La Carretera Nacional fue una de las primeras carreteras pavimentadas (compactadas de grava) que cruzaron los Montes Apalaches.
El Congreso de los Estados Unidos autorizó la construcción de la Carretera Nacional en 1806. En 1811, el Congreso adjudicó contratos a constructores privados para construir la carretera. La guerra de 1812 impidió que el trabajo comenzara hasta 1815. La construcción comenzó en Cumberland, Maryland, y los contratistas completaron el camino a Wheeling, Virginia (actual Virginia Occidental), en 1817. Finalmente, el gobierno federal extendió la carretera a cerca de St. Louis, Missouri.
El segmento original de la Carretera Nacional a través de los Montes Apalaches siguió un sendero indio americano conocido como el Camino de Nemacolin. Nemacolin era un líder Lenape. Thomas Cresap mejoró el camino en años posteriores, pero las personas que vivían en el Territorio del Noroeste todavía tenían dificultades para atravesar los Montes Apalaches. En 1802, el gobierno federal prometió proporcionar a los habitantes de Ohio una carretera que conectara el futuro estado con puntos al este de los Montes Apalaches. La Carretera Nacional ayudó a cumplir esa promesa. De 1825 a 1838, la Carretera Nacional se extendió a través de Ohio. El gobierno federal autorizó a los estados individuales, incluido Ohio, a mantener la Carretera Nacional. Para cubrir los costos de mantenimiento asociados, Ohio convirtió la Carretera Nacional en una carretera de peaje. La Carretera Nacional mejoró el transporte y la comunicación entre la frontera y la Costa Este, ayudando a aumentar la población de Ohio. La mayoría de los habitantes de Ohio, sin embargo, continuaron dependiendo del río Ohio y el lago Erie para enviar sus productos a los principales mercados del este de los Estados Unidos. La importancia de la Carretera Nacional disminuyó con la llegada de los canales en las décadas de 1820 y 1830 y con los ferrocarriles en las décadas de 1840 y 1850. La actual Ruta 40 de los Estados Unidos sigue la ruta original de la Carretera Nacional.
La «Carretera Nacional Histórica» fue designada como «Carretera All-American» en el «Sistema Nacional de Caminos Panorámicos» por el Departamento de Transporte de los Estados Unidos en 2002.
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