Estudio de gemelos

El poder de los diseños gemelos surge del hecho de que los gemelos pueden ser monocigóticos (idénticos (MZ): desarrollarse a partir de un único óvulo fertilizado y, por lo tanto, compartir todos sus alelos) o dicigóticos (DZ: desarrollarse a partir de dos óvulos fertilizados y, por lo tanto, compartir en promedio el 50% de sus alelos polimórficos, el mismo nivel de similitud genética que se encuentra en hermanos no gemelos). Estas diferencias conocidas en la similitud genética, junto con una suposición comprobable de entornos iguales para gemelos idénticos y fraternos, crean la base para el diseño de gemelos para explorar los efectos de la varianza genética y ambiental en un fenotipo.

La lógica básica del estudio gemelo se puede entender con muy pocas matemáticas más allá de la comprensión de los conceptos de varianza y de ahí la correlación derivada.

Método clásico de gemelos

Al igual que toda la investigación genética del comportamiento, el estudio clásico de gemelos comienza evaluando la varianza de un comportamiento (llamado fenotipo por los genetistas) en un grupo grande, e intenta estimar cuánto de esto se debe a:

• efectos genéticos (heredabilidad);
• entorno compartido: eventos que suceden a ambos gemelos, que los afectan de la misma manera;
• entorno no compartido, único o no compartido – eventos que ocurren a un gemelo pero no al otro, o eventos que afectan a cualquiera de los gemelos de una manera diferente.

Típicamente estos tres componentes se llaman A (genética aditiva) C (entorno común) y E (entorno único); de ahí el acrónimo ACE. También es posible examinar los efectos genéticos no aditivos (a menudo denotados como D para dominancia (modelo ADE); ver a continuación para diseños gemelos más complejos).

El modelo ACE indica qué proporción de varianza en un rasgo es heredable, en comparación con la proporción debida al entorno compartido o al entorno no compartido. La investigación se lleva a cabo utilizando programas SEM como OpenMx, sin embargo, la lógica central del diseño gemelo es la misma, como se describe a continuación:Los gemelos monocigóticos (MZ idéntico) criados en una familia comparten el 100% de sus genes y todo el entorno compartido. Cualquier diferencia que surja entre ellos en estas circunstancias es aleatoria (única). La correlación entre gemelos idénticos proporciona una estimación de A+C. Los gemelos dicigóticos (DZ) también comparten C, pero comparten en promedio el 50% de sus genes: por lo tanto, la correlación entre gemelos fraternos es una estimación directa de ½A + C. Si r es correlación, entonces rmz y rdz son simplemente las correlaciones del rasgo en gemelos idénticos y fraternos respectivamente. Para cualquier rasgo en particular, entonces:

rmz = A + C rdz = ½A + C

A, por lo tanto, es el doble de la diferencia entre correlaciones idénticas y de gemelos fraternos : el efecto genético aditivo (fórmula de Falconer). C es simplemente la correlación MZ menos esta estimación de A. El factor aleatorio (único) E es 1 − rmz: es decir, los gemelos MZ difieren solo debido a entornos únicos. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

Dijo de nuevo, la diferencia entre estas dos sumas, entonces, nos permite resolver para a, C, y E. Como la diferencia entre las correlaciones idénticas y fraternas se debe enteramente a una reducción a la mitad de la similitud genética, el efecto genético aditivo ‘A’ es simplemente el doble de la diferencia entre las correlaciones idénticas y fraternas:

A = 2 (rmz − rdz)

Como la correlación idéntica refleja el efecto completo de A y C, E se puede estimar restando esta correlación de 1

E = 1 − rmz

Finalmente, C se puede:

C = rmz-A

Modelado modernoeditar

A partir de la década de 1970, la investigación pasó a modelar efectos genéticos y ambientales utilizando métodos de máxima verosimilitud (Martin & Eaves, 1977). Aunque computacionalmente mucho más complejo, este enfoque tiene numerosos beneficios que lo hacen casi universal en la investigación actual.

Un ejemplo del modelo estructural (para la heredabilidad de la altura entre el danés machos) se muestra:

Un: ACE modelo que muestra cruda (no normalizados) de la varianza de los coeficientes

B: ACE modelo que muestra normalizada de la varianza de los coeficientes

Un Modelo de la izquierda muestra la cruda varianza en altura. Esto es útil, ya que preserva los efectos absolutos de los genes y los entornos, y los expresa en unidades naturales, como mm de cambio de altura. A veces es útil estandarizar los parámetros, por lo que cada uno se expresa como porcentaje de la varianza total. Debido a que hemos descompuesto la varianza en A, C y E, la varianza total es simplemente A + C + E. Luego podemos escalar cada uno de los parámetros individuales como una proporción de este total, es decir, Estandarizado–A = A/(A + C + E). La heredabilidad es el efecto genético estandarizado.

Model Comparisoneditar

Un beneficio principal del modelado es la capacidad de comparar modelos explícitamente: En lugar de simplemente devolver un valor para cada componente, el modelador puede calcular intervalos de confianza en parámetros, pero, lo más importante, puede soltar y agregar rutas y probar el efecto a través de estadísticas como el AIC. Por lo tanto, por ejemplo, para probar los efectos predichos del entorno familiar o compartido en el comportamiento, un modelo de EA se puede comparar objetivamente con un modelo de ECA completo. Por ejemplo, podemos preguntar a la figura de arriba para la altura: ¿Se puede bajar C (entorno compartido) sin pérdida significativa de ajuste? Alternativamente, se pueden calcular intervalos de confianza para cada ruta.

El modelado multivariadoeditar

El modelado multivariadopuede dar respuestas a preguntas sobre la relación genética entre variables que parecen independientes. Por ejemplo: ¿el coeficiente intelectual y la memoria a largo plazo comparten genes? ¿Comparten causas ambientales? Los beneficios adicionales incluyen la capacidad de manejar datos de intervalos, umbrales y continuos, retener información completa de datos con valores faltantes, integrar el modelado latente con variables medidas, ya sean entornos medidos o, ahora, marcadores genéticos moleculares medidos, como SNP. Además, los modelos evitan problemas de restricción en el método de correlación cruda: todos los parámetros estarán, como deberían, entre 0 y 1 (estandarizados).

Los estudios multivariados y de ondas de tiempo múltiple, con medidas ambientales y medidas repetidas de comportamientos potencialmente causales, son ahora la norma. Ejemplos de estos modelos incluyen diseños gemelos extendidos, modelos simplex y modelos de curva de crecimiento.

Los programas SEM como OpenMx y otras aplicaciones adaptadas a restricciones y grupos múltiples han hecho que las nuevas técnicas sean accesibles a usuarios razonablemente capacitados.

Modelado del entorno: Diseños discordantes de MZEDITAR

Como los gemelos MZ comparten sus genes y sus factores ambientales a nivel familiar, cualquier diferencia entre los gemelos MZ refleja E: el entorno único. Los investigadores pueden usar esta información para comprender el entorno de maneras poderosas, lo que permite realizar pruebas epidemiológicas de causalidad que, de otro modo, se confunden típicamente con factores como la covarianza entre genes y entorno, la causalidad inversa y la confusión.

Un ejemplo de un efecto discordante positivo de MZ se muestra a continuación a la izquierda. El gemelo que obtiene puntajes más altos en el rasgo 1 también obtiene puntajes más altos en el rasgo 2. Esto es compatible con una «dosis» de rasgo 1 que causa un aumento en el rasgo 2. Por supuesto, el rasgo 2 también podría afectar al rasgo 1. Desenredar estas dos posibilidades requiere un diseño diferente (ver a continuación un ejemplo). Un resultado nulo es incompatible con una hipótesis causal.

Una descripción de MZ-discordancia de datos

MZ discordantes de la prueba de la hipótesis de que el ejercicio protege contra la depresión

tomemos por ejemplo el caso de que se observa una relación entre la depresión y el ejercicio (Véase la Figura arriba a la derecha). Las personas que están deprimidas también reportan hacer poca actividad física. Se podría plantear la hipótesis de que este es un vínculo causal: que «dosificar» a los pacientes con ejercicio elevaría su estado de ánimo y los protegería contra la depresión. La siguiente figura muestra lo que las pruebas empíricas de esta hipótesis han encontrado: un resultado nulo.

Longitudinal discordancia diseños

Como se puede ver en la siguiente figura, este diseño se puede extender a múltiples mediciones, con el consiguiente aumento en los tipos de información que se puede aprender. Esto se denomina modelo de retardo cruzado (rasgos múltiples medidos durante más de una vez).

En el modelo de discordancia longitudinal, las diferencias entre gemelos idénticos se pueden usar para tener en cuenta las relaciones entre las diferencias entre rasgos en el primer momento (ruta A), y luego examinar las distintas hipótesis de que los incrementos en el trait1 impulsan el cambio posterior en ese rasgo en el futuro (rutas B y E), o, lo que es más importante, en otros rasgos (rutas C & D). En el ejemplo, se puede probar la hipótesis de que la correlación observada cuando las personas deprimidas a menudo también hacen ejercicio menos que el promedio es causal. Si el ejercicio es protector contra la depresión, entonces el camino D debe ser significativo, y un gemelo que hace más ejercicio muestra menos depresión como consecuencia.

Asuntoseditar

Se puede ver en el modelado anterior, la suposición principal del estudio gemelo es la de entornos iguales, también conocida como la suposición de entornos iguales. Esta suposición se ha probado directamente. Un caso especial ocurre cuando los padres creen que sus gemelos no son idénticos cuando en realidad son genéticamente idénticos. Los estudios de una variedad de rasgos psicológicos indican que estos niños permanecen tan concordantes como los gemelos MZ criados por padres que los trataron como idénticos.

Los métodos genéticos moleculares de estimación de heredabilidad han tendido a producir estimaciones más bajas que los estudios clásicos de gemelos, proporcionando evidencia de que el supuesto de entornos iguales del diseño clásico de gemelos puede no ser sólido. Un estudio de 2016 determinó que la suposición de que el entorno prenatal de los gemelos era igual era en gran medida sostenible. Los investigadores continúan debatiendo si el supuesto de igualdad de entorno es válido o no.

Similitud medida: Una prueba directa de supuestos en diseños gemeloseditar

Visscher et al.reportaron una técnica particularmente poderosa para probar el método gemelo. En lugar de usar gemelos, este grupo aprovechó el hecho de que mientras que los hermanos en promedio comparten el 50% de sus genes, el intercambio real de genes para parejas de hermanos individuales varía en torno a este valor, creando esencialmente un continuo de similitud genética o «hermanamiento» dentro de las familias. Las estimaciones de heredabilidad basadas en estimaciones directas del intercambio de genes confirman las del método de los gemelos, lo que respalda las suposiciones del método.

Diferencias sexualeseditar

Los factores genéticos pueden diferir entre los sexos, tanto en la expresión génica como en el rango de interacciones entre el gen y el entorno. Los pares de gemelos fraternos de sexo opuesto son invaluables para explicar estos efectos.

En un caso extremo, un gen solo puede expresarse en un sexo (limitación cualitativa del sexo). Más comúnmente, los efectos de los alelos genéticos pueden depender del sexo de la persona. Un gen puede causar un cambio de 100 g de peso en los hombres, pero tal vez de 150 g en las mujeres, un efecto genético cuantitativo. Tales efectos sonlos entornos pueden afectar a la capacidad de los genes para expresarse y pueden hacerlo a través de diferencias de sexo. Por ejemplo, los genes que afectan el comportamiento del voto no tendrían ningún efecto en las mujeres si las mujeres son excluidas del voto. De manera más general, la lógica de las pruebas de diferencia de sexo puede extenderse a cualquier subgrupo definido de individuos. En casos como estos, la correlación para gemelos DZ del mismo sexo y del sexo opuesto será diferente, traicionando el efecto de la diferencia de sexo.

Por esta razón, es normal distinguir tres tipos de gemelos fraternos. Un flujo de trabajo analítico estándar implicaría probar la limitación de sexo ajustando modelos a cinco grupos, masculino idéntico, femenino idéntico, masculino fraternal, femenino fraternal y sexo opuesto fraternal. Por lo tanto, el modelado gemelo va más allá de la correlación para probar modelos causales que involucran variables causales potenciales, como el sexo.

Gen × interacciones con el medio ambienteeditar

Los efectos de los genes a menudo pueden depender del medio ambiente. Estas interacciones se conocen como interacciones G×E, en las que los efectos de un alelo genético difieren en diferentes entornos. Ejemplos simples incluirían situaciones en las que un gen multiplica el efecto de un entorno: tal vez agregando 1 pulgada a la altura en entornos con altos nutrientes, pero solo media pulgada a la altura en entornos con bajos nutrientes. Esto se observa en diferentes pendientes de respuesta a un entorno para diferentes genotipos.

A menudo, los investigadores están interesados en cambios en la heredabilidad bajo diferentes condiciones: En entornos en los que los alelos pueden provocar grandes efectos fenotípicos (como en el caso anterior), el papel relativo de los genes aumentará, correspondiendo a una mayor heredabilidad en estos entornos.

Un segundo efecto es la correlación G × E, en la que ciertos alelos tienden a acompañar a ciertos ambientes. Si un gen hace que un padre disfrute de la lectura, es probable que los niños que hereden este alelo se críen en hogares con libros debido a la correlación GE: uno o ambos padres tienen el alelo y, por lo tanto, acumularán una colección de libros y transmitirán el alelo de lectura de libros. Tales efectos se pueden probar midiendo el supuesto correlato ambiental (en este caso libros en el hogar) directamente.

A menudo, el papel del medio ambiente parece máximo muy temprano en la vida, y disminuye rápidamente después de que comienza la educación obligatoria. Esto se observa, por ejemplo, tanto en la lectura como en la inteligencia. Este es un ejemplo de un efecto G * Age y permite un examen de las correlaciones GE debidas a entornos parentales (que se rompen con el tiempo), y de las correlaciones G*E causadas por individuos que buscan activamente ciertos entornos.

Normas de reaccióneditar

Los estudios en plantas o en la cría de animales permiten medir los efectos de genotipos aleatorizados experimentalmente y combinaciones de entornos. Por el contrario, los estudios en humanos son típicamente observacionales. Esto puede sugerir que no se pueden evaluar las normas de reacción.

Al igual que en otros campos como la economía y la epidemiología, se han desarrollado varios diseños para aprovechar la capacidad de utilizar el intercambio diferencial de genes, las exposiciones repetidas y la exposición medida a entornos (como el estatus social de los niños, el caos en la familia, la disponibilidad y calidad de la educación, la nutrición, las toxinas, etc.).) para combatir esta confusión de causas. Un atractivo inherente del diseño clásico de gemelos es que comienza a desenredar estos confusos. Por ejemplo, en los gemelos idénticos y fraternos, el ambiente compartido y los efectos genéticos no se confunden, como lo son en los estudios familiares no gemelos. Por lo tanto, los estudios de gemelos están motivados en parte por un intento de aprovechar la variedad aleatoria de genes entre los miembros de una familia para ayudar a comprender estas correlaciones.

Mientras que el estudio de gemelos nos dice solo cómo los genes y las familias afectan el comportamiento dentro del rango observado de entornos, y con la advertencia de que a menudo los genes y los entornos se codificarán, este es un avance considerable sobre la alternativa, que no es conocimiento de los diferentes roles de los genes y el medio ambiente en absoluto. Por lo tanto, los estudios de gemelos se utilizan a menudo como método para controlar al menos una parte de esta varianza observada: Dividir, por ejemplo, lo que anteriormente se podría haber supuesto que era un entorno familiar en un entorno compartido y genética aditiva utilizando el experimento de genomas total y parcialmente compartidos en gemelos.

Ningún diseño puede resolver todos los problemas por sí solo. Hay información adicional disponible fuera del diseño clásico de gemelos. Los diseños de adopción son una forma de experimento natural que prueba las normas de reacción colocando el mismo genotipo en diferentes entornos. Los estudios de asociación, por ejemplo, permiten el estudio directo de los efectos alélicos. La aleatorización mendeliana de alelos también proporciona oportunidades para estudiar los efectos de los alelos al azar con respecto a sus entornos asociados y otros genes.

Diseños de gemelos extendidos y modelos genéticos más complejoseditar

El diseño de gemelos básico o clásico contiene solo gemelos idénticos y fraternos criados en su familia biológica. Esto representa solo un subconjunto de las posibles relaciones genéticas y ambientales. Es justo decir, por lo tanto, que las estimaciones de heredabilidad de los diseños gemelos representan un primer paso en la comprensión de la genética del comportamiento.

La partición de varianza del estudio gemelo en un entorno genético aditivo, compartido y no compartido es una primera aproximación a un análisis completo que tiene en cuenta la covarianza y la interacción entre el entorno genético y otros efectos no aditivos en el comportamiento. La revolución en genética molecular ha proporcionado herramientas más efectivas para describir el genoma, y muchos investigadores están persiguiendo la genética molecular para evaluar directamente la influencia de los alelos y los entornos en los rasgos.

Una limitación inicial del diseño gemelo es que no brinda la oportunidad de considerar simultáneamente los efectos genéticos no aditivos y del Entorno compartido. Este límite se puede abordar incluyendo hermanos adicionales al diseño.

Una segunda limitación es que la correlación gen-ambiente no es detectable como un efecto distinto. Abordar este límite requiere incorporar modelos de adopción, o diseños de hijos de gemelos, para evaluar las influencias familiares no correlacionadas con los efectos genéticos compartidos.

Variables continuas y variables ordinaleseditar

Mientras que los estudios de concordancia comparan rasgos presentes o ausentes en cada gemelo, los estudios correlacionales comparan la concordancia en rasgos que varían continuamente entre los gemelos.