassisesta kaksosten rakenteesta ei välttämättä ole järkevä. Vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa selvitettiin, että oletus siitä, että kaksosten synnytystä edeltävä elinympäristö olisi tasavertainen, oli pitkälti pitävä. Tutkijat väittelevät edelleen siitä, onko yhtäläinen ympäristöoletus pätevä vai ei.

mitattu samankaltaisuus: olettamusten suora testi kaksosmenetelmissäedit

erityisen tehokkaasta tekniikasta kaksosmenetelmän testaamiseksi raportoivat Visscher et al. Kaksosten käytön sijaan tämä ryhmä hyödynsi sitä, että vaikka sisarukset jakavat keskimäärin 50% geeneistään, yksittäisten sisarusparien todellinen geenien jakaminen vaihtelee tämän arvon ympärillä, luoden pohjimmiltaan jatkumon geneettiselle samankaltaisuudelle tai ”kaksinaisuudelle” perheiden sisällä. Suoriin arvioihin perustuvat arviot geenien jakamisesta vahvistavat kaksosmenetelmän arviot, mikä tukee menetelmän oletuksia.

sukupuolierot

geneettiset tekijät voivat erota sukupuolten välillä sekä geeniekspression että geeni × ympäristön vuorovaikutusten suhteen. Fraternaalinen vastakkaista sukupuolta twin parit ovat korvaamattomia explicating näitä vaikutuksia.

ääritapauksessa geeni voidaan ilmaista vain yhdellä sukupuolella (kvalitatiivinen sukupuolirajoitus). Yleisemmin geenialleelien vaikutukset voivat riippua yksilön sukupuolesta. Geeni saattaa aiheuttaa 100 g: n painomuutoksen uroksilla, mutta ehkä 150 g: n painomuutoksen naarailla – kvantitatiivinen geenivaikutus. Tällaiset ympäristövaikutukset voivat vaikuttaa geenien kykyyn ilmaista itseään, ja ne voivat vaikuttaa sukupuolierojen kautta. Esimerkiksi äänestyskäyttäytymiseen vaikuttavat geenit eivät vaikuttaisi mitenkään naisiin, jos naiset suljetaan äänestyksen ulkopuolelle. Yleisemmin sukupuolierojen testauksen logiikka voi ulottua mihin tahansa määriteltyyn yksilöiden alaryhmään. Tällaisissa tapauksissa korrelaatio samaa ja vastakkaista sukupuolta DZ kaksoset eroavat, pettäen vaikutus sukupuolen ero.

tästä syystä on normaalia erottaa kolme veljeskaksostyyppiä. Normaali analyyttinen työnkulku sisältäisi sukupuolen rajoittamisen testaamisen sovittamalla mallit viiteen ryhmään, identtiseen mieheen, identtiseen naiseen, fraternaaliseen mieheen, fraternaaliseen naiseen ja fraternaaliseen vastakkaiseen sukupuoleen. Kaksosmallinnus menee siis korrelaatiota pidemmälle testatessa kausaalimalleja, joissa on mukana potentiaalisia kausaalisia muuttujia, kuten sukupuoli.

geeni × ympäristövaikutukset

Geenivaikutukset voivat usein olla riippuvaisia ympäristöstä. Tällaisia vuorovaikutuksia kutsutaan G×E-vuorovaikutuksiksi, joissa geenin alleelin vaikutukset vaihtelevat eri ympäristöissä. Yksinkertaisia esimerkkejä ovat tilanteet, joissa geeni moninkertaistaa ympäristön vaikutuksen: ehkä 1 tuuman lisääminen korkeudelle runsasravinteisissa ympäristöissä, mutta vain puoli tuumaa korkeudelle vähäravinteisissa ympäristöissä. Tämä näkyy eri rinteillä vaste ympäristössä eri genotyyppejä.

usein tutkijat ovat kiinnostuneita heritabiliteetin muutoksista eri olosuhteissa: Ympäristöissä, joissa alleelit voivat aiheuttaa suuria fenotyyppisiä vaikutuksia (kuten edellä), geenien suhteellinen rooli kasvaa, mikä vastaa suurempaa heritabiliteettia näissä ympäristöissä.

toinen efekti on G × E-korrelaatio, jossa tietyt alleelit yleensä seuraavat tiettyjä ympäristöjä. Jos jokin geeni saa vanhemman nauttimaan lukemisesta, tämän alleelin perivät lapset todennäköisesti kasvavat kotitalouksissa, joissa on kirjoja GE-korrelaation vuoksi: toisella tai molemmilla vanhemmilla on alleeli, ja siksi he keräävät kirjakokoelman ja siirtävät kirjaa lukevan alleelin eteenpäin. Tällaisia vaikutuksia voidaan testata mittaamalla väitetty ympäristön korrelaatti (tässä tapauksessa kirjat kotona) suoraan.

usein ympäristön rooli näyttää suurimmalta jo hyvin varhaisessa iässä ja vähenee nopeasti oppivelvollisuuden alettua. Tämä havaitaan esimerkiksi lukemisessa sekä älykkyydessä. Tämä on esimerkki G * Age-vaikutuksesta ja mahdollistaa sekä vanhempien ympäristöistä johtuvien GE-korrelaatioiden (nämä hajoavat ajan myötä) että tiettyihin ympäristöihin aktiivisesti hakeutuvien yksilöiden aiheuttamien G*E-korrelaatioiden tutkimisen.

Reaktionormit

kasveilla tai eläinten jalostuksessa tehdyt tutkimukset mahdollistavat kokeellisesti satunnaistettujen genotyyppien ja ympäristöyhdistelmien vaikutusten mittaamisen. Sen sijaan ihmistutkimukset ovat tyypillisesti havainnollisia. Tämä voi viitata siihen, että reaktionormeja ei voida arvioida.

kuten muillakin aloilla, kuten taloustieteessä ja epidemiologiassa, on kehitetty useita malleja, joilla hyödynnetään kykyä käyttää eriytettyä geenien jakamista, toistuvaa altistumista ja mitattua altistumista ympäristöille (kuten lasten sosiaalinen asema, perheen kaaos, koulutuksen saatavuus ja laatu, ravitsemus, toksiinit jne.) torjumaan tätä syiden sekoittamista. Klassinen twin designin luontainen vetovoima on se, että se alkaa selvittää näitä hämmennyksiä. Esimerkiksi identtisillä ja veljellisillä kaksosilla yhteinen ympäristö ja geneettiset vaikutukset eivät sekoitu, kuten ei-kaksosten familiaalisissa tutkimuksissa. Kaksostutkimusten taustalla on siis osittain pyrkimys hyödyntää perheen jäsenten välistä satunnaista geenivalikoimaa näiden korrelaatioiden ymmärtämiseksi.

vaikka kaksostutkimus kertoo vain, miten geenit ja suvut vaikuttavat käyttäytymiseen havaituissa ympäristöissä, ja sillä varauksella, että usein geenit ja ympäristöt tulevat olemaan kovakouraisia, tämä on huomattava edistysaskel vaihtoehtoon nähden, mikä ei ole mitään tietoa geenien ja ympäristön eri rooleista. Kaksostutkimuksia käytetäänkin usein keinona kontrolloida ainakin yhtä osaa tästä havaitusta varianssista: Esimerkiksi se, mikä aiemmin on saatettu olettaa olevan perheympäristö jaetuksi ympäristöksi ja additiiviseksi genetiikaksi, käyttäen täysin ja osittain jaettujen genomien kokeilua kaksosilla.

mikään yksittäinen malli ei voi käsitellä kaikkia asioita. Lisätietoja on saatavilla ulkopuolella classic twin design. Adoptiomallit ovat luonnollisen kokeen muoto, jossa testataan reaktionormeja sijoittamalla sama genotyyppi eri ympäristöihin. Assosiaatiotutkimukset, esim., mahdollistavat alleelisten vaikutusten suoran tutkimisen. Alleelien mendelinen satunnaistaminen tarjoaa myös mahdollisuuksia tutkia alleelien vaikutuksia sattumanvaraisesti suhteessa niihin liittyviin ympäristöihin ja muihin geeneihin.

laajennetut kaksosmallit ja monimutkaisemmat geneettiset mallit

perus-eli klassisessa kaksosmallissa on vain identtiset ja veljelliset kaksoset, jotka on kasvatettu biologisessa suvussaan. Tämä edustaa vain osajoukkoa mahdollisista perimä-ja ympäristösuhteista. On siis reilua sanoa, että kaksosten heritabiliteettiarviot ovat ensimmäinen askel käyttäytymisen genetiikan ymmärtämisessä.

kaksostutkimuksen varianssijako additiiviseen geneettiseen, jaettuun ja kasvattamattomaan ympäristöön on ensimmäinen approksimaatio täydelliselle analyysille, jossa otetaan huomioon geeniympäristön kovarianssi ja vuorovaikutus sekä muut additiiviset vaikutukset käyttäytymiseen. Molekyyligenetiikan vallankumous on tarjonnut tehokkaampia välineitä genomin kuvaamiseen, ja monet tutkijat pyrkivät molekyyligenetiikkaan voidakseen suoraan arvioida alleelien ja ympäristöjen vaikutusta piirteisiin.

kaksosrakenteen alkuperäinen rajoitus on se, että se ei anna mahdollisuutta tarkastella sekä yhteistä ympäristöä että additiivisia geneettisiä vaikutuksia samanaikaisesti. Tähän rajaan voidaan puuttua sisällyttämällä suunnitteluun lisää sisaruksia.

toinen rajoitus on, että geeniympäristön korrelaatiota ei voida havaita erillisenä vaikutuksena. Tämän rajan saavuttaminen edellyttää adoptiomallien tai kaksosten lasten mallien sisällyttämistä perheeseen vaikuttavien vaikutusten arvioimiseksi, jotka eivät liity yhteisiin geneettisiin vaikutuksiin.

jatkuvat muuttujat ja ordinaaliset variaabelit

kun konkordanssitutkimuksissa verrataan piirteitä, jotka joko esiintyvät tai puuttuvat kummassakin kaksosessa, korrelaatiotutkimuksissa verrataan yhtymäkohtaa jatkuvasti vaihtelevissa piirteissä kaksosten välillä.