Regulation der glatten Uterusmuskelfunktion während der Schwangerschaft

Der Wechsel zur lokalen und humoralen Kontrolle in der Schwangerschaft

Ein faszinierendes Merkmal des schwangeren Uterus ist das virtuelle Verschwinden sympathischer, cholinerger und peptiderger Nerven (63,64) und anscheinend auch NO-haltiger Nerven (65). Eine solche Veränderung deutet darauf hin, dass die Kontrolle der Uteruskontraktilität von autonom zu humoral wechselt. In der Tat werden die wichtigsten endogenen kontraktilen Agonisten der Arbeit lokal erzeugt: prostaglandine im fetalen Chorion und mütterlichen Decidua und OT in den Decidua.

Gonadensteroide verändern das Membranpotential

Das hormonelle Milieu der Schwangerschaft verursacht sowohl eine Hypertrophie der glatten Uterusmuskelzellen als auch bei einigen Arten eine Hyperpolarisation des Sarkolemms. Obwohl Östrogen allein Hypertrophie induzieren kann, verursachen sowohl Östrogen als auch Progesteron eine Hyperpolarisation der glatten Muskelzellmembran des Myometriums (66). Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Östrogen- und Progesteron-vermittelten Hyperpolarisation eine Erhöhung der Membranpermeabilität für K + ist, was auf eine Wirkung auf Membran-Ionenkanäle hindeutet (67). Die Hyperpolarisation der glatten Muskelzellmembran reduziert die Erregbarkeit der Zellen durch elektrische Reize, indem der Depolarisationsgrad erhöht wird, der erforderlich ist, um Aktionspotentiale auszulösen. Obwohl es Hinweise auf ein reduziertes Membranpotential während der Trächtigkeit gibt, ist dies nicht bei allen Arten offensichtlich, was darauf hindeutet, dass eine solche Veränderung für die Ruhe nicht kritisch ist (67).

Schwangerschaft verändert die kontraktile Signalisierung

Während der Schwangerschaft ist die Fähigkeit des Uterus, auf Aktivatoren der Kontraktion zu reagieren, vermindert (68) und spiegelt verringerte Konzentrationen von Rezeptoren wider. So können kontraktile Aktivatoren noch wirken, aber der Uterus bleibt normalerweise ruhig. Die Synthese von PGs durch fetale Chorion-Laeve ist normalerweise minimal vor dem Begriff (außer vielleicht in Frühgeburt mit Infektion verbunden; siehe „Infektion und Arbeit,“unten), aber steigt deutlich mit der Arbeit (24). Interessanterweise ist die Nabelschnur ein wichtiger Ort der PGE2-Produktion bei Term und trägt den Großteil des im Fruchtwasser vorhandenen PGE2 bei (69). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass PGs die fetale Membran ohne Infektion oder Ruptur überqueren kann (70). Die Synthese von OT in der Gebärmutter ist ebenfalls vor dem Termin reduziert und nimmt zum Termin deutlich zu, um einen autokrinen Mechanismus zur Förderung von Kontraktionen während der Wehen bereitzustellen.

Die Hochregulierung von Enzymen, die kontraktile Agonisten wie Enkephalinase (die in humanem Chorion laeve den potenten kontraktilen Agonisten Endothelin-1 inaktiviert), Oxytocinase (Abbau von OT) und PGDH (Abbau von Eicosanoiden) abbauen, hemmt die Kontraktion; Diese werden in hohen Konzentrationen während der Schwangerschaft exprimiert (71,72). Es gibt einen signifikanten Rückgang der PGDH-mRNA im Chorion von spontan arbeitenden Frauen im Vergleich zu denen, die sich einem elektiven Kaiserschnitt unterziehen (73). Frauen mit idiopathischer (d.h. in Abwesenheit einer Infektion) hatten Frühgeburten auch ein niedrigeres Niveau an PGDH-mRNA im Vergleich zu Term-Patienten mit elektivem Abschnitt. Andere Forscher beobachteten einen Anstieg der PIDH um den Zeitpunkt des Beginns der Wehen (70). Daher haben die fetalen Membranen eine hohe Kapazität, endogene kontraktile Agonisten während der Schwangerschaft zu zerstören, aber es ist nicht klar, ob ein Rückgang der PIDH die Wehen erleichtert Begriff.

Die Expression des wichtigsten PG-synthetisierenden Enzyms Cyclooxygenase-2 ist früh in der Schwangerschaft gering und wird dann in naher Zukunft bei Ratten, Schafen und Menschen im Amnion stark induziert. Im menschlichen Amnion schätzte eine Studie ein Verhältnis von 100: 1 für Cyclooxygenase-2 versus Cyclooxygenase-1 mRNA (74). Somit kann die Verfügbarkeit von kontraktilen Agonisten innerhalb der Gebärmutter auf einem unterschwelligen Niveau gehalten werden reduzierte Synthese vor dem Begriff sowie durch aktiven Katabolismus.

Regulation von Ionenkanälen durch Schwangerschaft

mRNA für VOC-Typ Ca2 + -Kanäle (gemessen durch eine Polymerase-Kettenreaktion) nimmt vor der Geburt und auch bei Antiprogesteron-induzierter Frühgeburt bei der Ratte zu, aber die mRNA-Spiegel sinken während der Wehen (75).

Na + -Kanäle (schneller Typ) sind im Myometrium vorhanden, und ihre scheinbare Konzentration (abgeleitet aus der Stromdichte) nimmt bei Ratten kurzfristig zu (76). Ein mutmaßlicher spannungsregulierter Na + -Kanal, der im menschlichen Herzen und in der Gebärmutter stark exprimiert wird (77) und durch molekulare Klonierungsanalyse identifiziert wurde (78), wurde bei Mäusen auf Uterusnerven und Myometrium lokalisiert. In der Schwangerschaft verschwand die neuronale Expression dieses Na + -Kanals, während die myometriale Expression auftrat und am Ende ein Maximum erreichte; Der Na + -Kanal war mit C43 kolokalisiert (79). Dieses Regulationsmuster deutet auf eine Rolle bei der Geburt hin, und die Kolokalisierung mit C43 kann auf eine funktionelle Rolle bei der Übergangsübertragung (elektrische Kopplung) hinweisen. Ein ungewöhnlicher spannungsgesteuerter K + -Kanal, der oben erwähnt wurde (30), wird ebenfalls durch die Schwangerschaft reguliert; es wird auf höheren Ebenen zum Zeitpunkt in der Maus-Gebärmutter exprimiert, und dieser Ausdruck nimmt nach der Geburt deutlich ab (80), was auf eine Rolle bei der Geburt hindeutet.

Aktivierung/Stimulation

Rezeptoren für uterusstimulatorische Agonisten. Viele Studien haben niedrige Konzentrationen von OT-Rezeptoren in Myometrium und Decidua vor dem Begriff und einen deutlichen Anstieg kurz vor (oder während) der Wehen dokumentiert. Die Rezeptoren für OT, Acetylcholin, Noradrenalin und ETs gehören zur Strukturfamilie der Rezeptoren mit sieben transmembranen Domänen, die über heterotrimeres Gqaßy PLCß aktivieren und das IP3-Diacylglycerin-Signalsystem initiieren (Abb. 4). PG-Rezeptoren sind Mitglieder derselben G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie . Molekulare Klonierungsstudien haben vier verschiedene Rezeptoren für E-Typ-PGs (82-85) und jeweils einen für F-Typ-PG-Rezeptor, I-Typ (Prostacyclin) (86) und D-Typ-PGs identifiziert. Die E-Typ PG-Rezeptor-3-Rezeptorfamilie umfasst eine Gruppe von mehreren Subtypen, die aus alternativem mRNA-Spleißen resultieren (87), von denen jeder an unterschiedliche Effektorwege gekoppelt ist (88). Eine solche Vielfalt in der Signalgebung kann widersprüchliche Beobachtungen der biochemischen Reaktion auf Prostanoide im Uterus erklären. Das Vorhandensein von PG-Rezeptoren vom I-Typ (Prostacyclin) im Uterus wurde noch nicht berichtet, obwohl zu beachten ist, dass Prostacyclin sowohl am PG-Rezeptor vom E-Typ als auch an PG-Rezeptoren vom I-Typ (Prostacyclin) wirksam ist.

Rezeptorgekoppelte Effektoren und myometriale G-Proteine sind ebenfalls Ziele für die Regulation durch Östrogen und Progesteron sowie durch Schwangerschaft. Östrogen erhöht die PLC-Aktivität als Reaktion auf adrenerge, aber nicht cholinerge Stimulation (89) und verringert die Expression von Gs (90) im Kaninchen-Uterus. Mit fortschreitender Trächtigkeit nehmen die Gs-Konzentrationen im trächtigen Uterus des Menschen zu (91), während im Myometrium der Ratte die Konzentrationen von Gi abnehmen und von Gq zunehmen (92). Diese Veränderungen stehen im Einklang mit den Auswirkungen der Schwangerschaft auf die Förderung der Uterusruhe durch Veränderungen der Rezeptor-Effektor-Kopplung.

Stimulierende Agonisten. ET, ein potenter Stimulator der myometrialen Kontraktionen, wird von endometrialen Stromazellen synthetisiert. ET-Rezeptoren wurden in Myozyten des Uterus der Ratte lokalisiert (93), und die Östrogenbehandlung erhöht die Rezeptorkonzentration. ET-1 wird auch im Myometrium während der frühen postpartalen Periode synthetisiert (94), was auf eine parakrine Rolle für ET-1 bei der Geburt hindeutet, wie für OT (siehe unten). Die ET-1-Bindung nimmt in der Myometriummembranfraktion von arbeitenden Ratten zu (95). Im menschlichen Uterus werden die Reaktionen auf ET durch den ETA-Rezeptor-Subtyp vermittelt (96). ET-1 wurde sowohl in der Dezidua als auch im Myometrium des spätschwangeren menschlichen Uterus lokalisiert, jedoch nicht im nichtschwangeren Uterus (97). In einer anderen Studie konnte jedoch keine ET-1-Immunreaktivität im schwangeren oder nicht schwangeren menschlichen Myometrium nachgewiesen werden (98). Sowohl ETA- als auch ETB-Rezeptoren wurden im menschlichen Myometrium gefunden, aber die Rezeptorspiegel wurden durch eine Schwangerschaft nicht beeinflusst (97). Potente wirksame kontraktile Agonisten wie ET und OT tragen wahrscheinlich auch zur Kontrolle von Blutungen in der unmittelbaren postpartalen Phase bei und erleichtern die Wehen.

Inhibitoren der Kontraktilität

Die Verwendung von Mitteln, die Uteruskontraktionen hemmen, war die Hauptstrategie für die Kontrolle vorzeitiger Wehen. Leider bleibt die Identifizierung hochwirksamer, nicht selektiver Hemmstoffe schwer fassbar. Die Hauptgründe sind 3-fach. Erstens haben Schwierigkeiten bei der genauen Diagnose von Frühgeburten die Identifizierung wirklich wirksamer Wirkstoffe behindert, was es schwierig macht, klinische Studien zu entwerfen. Zweitens haben verfügbare Mittel keinen hohen Grad an Uterusselektivität und sind aufgrund ihrer Wirkungen auf das Myokard und das Gefäßsystem, einschließlich derjenigen des Fötus, von begrenztem Nutzen. Drittens kann die Art der Schwangerschaft als ein Prozess, der durch hochredundante Kontrollmechanismen gekennzeichnet ist, die gleichzeitige Hemmung mehrerer Komponenten von Systemen zur sicheren, verlängerten Hemmung von Uteruskontraktionen erfordern.

Endogene Inhibitoren. Progesteron blockieren. Obwohl die Produktion von Progesteron für die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit bei Schafen und Nagetieren wichtig ist, kann der Rückgang der Progesteronproduktion, der das Ende der Trächtigkeit markiert, bei Primaten nicht nachgewiesen werden. Csapos (99) Progesteronblockhypothese für den Mechanismus der Gestationsruhe, basierend auf Beobachtungen bei Kaninchen, scheint bei allen Arten außer Menschen und nichtmenschlichen Primaten von größter Bedeutung zu sein. Das Versäumnis, diese Progesteronveränderungen beim Menschen zu beobachten, hat zu dem Konzept geführt, dass der Antagonismus der Progesteronreaktion, eher als reduzierte Produktion, überschreibt den Progesteronblock beim Menschen zum Zeitpunkt. Transformierender Wachstumsfaktor-β blockiert die induktive Wirkung von Progesteron auf die In-vitro-Expression der Enkephalinase-Aktivität in menschlichen endometrialen Stromazellen (100). Die Relevanz dieses Mechanismus für die Geburt, falls vorhanden, muss noch festgestellt werden. In Anbetracht aller verfügbaren Daten verläuft die Wehen anscheinend in Gegenwart und Abwesenheit von Progesteron gleich gut .

Karalis et al. (102) schlugen vor, dass Cortisol ein physiologischer Antagonist der Progesteronwirkung sein könnte. Die CRH-Konzentrationen (abgeleitet von plazentaren Trophoblasten) im mütterlichen Plasma steigen während der Trächtigkeit exponentiell an und erreichen zum Zeitpunkt der Schwangerschaft ein Maximum. CRH selbst (103) kann den Zeitpunkt der Geburt bestimmen, da die CRH-Konzentrationen bei Frauen, deren Schwangerschaften zu spontanen Frühgeburten führten, schneller ansteigen als bei Frauen, die postterm entbinden, und die Cortisolproduktion in der Schwangerschaft nur geringfügig erhöht ist. Die induzierbare NOS-Expression wird durch Glukokortikoide herunterreguliert; somit könnte die mutmaßliche ruhende Rolle von endogenem NO mit dem CRH-Regulationsmechanismus in Verbindung gebracht werden. Die Bedeutung von CRH in der menschlichen Geburt muss geklärt werden.

Rezeptoren und Signalprozesse. Fetale Membranen, die aus Amnion-Chorion und angehängten Decidua bestehen, produzieren eine Substanz, die die Ca2 + -Kanalaktivität vom VOC-Typ hemmt (104). Fetale Membranen hemmen auch Kontraktionen, die durch Prostaglandine induziert werden, aber nicht durch OT, was auf eine ungewöhnliche Art von Agonistenselektivität für diesen Effekt hindeutet (105). Die OT-Rezeptorkopplung an die PLC-β-Aktivierung wird durch cAMP-abhängige Proteinkinase-vermittelte Phosphorylierung inhibiert (Abb. 4), obwohl das Ziel der Kinase (z. B. PLC, Gq, Gi oder Rezeptor) nicht identifiziert wurde (106). Dieses „Cross-Talk“ zwischen entgegengesetzten Rezeptorsystemen wurde in einem rekonstituierten zellulären System sowie mit HL60-Zellen bestätigt, wo die Agonistenaktivierung (chemotaktisches Peptid) der β2-Isoform von PLC durch cAMP-abhängige Proteinkinase-katalysierte Phosphorylierung seiner Serinreste inhibiert wurde (107). Es wurde festgestellt, dass die Hemmung über Gißy-Untereinheiten vermittelt wird, die bei Agonistenaktivierung des Rezeptors aus Gia freigesetzt werden; Eine Hemmung tritt nicht durch die Gq-gekoppelten PLC-aktivierenden Rezeptoren auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die beobachtete Pertussis-Toxin-Empfindlichkeit der Ratten-Myometrium-PLC-Reaktion auf OT (106,109) durch Gi-Protein erklärt werden kann, das über diesen cAMP-abhängigen Mechanismus wirkt, um die OT-Reaktion zu hemmen. Ein solches Übersprechen zwischen Rezeptorsystemen (Fig. 4) hat eindeutig das Potenzial, den Mechanismus solcher rätselhaften Phänomene wie die cAMP-vermittelte „Entspannung“ der glatten Muskulatur zu erklären. Strenge Tests dieses Konzepts sind gerechtfertigt.

Stickstoffmonoxid. Die uterine NO-Produktion ist während der Schwangerschaft erhöht, nimmt jedoch zum Zeitpunkt der Schwangerschaft deutlich ab, und diese NO-Produktion ist im nicht schwangeren Uterus schwer nachzuweisen (siehe Sladek et al. (110)). Die Expression von induzierbarem NOS ist in glatten Muskelzellen des Myometriums und im Dezidualepithel der trächtigen Ratte lokalisiert (65). Obwohl alle drei Isoformen von NOS unter verschiedenen Bedingungen im Uterus gefunden werden, folgt nur die induzierbare NOS-Expression einem Muster, das mit einer Rolle bei der Uterusruhe vereinbar ist. Die Expression von induzierbarem NOS im menschlichen Myometrium fällt deutlich mit Begriff oder Frühgeburt (111), was darauf hindeutet, dass NO ein wichtiger Bestandteil des endogenen Systems sein kann, das die Uterusruhe vor dem Begriff aufrechterhält. Die Verstärkung dieser Signalmechanismen kann innovative Ansätze zur Tokolyse bieten, obwohl dies rigoros bestätigt werden muss und die Sicherheit für Mutter und Fötus klar nachgewiesen werden muss.

Obwohl zelluläre Quellen unbekannt sind, werden alle drei NOS-Isoformen im Gebärmutterhals exprimiert. Zervikales induzierbares NOS wird bei arbeitenden Ratten hochreguliert (112), was auf eine Rolle bei der erhöhten zervikalen Dehnbarkeit hindeutet, die für die Geburt erforderlich ist. Vergleicht man d 19 mit term, war die größte Veränderung in der induzierbaren NOS-Expression, die jedoch um weniger als 10% zunahm. Die physiologische Relevanz dieser bescheidenen Veränderung bleibt unklar.

Exogene Inhibitoren (Tokolytika). Ein klinischer Ansatz zur Hemmung von Uteruskontraktionen bei Frühgeburten war die Verwendung tokolytischer Mittel wie Nifedipin, die die intrazellulären Ca2 + -Ionenkonzentrationen durch Hemmung von Ca2 + -Kanälen vom VOC-Typ reduzieren. Diese Mittel weisen jedoch keine Uterusselektivität auf und verursachen kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie eine Verringerung des Uterus- und Nabelblutflusses (113). β-Adrenorezeptor-Agonisten (z.B. Ritodrin und Terbutalin) reduzieren die intrazelluläre Ca2 + -Ionenkonzentration über die cAMP-Signalkaskade. Diese Wirkstoffe sind wichtig, sind jedoch durch die Entwicklung eines mütterlichen Lungenödems und einer ausgeprägten Tachyphylaxie durch β-Adrenorezeptor-Herunterregulierung begrenzt (113). Obwohl cAMP auch eine Relaxation bewirken kann, indem es die Empfindlichkeit der MLC-Kinase gegenüber Ca2 + verringert, wurde dieser Mechanismus nicht nachgewiesen. Magnesiumsulfat wirkt durch Hemmung des Ca2 + -Zustroms, wahrscheinlich durch Wechselwirkung mit der zytoplasmatischen Oberfläche von Ca2 + -Kanälen vom VOC-Typ (114).Andere tokolytische Strategien waren die Verwendung von Rezeptorantagonisten, um OT oder PGF2a zu blockieren. Obwohl diese Ansätze theoretisch fundiert sind, hatten sie nur begrenzten Erfolg. Hohe endogene Agonistenkonzentrationen können die Wirksamkeit kompetitiver OT-Antagonisten einschränken. In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit 112 Frauen, die vorzeitige Wehen hatten, reduzierte ein solcher Agonist, Atosiban, die Kontraktionsfrequenz etwa 2-fach stärker als Placebo (115). In jüngerer Zeit zeigte eine nicht randomisierte Studie mit 62 Patienten eine Erfolgsrate von 70% für eine Verzögerung der Entbindung um mehr als 48 Stunden, eine Wirkung, die der von Ritodrin entspricht, jedoch mit weniger Nebenwirkungen (116). Obwohl eine 48-stündige Verzögerung der Geburt für einen Fötus, der Monate zu früh geboren wird, nicht von offensichtlicher Bedeutung zu sein scheint, ist sie tatsächlich überlebenswichtig. Selbst eine 24-stündige Lieferverzögerung ermöglicht die Verabreichung von lungenreifenden Glukokortikoiden wie Betamethason, die die Tensidproduktion und -sekretion durch alveoläre Typ-II-Zellen einschalten. Obwohl Tensid nicht in den Anwendungsbereich dieser Überprüfung fällt, ist es von entscheidender Bedeutung, eine ausreichende Alveolaroberflächenspannung bereitzustellen, um die Ausdehnung des Alveolarluftsacks zu erleichtern, so dass ein Gasaustausch auftreten und ein Atemnotsyndrom verhindert werden kann. Daher bietet jede Verzögerung der Geburt ein Zeitfenster, um die Lunge auf ihre Rolle als Gasaustauschorgan nach der Entbindung vorzubereiten, und ist für das Überleben von Frühgeborenen von grundlegender Bedeutung (117).

Die Unterdrückung der Prostaglandinproduktion unter Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel wie Indomethacin muss sorgfältig kontrolliert werden, insbesondere die Anwendungsdauer (113), um Nebenwirkungen wie eine pränatale Verengung des Ductus arteriosus zu verhindern, dessen Durchgängigkeit durch PGE2 aufrechterhalten wird (118). Die induzierbare Isoform der PG-Synthetase H oder Cyclooxygenase-2 ist weitgehend verantwortlich für den Anstieg der PG-Produktion bei Term (119,120). Cyclooxygenase-2-spezifische Inhibitoren könnten wirksame Tokolytika sein und frei von nachteiligen Auswirkungen auf den Ductus arteriosus und andere fetale Organe sein.

Ein möglicher Ansatz zur Tokolyse ist die Manipulation des NO-Signalwegs im Myometrium. NO ist der aktive chemische Wirkstoff, der die Wirkung von glatten Muskelrelaxantien wie den Nitroso-Vasodilatatoren (z. B. Nitroglycerin) vermittelt. So kann sich Nitroglycerin oder ein ähnlicher NO-Donor schließlich als ein weiteres mögliches Tokolytikum erweisen. Ebenso kann die Hemmung des cGMP-Abbaus durch einen spezifischen cGMP-Phosphodiesterase-Inhibitor die Uteruskontraktilität verringern.Spezifische Inhibitoren von ATP-sensitiven K + -Kanälen und Aktivatoren sind verfügbar; ihre Verwendung als Tokolytika ist jedoch nicht besonders vielversprechend, da ihre inhibitorische Wirkung auf das trächtige Myometrium bestenfalls partiell ist (15). Wirkstoffe, die KCa-Kanäle aktivieren, wie ein kürzlich charakterisiertes afrikanisches pflanzliches Glykosid, Dehydrosoyasaponin I (121), bieten ein gewisses tokolytisches Potenzial, weisen jedoch keine Uterusspezifität auf, was ihre klinische Verwendung einschränken kann.

Präpartale Gestationsregulation

Aktivierung/normale Wehen. Signalisierung und Geburt: Umwandlung von Ruhe in Aktivierung. Die Annäherung und der Beginn der Wehen bei der Geburt beinhalten Veränderungen in vielen Komponenten des kontraktilen Signalsystems. Die lokale Produktion kontraktiler Agonisten nimmt zu und strukturelle Veränderungen der Zytoarchitektur erhöhen die Wirksamkeit endogener Agonisten. Trotz jahrzehntelanger Studien bleiben die Mechanismen, die den Beginn aktiver Wehen beim Menschen signalisieren, unvollständig verstanden.

Veränderungen der myometrialen Struktur und der funktionellen Regulation bei term. Eine wesentliche Veränderung in der Fähigkeit von Myometriumzellen, mit benachbarten Zellen zu kommunizieren, ist die erhöhte Synthese der Gap-Junctional-Proteine, insbesondere C43, spät in der Schwangerschaft. Näher an Term werden die Gap-Junctional-Proteine zu Connexonen zusammengesetzt, die die Gap-Junctions bilden. Die erhöhte elektrische Kopplung zwischen benachbarten Zellen erleichtert die Koordination der myometrialen Erregung, so dass die Kontraktion eine Antriebskraft entwickeln kann. Es wurde jedoch nicht festgestellt, dass Connexons für die Koordination von Kontraktionen notwendig sind.

OT-Rezeptoren in myometrialen und dezidualen Zellen sind kurz vor Beginn der Wehen deutlich hochreguliert. Die Dynamik des kürzlich klonierten menschlichen OT-Rezeptors während der Trächtigkeit wurde beschrieben. Das OT-Rezeptorprotein ist im nicht schwangeren Myometrium in reduzierten Mengen vorhanden, die bei der Geburt fast 300-fach ansteigen (mRNA-Spiegel) (122). Die Rezeptoren sind ungleichmäßig im gesamten Myometrium verteilt, anstatt von Zelle zu Zelle homogen exprimiert zu werden. Es wird angenommen, dass deziduale OT-Rezeptoren die OT-PG-Produktion in einem parakrinen Amplifikationsmechanismus koppeln, um die kontraktile Wirkung von OT auf das Myometrium zu verstärken. Im Gegensatz zur posterioren Hypophysen-OT, die unverändert ist, steigt die lokale Produktion von OT im Amnion, Chorion und Decidua (123,124) deutlich an Begriff; Dies kann als parakriner Mechanismus zur OT-Stimulation von Kontraktionen dienen . Östrogen erhöht die uterine OT-Produktion zum Zeitpunkt der Ratte und des menschlichen Uterus (123,126,127).

Es wurde lange argumentiert, dass das Östrogen:das Progesteronverhältnis regelt die Erregbarkeit der Gebärmutter während der gesamten Schwangerschaft, und dass eine Erhöhung dieses Verhältnisses der Aktivierung der Gebärmutter zum Zeitpunkt der Schwangerschaft zugrunde liegt. Das Verhältnis könnte durch Erhöhung der Östrogenproduktion erhöht werden, ohne Progesteron zu verändern. Das fetale Nebennierensteroid DHEAS, das durch Plazentaenzyme in Östrogen umgewandelt werden kann, kann an einem solchen Regulationsmechanismus beteiligt sein, bei dem das plazentare Östrogen-Feedback die fetale Nebennieren-DHEAS-Produktion hemmt (101). Spät in der Schwangerschaft kann diese Hemmung verloren gehen, was zu einer erhöhten DHEAS- und mütterlichen Östrogenproduktion führt, wie zu Beginn gesehen. Das erhöhte Östrogen könnte die unterdrückende Wirkung von Progesteron auf die OT-Rezeptorexpression überwinden sowie die OT- und Prostaglandinproduktion erhöhen, die alle die Uterusaktivierung und die Wehen fördern. Obwohl die Verabreichung von DHEAS an den Primatenfötus die mütterliche Östrogenproduktion und die Uteruskontraktilität erhöht, verändert die mütterliche Verabreichung von exogenem Östrogen die Kontraktilität nicht. Daher kann die Rolle von DHEAS eine komplexe fetal-plazentare Interaktion mit anderen, noch nicht identifizierten Mediatoren beinhalten.

Die ET-Konzentrationen im menschlichen Fruchtwasser sind zur Mitte des Trimesters höher als zum Term (128), was die Frage nach einer Rolle der fetalen Membran-abgeleiteten ET im Arbeitsprozess (und auch nach der Bedeutung der Enkephalinase) offen lässt. Die PG-Produktion sowohl der Uterusdecidua bei Ratten (119) als auch der fetalen Chorionlaeve ist zum Zeitpunkt erhöht, was eine Quelle für kontraktiles PGs darstellt. PGs oder ET, die in das Amnionkompartiment freigesetzt werden, erreichen jedoch möglicherweise erst nach einem Membranbruch das Myometrium.

Lehren aus Knockouts

Die Gendeletion („Knockout“) ist ein Ansatz zur Analyse der mutmaßlichen Rolle biologischer Signale. Gene für mehrere prominente Signalmoleküle wurden gelöscht, aber die einzige berichtete mutmaßliche uterine inhibitorische Deletion ist das Gen für induzierbare NOS. Das Löschen dieses Gens hatte keinen offensichtlichen Effekt auf Schwangerschaft oder Geburt (129-131), trotz Unterschieden im erzeugten Phänotyp . Gene für andere mutmaßliche Stimulationssignale, den OT-Rezeptor (133), Cyclooxygenase-1 (134) und Cyclooxygenase-2 (135), wurden ebenfalls gelöscht, wiederum ohne erkennbare Wirkung auf Schwangerschaft oder Geburt. Der Cyclooxygenase-2-Knockout bei Mäusen führte zu einer Hemmung des Eisprungs.

Die Deletion des C43-Gens führte zu einem atrioventrikulären Leitungsblock, der das erhöhte Herzzeitvolumen verhinderte, das zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffversorgung, der Perfusion und des Überlebens erforderlich war (136). Eine Störung des Progesteronrezeptorgens verursacht Unfruchtbarkeit und Unfähigkeit, die Implantation zu unterstützen; daher können Gestationsveränderungen bei diesen Mäusen nicht untersucht werden (137). Die Deletion des Prolaktinrezeptorgens verhinderte auch die Implantation TBASE, ID: 4223; noch kein veröffentlichter Bericht). Ratte und menschliches Myometrium und Endometrium enthalten Bindungsstellen für epidermalen Wachstumsfaktor; Östrogen erhöht die Rezeptorspiegel des epidermalen Wachstumsfaktors (13). Die Deletion des Östrogenrezeptorgens führte ebenfalls zu Unfruchtbarkeit, aber die Mäuse waren ansonsten grob normal (138). Bemerkenswert ist, dass die Knockout-Mäuse des Östrogenrezeptorgens keine uterotrophe Reaktion (Progesteronrezeptorinduktion) auf den epidermalen Wachstumsfaktor hatten (139).

Östrogen-Rezeptor-Gen-Überexpression, auf der anderen Seite, produziert verzögerte Geburt und verlängerte Arbeit (140). Eine zweite molekulare Form des Östrogenrezeptors (bezeichnet als Östrogenrezeptor β) wird in der Gebärmutter exprimiert, was die Interpretation des Östrogenrezeptor-α-Knockout-Phänotyps erschwert (141).

Während der Schwangerschaft und Geburt wird die Uterusaktivität eindeutig durch ein komplexes Netzwerk redundanter Kontrollen gesteuert, so dass die Beseitigung einer einzelnen Komponente möglicherweise nicht ausreicht, um den Mechanismus zu entgleisen. Die Implikation dieser Interpretation ist, dass strategisches Targeting mehrerer Gene erforderlich sein kann, um die Gestationsmechanismen ausreichend zu stören, um einen Einblick in die regulatorischen Wechselwirkungen zu erhalten.

Infektion und Wehen

Der Rolle der Infektion und der daraus resultierenden Entzündung der Uterusdecidua und der fetalen Membranen bei der Ätiologie der Frühgeburt wurde große Aufmerksamkeit geschenkt. In der Tat wurden eine intrauterine Infektion und die daraus resultierende Produktion von Entzündungsmediatoren (Zytokine und Wachstumsfaktoren) bei Frühgeburten dokumentiert, die mit einem vorzeitigen Bruch der Membranen verbunden sind. Die Entzündungsmediatoren IL-1β und Tumornekrosefaktor-α verursachen eine Hochregulation der Cyclooxygenase-2 in Endometriumzelllinien der Ratte (119), was mit der verstärkten Prostaglandinproduktion durch den infizierten Uterus übereinstimmt. Die Intensität, mit der eine intrauterine Infektion die Entbindung stimuliert, hat zu Spekulationen geführt, dass alle Wehen das Ergebnis eines infektionsähnlichen Prozesses sind. Der Initiator dieses Prozesses wurde jedoch nicht bestimmt, da die meisten Wehen mit dem Fehlen einer nachweisbaren Infektion verbunden sind.

Ein Verständnis der Timing-Mechanismen könnte Aufschluss über die Veränderungen geben, die mit vorzeitiger Wehen einhergehen, und dadurch bessere tokolytische Therapien vorschlagen. Besorgniserregend ist die Fähigkeit, den Beitrag von Entzündungsmediatoren zu normaler und vorzeitiger Wehen zu klären, um das rätselhafteste Problem der Nichtinfektion, der „idiopathischen“ Frühgeburt, zu verstehen, die den Großteil der Frühgeburten ausmachen kann, für die eine tokolytische Intervention von medizinischem Wert sein könnte (d. H. Nicht kompliziert durch vorzeitig gerissene Membranen) (113). Wenn normale Wehen nicht auf eine bakterielle Infektion zurückzuführen sind, müssen möglicherweise nur die hormonellen Veränderungen gesucht werden, die zu Veränderungen der Zytokin- und Wachstumsfaktorproduktion führen, was die Ziele erheblich einschränkt. Alternativ kann argumentiert werden, dass bei normaler Wehen ein Verlust der Resistenz gegen infektionsbedingte Signalmoleküle (z. B. Zytokine) auftritt, der während des größten Teils der Schwangerschaft aufrechterhalten wird.

Der prädiktive Wert einer intrauterinen Infektion bei Frühgeburten war Gegenstand mehrerer kürzlich durchgeführter multizentrischer klinischer Studien (142-145). Obwohl die Studien bestätigen, dass erhöhte IL-6-Spiegel im Fruchtwasser (144) ein Indikator für einen frühen Zustand einer intrauterinen Infektion sind und das Vorhandensein einer bakteriellen Vaginose mit einem erhöhten Risiko einer spontanen Frühgeburt verbunden ist, wurden erhöhte zervikovaginale fetale Fibronektin-Spiegel, ein kurzer Gebärmutterhals und frühere Frühgeburten gefunden (145) stärkere Prädiktoren für Frühgeburten. Frühere Studien zeigten, dass bakterielle Vaginose mit erhöhten fötalen Fibronektin-Spiegeln assoziiert ist (146). Gegenwärtig scheinen erhöhte zervikale fetale Fibronektin-Spiegel einer der stärksten Prädiktoren für Frühgeburten zu sein und sind eng mit dem Vorhandensein einer intrauterinen Infektion verbunden.