El Cambio al Control Local y Humoral en el Embarazo
Una de las características intrigantes del útero embarazada es la virtual desaparición de los nervios simpáticos, colinérgicos y peptidergicos (63,64) y también de los nervios aparentemente NO contenedores (65). Tal cambio sugiere que el control de la contractilidad uterina cambia de autonómico a humoral. De hecho, los principales agonistas contráctiles endógenos del trabajo se generan localmente: prostaglandinas en el corión fetal y la decidua materna, y OT en la decidua.
Los esteroides gonadales Alteran el Potencial de membrana
El entorno hormonal del embarazo causa tanto hipertrofia de las células musculares lisas uterinas como, en algunas especies, hiperpolarización del sarcolema. Aunque el estrógeno solo puede inducir hipertrofia, tanto el estrógeno como la progesterona causan hiperpolarización de la membrana celular del músculo liso del miometrio (66). Se cree que el mecanismo de hiperpolarización mediada por estrógeno y progesterona es un aumento de la permeabilidad de la membrana a K+, lo que sugiere un efecto en los canales iónicos de la membrana (67). La hiperpolarización de la membrana celular del músculo liso reduce la excitabilidad de las células por estímulos eléctricos, al aumentar el grado de despolarización requerido para obtener potenciales de acción. Aunque hay evidencia de un potencial de membrana reducido durante la gestación, esto no es evidente en todas las especies, lo que sugiere que tal cambio no es crítico para la quietud (67).
El embarazo altera la Señalización Contráctil
Durante la gestación, la capacidad del útero para responder a los activadores de la contracción disminuye (68) y refleja concentraciones reducidas de receptores. Por lo tanto, los activadores contráctiles todavía pueden actuar, pero el útero normalmente permanece inactivo. La síntesis de PGs por laeve de corion fetal normalmente es mínima antes del término (excepto quizás en el trabajo de parto prematuro asociado con infección; ver «Infección y trabajo de parto» a continuación), pero aumenta notablemente con el trabajo de parto (24). Curiosamente, el cordón umbilical es un sitio importante de producción de PGE2 a término y contribuye con la mayor parte del PGE2 presente en el líquido amniótico (69). Sin embargo, no hay evidencia de que los GPs puedan atravesar la membrana fetal en ausencia de infección o ruptura (70). La síntesis de OT dentro del útero también se reduce antes del término y aumenta notablemente a término para proporcionar un mecanismo autocrino para promover las contracciones durante el trabajo de parto.
La regulación ascendente de las enzimas que degradan los agonistas contráctiles, como la encefalinasa (que en el corion laeve humano inactiva el potente agonista contráctil endotelina-1), la oxitocinasa (degrada OT) y la PGDH (degrada eicosanoides) inhibirán la contracción; estos se expresan en niveles altos durante la gestación (71,72). Hay una disminución significativa en el ARNm de PGDH en corion de mujeres que trabajan espontáneamente a término en comparación con aquellas que se someten a una cesárea electiva (73). Las mujeres que experimentan idiopática (es decir, en ausencia de infección) el trabajo de parto prematuro también tuvo un nivel más bajo de ARNm PGDH en comparación con los pacientes de sección electiva a término. Otros investigadores observaron un aumento en el PGDH alrededor del momento del inicio del trabajo de parto (70). Por lo tanto, las membranas fetales tienen una alta capacidad para destruir los agonistas contráctiles endógenos durante la gestación, pero no está claro si una disminución en el PGDH facilita el trabajo de parto a término.
La expresión de la enzima clave de síntesis de PG, la ciclooxigenasa-2, es baja al principio del embarazo, luego se vuelve altamente inducida en el amnión a corto plazo en ratas, ovejas y humanos. En el amnión humano, un estudio estimó una relación de 100: 1 para la ciclooxigenasa-2 versus la ciclooxigenasa-1 ARNm (74). Por lo tanto, la disponibilidad de agonistas contráctiles dentro del útero puede mantenerse a un nivel de umbral inferior a través de la síntesis reducida antes del término, así como por catabolismo activo.
La regulación de los Canales iónicos por embarazo
ARNm para canales COV Ca2+ (medidos por una reacción en cadena de la polimerasa) aumenta antes de término, y también con el parto prematuro inducido por antiprogesterona en la rata, pero los niveles de ARNm disminuyen durante el parto (75).
Los canales Na+ (tipo rápido) están presentes en el miometrio, y su concentración aparente (inferida de la densidad de corriente) aumenta a corto plazo en ratas (76). Además, un supuesto canal Na + regulado por voltaje, altamente expresado en el corazón y el útero humanos (77), identificado mediante análisis de clonación molecular (78), se ha localizado en los nervios uterinos y el miometrio en ratones. En el embarazo, la expresión neuronal de este canal Na+ desapareció, mientras que la expresión miometrial apareció, alcanzando un máximo a término; el canal Na+ co-localizado con C43 (79). Este patrón regulador sugiere un papel en el parto, y la co-localización con C43 puede indicar un papel funcional en la transmisión por unión (acoplamiento eléctrico). Un canal K + activado por voltaje inusual, señalado anteriormente (30), también está regulado por el embarazo; se expresa en niveles más altos a término en el útero del ratón, y esta expresión disminuye notablemente después del nacimiento (80), lo que sugiere un papel en el parto.
Receptores de activación/estimulación
para agonistas estimulantes uterinos. Muchos estudios han documentado niveles bajos de receptores de TO en el miometrio y la decidua antes del término y un aumento marcado justo antes (o durante) el parto. Los receptores de OT, acetilcolina, norepinefrina y ETs son miembros de la familia estructural de receptores de dominio de siete transmembranas, que actúan a través de Gqaßy heterotrimérico para activar PLCß e iniciar el sistema de señalización de IP3-diacilglicerol (Fig. 4). Los receptores PG son miembros de la misma familia de receptores acoplados a proteínas G. Los estudios de clonación molecular han identificado cuatro receptores distintos para PGs de tipo E (82-85), y uno para receptor PG de tipo F, tipo I (prostaciclina) (86) y PGs de tipo D. La familia de receptores 3 del receptor PG de tipo E comprende un grupo de varios subtipos resultantes del empalme alternativo de ARNm (87), cada uno de los cuales se acopla a diferentes vías efectoras (88). Tal diversidad en la señalización puede explicar observaciones conflictivas de la respuesta bioquímica a los prostanoides en el útero. La presencia de receptores PG de tipo I (prostaciclina) en el útero aún no se ha notificado, aunque debe tenerse en cuenta que la prostaciclina tiene eficacia en los receptores PG de tipo E, así como en los receptores PG de tipo I (prostaciclina).
Regulación acoplada a receptores, mediada por proteínas G del mecanismo de señalización de diacilglicerol IP3 de la activación del músculo liso relacionada con Ca2+. Este esquema ilustra tanto la vía general para la señalización distinta a través de cAMP (en el lado izquierdo) o PLC (lado derecho) y también los posibles mecanismos para la modificación de la señal («conversación cruzada») a través de la inhibición de la adenilil ciclasa Gai y la fosforilación mediada por la proteína quinasa dependiente de cAMP e inhibición de PLC. DAG: diacil glicerol; PKA: proteína quinasa A; PKC: proteína quinasa C; PLC β2: fosfolipasa-Cß2; PTX: toxina pertussis.
Los efectores acoplados al receptor y las proteínas G del miometrio también son objetivos para la regulación por estrógeno y progesterona, y por embarazo. El estrógeno aumenta la actividad del PLC en respuesta a la estimulación adrenérgica, pero no colinérgica (89), y disminuye la expresión de Gs (90) en el útero del conejo. Con el avance de la gestación, las concentraciones de Gs aumentan (91) en el útero preñado humano, mientras que en el miometrio de rata, las concentraciones de Gi disminuyen y de Gq aumentan (92). Estos cambios son consistentes con los efectos del embarazo en la promoción de la quietud uterina a través de alteraciones en el acoplamiento receptor-efector.Agonistas estimulantes. La ET, un potente estimulador de las contracciones del miometrio, es sintetizada por las células del estroma endometrial. Los receptores de ET se han localizado en los miocitos del útero de la rata (93), y el tratamiento con estrógenos aumenta la concentración de receptores. El ET-1 también se sintetiza en el miometrio durante el período postparto temprano (94), lo que sugiere un papel paracrino para el ET-1 en el parto, al igual que para el OT (ver más abajo). La unión a ET-1 aumenta en la fracción de la membrana miometrial de las ratas de parto (95). En el útero humano, las respuestas a la ET están mediadas por el subtipo de receptor ETA (96). El ET-1 se ha localizado tanto en la decidua como en el miometrio del útero humano del embarazo tardío, pero no en el útero no embarazada (97). Sin embargo, en otro estudio no se detectó la inmunorreactividad del ET-1 en el miometrio humano a término o no en gestación (98). Se encontraron receptores ETA y ETB en el miometrio humano, pero los niveles de receptores no se vieron afectados por el embarazo (97). Los agonistas contráctiles potentes y eficaces, como la TE y la TO, probablemente también contribuyan al control de la hemorragia en el período posparto inmediato, así como a facilitar el trabajo de parto.
Inhibidores de la contractilidad
El uso de agentes que inhiben las contracciones uterinas ha sido la principal estrategia para el control del parto prematuro. Desafortunadamente, la identificación de agentes inhibitorios selectivos uterinos altamente efectivos sigue siendo difícil. Las razones principales son 3 veces. En primer lugar, las dificultades para diagnosticar con precisión el trabajo de parto prematuro han dificultado la identificación de agentes verdaderamente efectivos, lo que dificulta el diseño de ensayos clínicos. En segundo lugar, los agentes disponibles no tienen un alto grado de selectividad uterina y son de uso limitado debido a sus efectos sobre el miocardio y la vasculatura, incluidos los del feto. En tercer lugar, la naturaleza de la gestación como un proceso caracterizado por mecanismos de control altamente redundantes puede requerir la inhibición simultánea de varios componentes de los sistemas para una inhibición segura y prolongada de las contracciones uterinas.
inhibidores Endógenos. Bloqueo de progesterona. Aunque la producción de progesterona es importante para el mantenimiento de la gestación en ovejas y roedores, la disminución en la producción de progesterona, que marca el final de la gestación, no se puede detectar en primates. La hipótesis de bloqueo de progesterona de Csapo (99) para el mecanismo de quietud gestacional, basada en observaciones en conejos, parece ser de suma importancia en todas las especies, excepto en humanos y primates no humanos. El no observar estos cambios de progesterona en humanos ha llevado al concepto de que el antagonismo de la respuesta de progesterona, en lugar de la reducción de la producción, anula el bloqueo de progesterona en humanos a término. El factor de crecimiento transformador-β bloquea el efecto inductivo de la progesterona en la expresión in vitro de la actividad de la encefalinasa en células estromales endometriales humanas (100). Queda por determinar la pertinencia de este mecanismo para el parto, en su caso. Teniendo en cuenta todos los datos disponibles, el trabajo de parto aparentemente resulta igual de bien en presencia y ausencia de progesterona .
Karalis et al. (102) sugirieron que el cortisol podría ser un antagonista fisiológico de la acción de la progesterona. Las concentraciones de CRH (derivadas de trofoblastos placentarios) en plasma materno aumentan exponencialmente durante la gestación, alcanzando un máximo a término. La CRH en sí misma (103) puede determinar el momento del parto, porque las concentraciones de CRH aumentan más rápidamente en mujeres cuyos embarazos resultaron en un parto prematuro espontáneo que en aquellas que dieron a luz después del parto, y la producción de cortisol aumenta solo ligeramente durante el embarazo. La expresión inducible de NOS está regulada por los glucocorticoides; por lo tanto, el supuesto papel de inactividad del NO endógeno podría asociarse con el mecanismo regulador de la CRH. La importancia de la CRH en el parto humano necesita ser aclarada.
Receptores y procesos de señalización. Las membranas fetales compuestas de amnion-corion y decidua adheridas producen una sustancia que inhibe la actividad del canal COV tipo Ca2+ (104). Las membranas fetales también inhiben las contracciones inducidas por prostaglandinas pero no por TO, lo que sugiere un tipo inusual de selectividad agonista para este efecto (105). El acoplamiento del receptor OT a la activación de PLC-β es inhibido por la fosforilación mediada por la proteína quinasa dependiente de cAMP (Fig. 4), aunque no se identificó el objetivo de la quinasa (por ejemplo, PLC, Gq, Gi o receptor) (106). Esta «conversación cruzada» entre sistemas receptores opuestos se ha confirmado en un sistema celular reconstituido, así como con células HL60, donde la activación agonista (péptido quimiotáctico) de la isoforma β2 de PLC fue inhibida por la fosforilación catalizada por proteína quinasa dependiente de cAMP de sus residuos de serina (107). Se encontró que la inhibición estaba mediada por subunidades Gißy, que se liberan de Gia tras la activación agonista del receptor ; la inhibición no ocurre a través de los receptores activadores de PLC acoplados a Gq. Estos hallazgos sugieren que la sensibilidad a la toxina de la tos ferina observada en la respuesta del PLC del miometrio de rata a la TO (106,109) puede explicarse por la proteína Gi que actúa a través de este mecanismo dependiente de cAMP para inhibir la respuesta a la TO. Tal conversación cruzada entre sistemas receptores (Fig. 4) claramente tiene el potencial de explicar el mecanismo de fenómenos tan enigmáticos como la «relajación» del músculo liso mediada por el cAMP. Se justifica una prueba rigurosa de este concepto.
Óxido nítrico. La producción de NO uterina aumenta durante el embarazo, pero disminuye notablemente a término, y esta producción de NO es difícil de detectar en el útero no embarazada (revisado en Sladek et al. (110)). La expresión de NOS inducible se localiza en las células musculares lisas del miometrio y en el epitelio decidual de la rata preñada (65). Aunque las tres isoformas de NOS se encuentran en el útero bajo diferentes condiciones, solo la expresión inducible de NOS sigue un patrón compatible con un papel en la quietud uterina. La expresión de NOS inducible en el miometrio humano disminuye notablemente con el parto a término o prematuro (111), lo que sugiere que el NO puede ser un componente importante del sistema endógeno que mantiene la quietud uterina antes del parto. El aumento de estos mecanismos de señalización puede ofrecer enfoques innovadores para la tocólisis, aunque esto debe confirmarse rigurosamente, y la seguridad tanto para la madre como para el feto debe demostrarse claramente.
Aunque las fuentes celulares son desconocidas, las tres isoformas NOS se expresan en el cuello uterino. Los NOS inducibles cervicales están regulados al alza en ratas de parto (112), lo que sugiere un papel en el aumento de la distensibilidad cervical necesaria para el parto. Comparando d 19 con term, el mayor cambio fue en la expresión inducible de NOS, que, sin embargo, aumentó en menos del 10%. La relevancia fisiológica de este modesto cambio sigue sin estar clara.
Inhibidores exógenos (agentes tocolíticos). Un enfoque clínico para inhibir las contracciones uterinas en el trabajo de parto prematuro ha sido el uso de agentes tocolíticos como la nifedipina que reducen las concentraciones intracelulares de iones Ca2+ al inhibir los canales Ca2+ de tipo COV. Sin embargo, estos agentes carecen de selectividad uterina y producen efectos secundarios cardiovasculares, como la reducción del flujo sanguíneo uterino y umbilical (113). agonistas de los receptores adrenérgicos β (p. ej. ritodrina y terbutalina) reducen la concentración intracelular de iones Ca2 + a través de la cascada de señalización cAMP. Estos agentes son importantes, pero están limitados por el desarrollo de edema pulmonar materno y taquifilaxis marcada a través de la regulación descendente de los receptores adrenérgicos β (113). Aunque el cAMP también puede afectar la relajación al reducir la sensibilidad de la quinasa MLC a Ca2+, este mecanismo no ha sido probado. El sulfato de magnesio actúa inhibiendo la afluencia de Ca2+, probablemente por interacción con la cara citoplasmática de los canales de Ca2+ de tipo COV (114).
Otras estrategias tocolíticas han sido el uso de antagonistas de los receptores para bloquear OT o PGF2a. Aunque teóricamente sólidos, estos enfoques han tenido un éxito limitado. Las concentraciones altas de agonistas endógenos pueden limitar la eficacia de los antagonistas competitivos del TO. En un ensayo clínico aleatorio, doble ciego en 112 mujeres que experimentaron trabajo de parto prematuro, uno de estos agonistas, atosiban, redujo la frecuencia de contracción aproximadamente 2 veces mayor que el placebo (115). Más recientemente, un estudio no aleatorizado de 62 pacientes demostró una tasa de éxito del 70% para el retraso del parto de más de 48 h, un efecto equivalente al de la ritodrina, pero con menos efectos secundarios (116). Aunque un retraso de 48 horas en el parto puede no parecer de importancia obvia para un feto que nace meses antes de tiempo, es, de hecho, crítico para la supervivencia. Incluso un retraso de 24 horas en la entrega permite la administración de glucocorticoides de maduración pulmonar como la betametasona, que activan la producción y secreción de surfactantes por las células alveolares de tipo II. Aunque está fuera del alcance de esta revisión, el surfactante es de importancia crítica para proporcionar suficiente tensión superficial alveolar para facilitar la expansión del saco de aire alveolar, de modo que pueda ocurrir el intercambio de gases y se prevenga el síndrome de dificultad respiratoria. Por lo tanto, cualquier retraso en el parto proporciona una ventana de oportunidad para preparar a los pulmones para su papel como órgano de intercambio de gases después del parto, y es fundamental para la supervivencia de los bebés prematuros (117).
La supresión de la producción de prostaglandinas mediante el uso de antiinflamatorios no esteroideos como la indometacina debe controlarse cuidadosamente, especialmente la duración del uso (113), para prevenir efectos secundarios como la constricción prenatal del conducto arterioso, cuya permeabilidad es mantenida por la PGE2 (118). La isoforma inducible de la PG sintetasa H, o ciclooxigenasa-2, es en gran parte responsable del aumento de la producción de PG a término (119,120). Los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 podrían ser agentes tocolíticos eficaces y estar libres de efectos adversos en el conducto arterioso y otros órganos fetales.
Un posible abordaje de la tocólisis es mediante la manipulación de la vía de señalización del NO en el miometrio. El NO es el agente químico activo que media los efectos de los relajantes musculares lisos, como los vasodilatadores nitroso (por ejemplo, nitroglicerina). Por lo tanto, la nitroglicerina o un donante similar NO puede llegar a ser otro posible agente tocolítico. Del mismo modo, la inhibición de la degradación de GMPc, por un inhibidor específico de la fosfodiesterasa GMPc, puede reducir la contractilidad uterina.
Se dispone de inhibidores específicos de los canales K+ sensibles a ATP y activadores; sin embargo, su uso como agentes tocolíticos no es especialmente prometedor porque su acción inhibitoria sobre el miometrio preñado es parcial en el mejor de los casos (15). Los agentes que activan los canales de KCa, como un glucósido herbario africano recientemente caracterizado, la deshidrosoyasaponina I (121), ofrecen cierto potencial tocolítico, pero carecen de especificidad uterina, lo que puede limitar su uso clínico.
Regulación Gestacional Preparal
Activación / parto normal. Señalización y parto: Conversión de reposo a activación. El enfoque y el inicio del trabajo de parto a término implican cambios en muchos componentes del sistema de señalización contráctil. La producción local de agonistas contráctiles aumenta, y las alteraciones estructurales de la citoarquitectura aumentan la eficacia de los agonistas endógenos. A pesar de décadas de estudio, los mecanismos que señalan el inicio del trabajo de parto activo en los seres humanos siguen sin entenderse completamente.
Alteraciones en la estructura miometrial y la regulación funcional a término. Un cambio importante en la capacidad de las células miometriales para comunicarse con las células vecinas es el aumento de la síntesis de las proteínas de la unión gap, C43 en particular, al final de la gestación. Más cerca del término, las proteínas de unión gap se ensamblan en conexiones, que forman las uniones gap. El acoplamiento eléctrico aumentado entre células adyacentes facilita la coordinación de la excitación del miometrio, permitiendo que la contracción desarrolle fuerza propulsora. Sin embargo, no se ha establecido que las conexiones sean necesarias para coordinar las contracciones.
Los receptores de TO en las células miometriales y deciduales están marcadamente regulados justo antes del inicio del trabajo de parto. Se ha descrito la dinámica del receptor OT humano recientemente clonado durante la gestación. La proteína receptora de OT está presente en el miometrio no embarazada a niveles reducidos, que aumentan casi 300 veces (niveles de ARNm) en el parto (122). Los receptores se distribuyen de manera desigual en todo el miometrio, en lugar de expresarse de forma homogénea de célula a célula. Se cree que los receptores OT deciduales acoplan OT a la producción de PG en un mecanismo de amplificación paracrina para mejorar la acción contráctil del OT en el miometrio. En contraste con la TO pituitaria posterior, que no cambia, la producción local de TO en el amnión, el corión y la decidua (123,124) aumenta notablemente a término; esto puede servir como un mecanismo paracrino para la estimulación de las contracciones . El estrógeno aumenta la producción uterina de TO a término tanto en el útero de ratas como en el útero humano (123,126,127).
Durante mucho tiempo se ha argumentado que el estrógeno:la proporción de progesterona gobierna la excitabilidad uterina a lo largo de la gestación, y que un aumento en esta proporción subyace a la activación del útero a término. La proporción podría aumentarse aumentando la producción de estrógeno sin cambiar la progesterona. El esteroide suprarrenal fetal, DHEAS, que puede ser convertido en estrógeno por las enzimas placentarias, puede estar involucrado en un mecanismo regulador por el cual la retroalimentación de estrógeno placentario inhibe la producción de DHEAS suprarrenales fetales (101). Al final de la gestación, esta inhibición puede perderse, lo que lleva a un aumento de DHEAS y la producción materna de estrógeno, como se ve a término. El aumento de estrógeno podría superar el efecto supresor de la progesterona en la expresión del receptor OT, así como aumentar la producción de OT y prostaglandinas, todo lo cual promueve la activación uterina y el trabajo de parto. Sin embargo, aunque la administración de DHEAS al feto de primates aumenta la producción materna de estrógeno y la contractilidad uterina, la administración materna de estrógeno exógeno no altera la contractilidad. Por lo tanto, el papel de las DHEAS puede implicar una compleja interacción fetal-placentaria que involucra a otros mediadores aún no identificados.
Las concentraciones de ET en el líquido amniótico humano son más altas a mediados del trimestre que a término (128), lo que deja abierta la cuestión de un papel de la ET derivada de la membrana fetal en el proceso de parto (y también la importancia de la encefalinasa). La producción de PG, tanto en la lechada uterina de rata (119) como en la de corion fetal, aumenta a término, proporcionando una fuente de PGs contráctiles. Sin embargo, es posible que los GPS o ET liberados en el compartimento amniótico no lleguen al miometrio hasta que se rompa la membrana.
Lecciones de Knockouts
La deleción de genes («knockout») es un enfoque para analizar el papel putativo de las señales biológicas. Se han eliminado genes para varias moléculas de señalización prominentes, pero la única deleción relacionada con la inhibición uterina putativa reportada es el gen para NOS inducibles. La eliminación de este gen no tuvo un efecto aparente en la gestación o el parto (129-131), a pesar de las diferencias en el fenotipo producido . Los genes para otras señales estimulantes supuestas, el receptor OT (133), la ciclooxigenasa-1 (134) y la ciclooxigenasa-2 (135), también se han eliminado, de nuevo sin efecto aparente en la gestación o el parto. El knockout de ciclooxigenasa-2 en ratones condujo a la inhibición de la ovulación.
La deleción del gen C43 produjo un bloqueo de la conducción auriculoventricular, lo que impidió el aumento del gasto cardíaco necesario para mantener la oxigenación, la perfusión y la supervivencia (136). La alteración del gen receptor de progesterona causa infertilidad e incapacidad para soportar la implantación; por lo tanto, los cambios gestacionales no se pueden estudiar en estos ratones (137). La deleción del gen del receptor de prolactina también impidió la implantación TBASE, ID: 4223; aún no se ha publicado ningún informe). El miometrio y el endometrio de ratas y humanos contienen sitios de unión para el factor de crecimiento epidérmico; el estrógeno aumenta los niveles de receptores del factor de crecimiento epidérmico (13). La deleción del gen receptor de estrógeno también produjo infertilidad, pero los ratones eran por lo demás extremadamente normales (138). Cabe destacar que los ratones knockout del gen del receptor de estrógeno no tuvieron respuesta uterotrófica (inducción del receptor de progesterona) al factor de crecimiento epidérmico (139).
La sobreexpresión del gen receptor de estrógeno, por otro lado, produjo un retraso en el parto y un parto prolongado (140). Una segunda forma molecular del receptor de estrógeno (denominado receptor de estrógeno β) se expresa en el útero, lo que complica la interpretación del fenotipo eliminatorio α del receptor de estrógeno (141).
Durante la gestación y el parto, la actividad uterina está claramente controlada por una compleja red de controles redundantes, de modo que eliminar un solo componente puede no ser suficiente para descarrilar el mecanismo. La implicación de esta interpretación es que el objetivo estratégico de múltiples genes puede ser necesario para perturbar los mecanismos gestacionales lo suficiente como para obtener información sobre las interacciones reguladoras.
Infección y parto
Se ha prestado considerable atención al papel de la infección y la consiguiente inflamación de las membranas uterinas decidua y fetal en la etiología del parto prematuro. De hecho, la infección intrauterina y la consiguiente producción de mediadores inflamatorios (citoquinas y factores de crecimiento) se han documentado en el trabajo de parto prematuro asociado con ruptura prematura de las membranas. Los mediadores inflamatorios IL-1β y el factor de necrosis tumoral-α causan una regulación ascendente de la ciclooxigenasa-2 en las líneas celulares endometriales de rata (119), lo que concuerda con el aumento de la producción de prostaglandinas por el útero infectado. La intensidad con la que la infección intrauterina estimula el parto ha llevado a especular que todo el trabajo de parto es el resultado de un proceso similar a una infección. Sin embargo, el iniciador de este proceso no se ha determinado porque la mayoría del trabajo de parto está asociado con la ausencia de infección detectable.
Una comprensión de los mecanismos de sincronización podría arrojar luz sobre los cambios inherentes al parto prematuro y, por lo tanto, sugerir mejores terapias tocolíticas. Es preocupante la capacidad de determinar la contribución de los mediadores inflamatorios al trabajo de parto normal y prematuro para comprender el problema más enigmático de la no infección, el trabajo de parto prematuro «idiopático», que puede representar la mayor parte de los nacimientos prematuros para los que la intervención tocolítica podría tener valor médico (es decir, no se complica por la rotura prematura de membranas) (113). Si el trabajo de parto normal no se debe a una infección bacteriana, entonces tal vez solo sea necesario buscar los cambios hormonales que conducen a alteraciones en la producción de citoquinas y factores de crecimiento a término, lo que reduce considerablemente los objetivos. Alternativamente, se puede argumentar que, en el trabajo de parto normal, hay una pérdida de resistencia a las moléculas de señalización relacionadas con la infección (por ejemplo, citoquinas), que se mantiene durante la mayor parte de la gestación.
El valor predictivo de la infección intrauterina en el parto prematuro ha sido objeto de varios estudios clínicos multicéntricos recientes (142-145). Aunque los estudios confirman que los niveles elevados de IL-6 en el líquido amniótico (144) son un indicador de un estado temprano de infección intrauterina y la presencia de vaginosis bacteriana se asocia con un mayor riesgo de parto prematuro espontáneo, se encontró que la elevación de los niveles de fibronectina fetal cervicovaginal, un cuello uterino corto y un parto prematuro previo (145) son predictores más fuertes de parto prematuro. Estudios anteriores demostraron que la vaginosis bacteriana se asocia con niveles elevados de fibronectina fetal (146). Por lo tanto, en la actualidad, los niveles elevados de fibronectina fetal cervical parecen ser uno de los predictores más fuertes de nacimiento prematuro y están estrechamente asociados con la presencia de infección intrauterina.