Farmacologie și toxicologie: tratamentul otrăvurilor – intoxicație cu metanol

are acest pacient intoxicație cu metanol?

descrierea problemei

metanolul este un alcool extrem de toxic care se găsește într-o varietate de produse comerciale, inclusiv Antigel, Lichid ștergător de parbriz, unii combustibili pentru mașini de curse, diluant de vopsea și combustibil solid conservat pentru menținerea alimentelor calde. Au fost raportate 10 decese din 1958 expuneri la metanol în 2009 (Figura 1). Doza minimă letală estimată pentru adulți este de aproximativ 15 – 30 ml. Există, de asemenea, rapoarte de pacienți care au supraviețuit ingestiilor mai mari de 400 ml fără sechele.

Figura 1.

semne și simptome

Figura 2 enumeră constatările importante în intoxicația cu metanol. Majoritatea efectelor clinice ale intoxicației cu metanol se datorează acumulării de formiat. Înainte de a fi metabolizat, efectul major al metanolului este de a provoca depresia sistemului nervos central. Aceasta este de scurtă durată și este urmată de o perioadă latentă. Perioada latentă, care durează 14 până la 18 ore, se datorează timpului necesar alcoolului dehidrogenază pentru a metaboliza metanolul pentru a forma și pentru a se acumula formiat. Perioada latentă va fi prelungită cu co-ingestie de etanol sau cu tratament cu fomepizol.

Figura 2.

perioada latentă este urmată de o serie de constatări sistemice Pe măsură ce formiatul se acumulează. Prognosticul intoxicației cu metanol depinde de existența efectelor acumulării formiatului, iar pacienții care prezintă acidoză severă, convulsii sau comă datorate formiatului au o mortalitate crescută în comparație cu pacienții fără aceste semne la prezentare. Acidoza metabolică poate fi severă și un pH< 7.0 s-a dovedit a fi cel mai puternic predictor al mortalității. Pacienții cu un pH < 7,0 au o mortalitate de 20 de ori mai mare decât pacienții cu pH > 7,0.

efectele sistemului nervos Central (SNC) în această etapă pot include dureri de cap, letargie, convulsii, delir și comă. Studiile de autopsie ale pacienților care mor din cauza intoxicației cu metanol arată că sistemul nervos central este foarte susceptibil la efectul toxic al metanolului. Modificările patologice găsite la autopsie au inclus edem cerebral, hemoragie cerebrală și necroză hemoragică au fost găsite la majoritatea pacienților. Pacienții care prezintă convulsii sau comă au o mortalitate de peste 10 ori mai mare decât pacienții fără aceste simptome. Nivelurile serice de metanol au o valoare prognostică foarte mică fie pentru modificări vizuale permanente, fie pentru deces.

cea mai mare parte a morbidității pe termen lung datorată intoxicației cu metanol este legată de efectul toxic asupra retinei și SNC. Aceste modificări patologice tind să persiste mult timp după ingestia toxică. Constatările oculare pot fi proeminente și pot include fotofobie, scotom central, defecte de câmp vizual, pupile fixe și dificultăți de adaptare a luminii. Disfuncția pupilară s-a dovedit, de asemenea, a fi un predictor puternic al mortalității.

efectele SNC pot include necroza hemoragică bilaterală a putamenului cu orbire, comă sau moarte. Moartea subită a apărut din cauza edemului cerebral în urma hemoragiei și un număr de autori au propus că heparina utilizată în dializă poate crește acest risc. Pacienții care supraviețuiesc pot dezvolta un sindrom Parkinsonian sau o polineuropatie ca sechele tardive ale intoxicației și aceste consecințe ale intoxicației pot persista pe termen lung. Alte descoperiri sistemice pot include greață, vărsături, diaforeză și dureri abdominale. Durerea abdominală se poate datora pancreatitei.

ce teste trebuie efectuate?

anomalii de laborator

semnele Fundoscopice pot include hiperemie, edem de disc și atrofie optică. Constatările oculare se datorează efectului citotoxic direct al formiatului asupra retinei

decalaj anionic

cea mai proeminentă anomalie de laborator în intoxicația cu metanol este acidoza decalajului anionic. Acidoza se datorează acumulării de formiat din metabolismul metanolului și creșterii producției de lactat (vezi Figura 3). După cum sa menționat mai sus, o acidoză severă (adică pH < 7.0) sugerează o prezentare tardivă a unei ingerări potențial letale și este cel mai puternic predictor al mortalității. Un pacient care se prezintă devreme după o ingestie sau mai târziu după o co-ingestie cu etanol, poate avea acidoză mică sau deloc, ceea ce face diagnosticul de intoxicație cu metanol mult mai dificil. Aceiași pacienți beneficiază cel mai mult de inhibarea alcoolului dehidrogenazei, deoarece metanolul ingerat trebuie încă metabolizat pentru a forma pentru a avea efectul său toxic. Acești pacienți tind să aibă un prognostic mult mai bun.

Figura 3.

decalaj Osmolar

metanolul produce, de asemenea, un decalaj osmolar. Un nivel seric de 32 mg / dL crește osmolaritatea serică măsurată cu 10 mOsm/kg, iar nivelul metanolului seric poate fi estimat prin înmulțirea decalajului osmolar cu 3.2 (Figura 4). Prin urmare, un nivel seric ridicat de metanol ar trebui să determine un decalaj între osmolaritatea serică calculată și osmolaritatea măsurată prin depresiunea punctului de îngheț.

cu toate acestea, pacienții cu intoxicație cu metanol pot avea un decalaj normal (< 10 mOsm / kg) dacă se prezintă târziu după ingestie și metanolul a fost transformat în format. Formiatul nu contribuie la osmolaritatea serică, deoarece este echilibrat de sodiu, care este inclus în osmolaritatea calculată. Din acest motiv, decalajul de osmolaritate ar trebui utilizat pentru a ajuta la susținerea diagnosticului de intoxicație cu metanol, dar nu este suficient de sensibil pentru a exclude intoxicația atunci când nu există niciun decalaj.

Figura 4.

cum trebuie tratați pacienții cu intoxicație cu metanol?

diagnostic

estimarea nivelurilor serice în intoxicația cu metanol

după cum sa discutat mai sus, alcoolii vor produce un decalaj osmolar atunci când sunt prezenți în ser în cantități semnificative. Deși există unele precauții care trebuie notate cu utilizarea sa, decalajul osmolar poate fi utilizat pentru a estima concentrația serică a alcoolilor. Dacă se ține cont de faptul că decalajul osmolar poate avea specificitate și sensibilitate destul de scăzute pentru detectarea intoxicației cu alcool datorită variațiilor decalajului normal în populația generală, poate fi util ca o modalitate rapidă de a estima nivelurile serice ale intoxicantului. Nu trebuie utilizat ca unic criteriu pentru a decide o strategie de tratament în cazul unei posibile intoxicații cu unul dintre alcooli, dar poate fi util atunci când alte date clinice susțin diagnosticul Figura 4 descrie utilizarea decalajului osmolar pentru a estima nivelul seric al intoxicantului cu alcool. O creștere a decalajului osmolar de 10 mOsm/L ar fi de așteptat să fie cauzată de o concentrație a medicamentului enumerat în tabel. De exemplu, dacă metanolul ar determina o creștere a decalajului osmolar de 10 mOsm/L, atunci concentrația așteptată de metanol ar fi de 32 mg/dl. Pentru a estima concentrația agentului enumerat, decalajul osmolar împărțit la 10 este înmulțit cu factorul enumerat în tabel pentru alcoolul specific.

este important să ne amintim că un decalaj scăzut nu implică întotdeauna un risc scăzut de intoxicație. În primul rând, diferența va subestima nivelurile serice la unii oameni care încep cu o osmolaritate serică scăzută. În al doilea rând, decalajul va scădea pe măsură ce alcoolul este metabolizat, iar în cazul etilenglicolului și metanolului, metaboliții sunt toxici și, prin urmare, un pacient cu un decalaj scăzut poate avea în continuare o indicație pentru terapia agresivă, inclusiv dializa.

managementul situațiilor de urgență

tratament de susținere

tratament de susținere intoxicația cu metanol include protecția căilor respiratorii, suportul circulator,corectarea anomaliilor metabolice și controlul convulsiilor.Bicarbonatul este indicat pacienților cu un pH < 7.3. Utilizarea folatului nu a fost studiată riguros la om, dar s-a demonstrat că crește metabolismul formiatului în dioxid de carbon și apă la animale. Poate fi administrat sub formă de doză intravenoasă de 50 mg la fiecare 4 ore pentru 5 doze, apoi o dată pe zi. Pacienții simptomatici trebuie să primească o doză de1 mg/kg de acid folinic intravenos.

terapia cu bicarbonat

lichidele intravenoase pe bază de bicarbonat trebuie administrate tuturor pacienților cu acidoză datorată intoxicației cu metanol, cu excepția cazului în care există o contraindicație a volumului. Utilizarea lichidelor pe bază de bicarbonat poate ajuta pacienții în două moduri. Adesea, pacienții vor prezenta un anumit grad de epuizare a volumului, iar înlocuirea volumului va ajuta la menținerea funcției renale și va permite clearance-ul renal al metanolului și formatului. Bicarbonatul este indicat și pentru pacienții cu pH < 7.3 pentru a ajuta la corectarea acidozei.

corectarea acidozei va reduce raportul dintre acidul formic și formiat. Acidul Formic are probabil efectul toxic mai mare asupra citocrom oxidazei mitocondriale decât formiatul. Prin urmare, în acidoză, raportul crescut de acid formic la folat contribuie la scăderea pH-ului seric prin promovarea producției de lactat. În comparație cu formiatul, acidul formic are, de asemenea, un efect toxic mai mare asupra SNC și a țesutului ocular datorită capacității sale de a traversa membrana celulară. Câteva studii au observat o corelație între îmbunătățirea toxicității oculare și a SNC și corectarea acidozei în intoxicația cu metanol.

tratamentul

etanol

etanolul a fost utilizat ca inhibitor al alcoolului dehidrogenazei în intoxicația cu metanol timp de 50 de ani, dar nu a fost aprobat de FDA. Doza standard de încărcare a etanolului este de 0,6 g/kg urmată de o perfuzie constantă pentru a menține nivelul etanolului din sânge între 100 și 200 mg / dl. Doza medie de întreținere a etanolului este de 100 mg/kg/oră, dar este semnificativ mai mare pentru alcoolici și trebuie, de asemenea, crescută în timp ce pacientul este dializat. Nivelurile de etanol din sânge trebuie verificate la fiecare 1 – 2 ore până la atingerea unei stări de echilibru și apoi la fiecare 2 până la 4 ore (Figura 6). Efectele adverse potențiale ale etanolului includ depresia sistemului nervos central, hipoglicemia, depresia respiratorie și aspirația.

Figura 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizolul trebuie continuat până când nivelul metanolului seric este < 20 mg/dl și pacientul este asimptomatic cu un pH seric normal. Fomepizolul este îndepărtat prin dializă și, prin urmare, trebuie administrat la fiecare 4 ore în timpul dializei (Figura 7).

concluzii

Figura 7.

inhibarea alcoolului dehidrogenază – etanol și a fomepizolului

obiectivul principal al tratamentului intoxicației cu metanol este limitarea acumulării formatului. Acest lucru se realizează prin inhibarea alcoolului dehidrogenază fie cu etanol, fie cu fomepizol. Ambele s-au dovedit a încetini metabolismul metanolului pentru a forma. Unul dintre aceste două antidoturi ar trebui să fieutilizat cât mai curând posibil pentru a preveni producerea de formiat.Indicațiile pentru utilizarea fie a etanolului, fie a fomepizolului includ un nivel de ser > 20 mg/dL, un decalaj osmolar ridicat după ingestia de metanol sau un indice ridicat de suspiciune pentru intoxicația cu metanol într-un bolnav critic (figura 5).

doza ambilor inhibitori ai alcool dehidrogenazei trebuie crescută în timpul dializei.

Fomepizolul poate fi antidotul preferat în intoxicația cu metanol, deoarece nivelurile nu trebuie respectate, are mai puține efecte secundare, nu provoacă sedare suplimentară și are o schemă de dozare mult mai simplă atât cu, cât și fără dializă concomitentă. În cele din urmă, din cauza profilului scăzut al efectelor secundare, este posibil ca unii pacienți tratați cu fomepizol să nu aibă nevoie de observație într-o unitate de terapie intensivă dacă sunt altfel stabili fără acidoză semnificativă. Alte studii au constatat o creștere a costurilor cu utilizarea fomepizolului și recomandă utilizarea etanolului atunci când este posibil. Cu oricare dintre antidoturi, tratamentul trebuie continuat până când nivelul metanolului este nedetectabil sau ambele simptome și acidoză se rezolvă și nivelul este < 20 mg/dl.

hemodializa

metanolul ca și restul alcoolilor (de exemplu, alcool etilic, etilen glicol și alcool izopropilic) au toate caracteristicile medicamentului care permit îndepărtarea rapidă prin hemodializă. Toate au greutăți moleculare scăzute, sunt hidrofile, au Vd mici și se echilibrează rapid cu spațiul intravascular. Caracteristicile medicamentului acestor compuși sunt enumerate în Figura 8. Toxicitatea etanolului nu necesită, de obicei, hemodializă, deoarece majoritatea pacienților se vor recupera doar cu măsuri de susținere.

figura 8.

estimarea timpului de dializă

ca toți alcoolii, metanolul are o Vd mică și o echilibrare rapidă cu spațiul vascular, prin urmare eliminarea sa urmărește îndeaproape cinetica de ordinul întâi în timpul dializei.

eliminarea tuturor alcoolilor va urma formula pentru cinetica de ordinul întâi:

C1/C0 = e-kt/V

dacă determinăm o concentrație finală C1 pe care dorim să o atingem, putem rezolva pentru timpul necesar dializei pentru a atinge această concentrație finală:

t (min) = – ln (C1 / C0) x Vd(L)/k (L/min)

100 kg omul are o ingestie de metanol cu un nivel de 80 mg/dL și dorim să efectuăm dializă cu o membrană care poate livra un K = 0,3 l/min până când nivelul său este mai mic de 20 mg/dl apoi

t = – Ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L / min = 277 min = 4 ore 37 min

este important de reținut că această estimare nu ia în considerare clearance-ul endogen al alcoolului etilic și, prin urmare, va supraestima timpul necesar dacă pacientul are un clearance renal semnificativ.

indicații

hemodializa va elimina eficient atât metanolul, cât și acidul formic și va ajuta la corectarea acidozei observate în intoxicația cu metanol. Acesta trebuie luat în considerare la orice pacient cu acidoză severă sau alte tulburări metabolice refractare, niveluri ridicate de formiați, convulsii, modificări vizuale, anomalii fundoscopice sau modificări ale statusului mental (Figura 9). Indicația tradițională pentru dializă a fost un nivel de metanol > 50 mg/dl. Cu toate acestea, având în vedere disponibilitatea fomepizolului, un antidot mai puțin toxic în comparație cu etanolul și deoarece nivelul seric de metanol nu a fost legat de modificări vizuale permanente sau deces, unii autori au susținut că un nivel ridicat de metanol singur nu mai este o indicație pentru dializă dacă nu există altă indicație pentru dializă. Întreruperea dializei la pacienții cu un nivel ridicat de metanol trebuie luată în considerare numai dacă sunt îndeplinite toate condițiile următoare:

Figura 9.

hemodializa poate împiedica menținerea unor niveluri adecvate de etanol și un număr de autori au descris utilizarea soluțiilor de dializat îmbogățite cu etanol. Hemodializa trebuie continuată până când nivelul metanolului seric este nedetectabil sau pacientul are un pH seric normal și un nivel < 20 mg/dl. Dacă nu este disponibilă o metodă rapidă de determinare a nivelului de metanol, decalajul osmolar poate fi utilizat ca nivel surogat și, în acest caz, dializa trebuie efectuată până când decalajul scade la normal.

în cazurile de niveluri foarte ridicate de metanol tratate cu dializă cu eficiență ridicată, poate exista o mică revenire (< 20 mg/dL). Din acest motiv, inhibitorul de alcool dehidrogenază trebuie continuat timp de câteva ore după terminarea dializei și nivelul metanolului trebuie reverificat. Vezi estimarea timpului de dializă pentru intoxicația cu alcool de mai sus pentru un exemplu de aproximare a timpului de dializă necesar.

1. Pacientul primește fomepizol.

2. Pacientul este stabil din punct de vedere clinic, treaz și alert.

3. Pacientul are o funcție renală normală.

4. Bicarbonatul seric și decalajul anionic sunt normale.

5. Nu există dovezi de afectare a organelor finale, cum ar fi modificări vizuale sau fundiscopice.

pacienții cu un nivel ridicat de metanol care nu sunt tratați cu dializă trebuie urmăriți îndeaproape pentru dezvoltarea acidozei sau a modificărilor de vedere care ar indica necesitatea dializei urgente.

Detalii privind prescripția de dializă

constantele de Clearance cu membrane cu eficiență ridicată au fost de până la 250 ml / min atât pentru formiat, cât și pentru metanol. Doza de etanol și fomepizol trebuie crescută în timpul hemodializei.

complicații

există câteva complicații posibile importante ale hemodializei în intoxicația cu metanol. Cea mai drastică complicație este hemoragia cerebrală. Acest risc se poate datora combinației ischemiei cerebrale bilaterale a ganglionilor bazali care pot apărea din cauza toxicității formiate și a utilizării heparinei în timpul dializei. Nu este clar dacă evitarea heparinei în timpul dializei ar reduce riscul de hemoragie cerebrală, dar este necesară prudență în utilizarea heparinei în intoxicația cu metanol.

hipofosfatemia este o complicație destul de frecventă a hemodializei prelungite pentru intoxicația cu metanol. Fosfatul poate fi administrat periferic sau poate fi utilizat un dializat îmbogățit cu fosfat. După cum sa menționat mai sus, hemodializa poate duce la niveluri inadecvate ale inhibitorilor de alcool dehidrogenază dacă doza de antidot nu este crescută în timpul terapiei.

care sunt dovezile?

Abramson, s, Singh, AK. „Tratamentul intoxicațiilor cu alcool: etilen glicol, metanol și izopropanol”. . vol. 9. 2000. PP. 695-701.

Kraut, JA, Kurtz, I. „ingerări toxice de alcool: caracteristici clinice, diagnostic și management”. . vol. 3. 2008. PP. 208-225.

Lynd, LD, Richardson, KJ, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. „O evaluare a decalajului osmol ca test de screening pentru intoxicații toxice cu alcool”. . vol. 8. 2008. pp. 5

Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D. „Utilizarea decalajului osmolal pentru a ghida începutul și durata dializei în otrăvirea cu metanol „. . vol. 40. 2006. PP. 70-74.

Singh, a, Samson, R, Girdha, A. „Portretul unui creier intoxicat cu metanol”. . vol. 124. 2011. PP. 125-127.

Barceloux, DG, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, H, Vale, JA. „Comitetul ad Hoc al Academiei Americane de toxicologie clinică privind ghidurile de tratament pentru metanol, P: Academia Americană de toxicologie clinică ghiduri de practică privind tratamentul otrăvirii cu metanol”. . vol. 40. 2002. PP. 415-446.

Brent, J. „Fomepizol pentru intoxicații cu etilenglicol și metanol”. New England Journal of Medicine. vol. 360 . 2009. PP. 2216-2223.

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Verde, J, Rumack, BH, auzit, SE. „Raportul anual din 2009 al Asociației Americane a centrelor de Control al otrăvurilor”Sistemul Național de date otrăvitoare (NPDS)”. Clin Toxicol (Phila). vol. 45. 2009. PP. 815-917.

Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, n, Afshari, R, Sandvik, l, Jacobsen, D. „factorii de risc legați de rezultatul slab după otrăvirea cu metanol și relația dintre rezultat și antidoturi–un studiu multicentric”. Toxicologie clinică: Jurnalul Oficial al Academiei Americane de toxicologie clinică & Asociația Europeană a centrelor de otrăvuri & toxicologi clinici. vol. 50. 2012. PP. 823-31. O revizuire mai recentă a cazurilor cu intoxicație severă cu metanol care a examinat factorii de risc pentru un rezultat slab. Acesta a susținut studii anterioare că un pH seric scăzut rămâne markerul cu cea mai puternică corelație cu morbiditatea și mortalitatea.