rolul semnalizării mitogene în progresul ciclului celular calea ERK joacă un rol important de integrare a semnalelor externe din prezența mitogenilor, cum ar fi factorul de creștere epidermal (EGF), în evenimente de semnalizare care promovează creșterea și proliferarea celulelor în multe tipuri de celule de mamifere. Într-un model simplificat, prezența mitogenilor și a factorilor de creștere declanșează activarea tirozin kinazelor receptorilor canonici, cum ar fi EGFR, conducând la dimerizarea lor și activarea ulterioară a micului Gtpase Ras. Acest lucru duce apoi la o serie de evenimente de fosforilare în aval în cascada MAPK (Raf-MEK-ERK), rezultând în cele din urmă fosforilarea și activarea ERK. Fosforilarea ERK are ca rezultat o activare a activității kinazei sale și duce la fosforilarea numeroaselor sale ținte din aval implicate în reglarea proliferării celulare. În majoritatea celulelor, o formă de activitate Erk susținută este necesară pentru ca celulele să activeze genele care induc intrarea în ciclul celular și suprimă regulatorii negativi ai ciclului celular. Două astfel de ținte importante includ ciclina d complexe cu Cdk4 și Cdk6 (Cdk4/6) care sunt ambele fosforilate de ERK. Tranziția de la faza G1 la faza S este coordonată de activitatea Ciclinei D-Cdk4/6, care crește în timpul fazei G1 târzii pe măsură ce celulele se pregătesc să intre în faza S ca răspuns la mitogeni. Activarea Cdk4 / 6 contribuie la hiper-fosforilarea și destabilizarea ulterioară a proteinei retinoblastomului (Rb). Hipofosforilat Rb, este în mod normal legat de factorul de transcripție E2F la începutul G1 și inhibă activitatea sa transcripțională, prevenind exprimarea genelor de intrare în faza S, inclusiv ciclina e, ciclina A2 și Emi1. Activarea ERK1 / 2 în aval de semnalizarea Ras indusă de mitogen este necesară și suficientă pentru a elimina acest bloc al ciclului celular și pentru a permite celulelor să progreseze în faza S în majoritatea celulelor de mamifere.
controlul feedback-ului în aval și generarea unui comutator G1/S bistabil
semnalele de creștere și mitogen sunt transmise în aval de calea erk sunt încorporate în mai multe bucle de feedback pozitiv pentru a genera un comutator bistabil la nivelul activării E2F. Acest lucru se întâmplă din cauza a trei interacțiuni principale în timpul fazei G1 târzii. Primul este un rezultat al stimulării mitogene, deși ERK duce la exprimarea factorului de transcripție Myc, care este un activator direct al E2F. a doua cale este un rezultat al activării ERK care duce la acumularea de complexe active de ciclină D și Cdk4/6 care destabilizează Rb prin fosforilare și servesc în continuare la activarea E2F și la promovarea exprimării țintelor sale. În cele din urmă, aceste interacțiuni sunt întărite de o buclă suplimentară de feedback pozitiv de către E2F asupra sa, deoarece propria sa Expresie duce la producerea complexului activ de ciclină E și CDK2, care servește în continuare la blocarea deciziei unei celule de a intra în faza S. Ca urmare, atunci când concentrația serică este crescută treptat, majoritatea celulelor mamiferelor răspund într-o manieră asemănătoare comutatorului la intrarea în faza S. Acest comutator E2F stimulat de mitogen, bistabil, prezintă Histerezis, deoarece celulele sunt inhibate de la revenirea la G1 chiar și după retragerea mitogenului După activarea E2F.
procesarea dinamică a semnalului prin calea ERK
experimentele de imagistică cu o singură celulă au arătat că ERK este activat în explozii stocastice în prezența EGF. Mai mult, s-a demonstrat că calea codifică puterea intrărilor de semnalizare prin impulsuri modulate de frecvență ale activității sale. Folosind biosenzori de FRET cu celule vii, celulele induse cu concentrații diferite de explozii de activitate ilicită FEG de frecvență diferită, unde niveluri mai ridicate de FEG au dus la explozii mai frecvente de activitate ERK. În plus, dinamica activării ERK ca răspuns la mitogeni s-a dovedit a fi relevantă pentru răspunsurile unice din aval, inclusiv momentul intrării fazei S în celulele MCF10A. Diferite tipuri de factori de creștere pot duce, de asemenea, la o dinamică ERK unică în alte tipuri de celule care afectează soarta celulelor, sugerând că dinamica temporală a activării ERK este un mijloc general de codificare a programelor unice de exprimare a genelor de către celule.
integrarea semnalelor de mitogen și stres în proliferare
experimentele recente de imagistică cu celule vii în celulele MCF10A și MCF7 au arătat că o combinație de semnalizare mitogen prin ERK și semnale de stres prin activarea p53 în celulele mamă contribuie la probabilitatea dacă celulele fiice nou formate vor reintra imediat în ciclul celular sau vor intra în liniște (G0) mitoză precedentă. Mai degrabă decât celulele fiice care încep fără proteine cheie de semnalizare după divizare, mitogen/ERK indus ciclina D1 ARNm și deteriorarea ADN-ului indusă de proteina p53, ambii factori cu durată lungă de viață în celule, pot fi moșteniți stabil de la celulele mamă după diviziunea celulară. Nivelurile acestor regulatori variază de la celulă la celulă după mitoză și stoichiometrie între ele influențează puternic angajamentul ciclului celular prin activarea Cdk2. Perturbațiile chimice care utilizează inhibitori ai semnalizării ERK sau inductori de semnalizare p53 în celulele mamă sugerează că celulele fiice cu niveluri ridicate de proteine p53 și niveluri scăzute de transcrieri ale Ciclinei D1 s-au dovedit a intra în primul rând în G0, în timp ce celulele cu ciclină D1 ridicată și niveluri scăzute de p53 sunt cel mai probabil să reintre în ciclul celular. Aceste rezultate ilustrează o formă de memorie moleculară codificată, deși istoria semnalizării mitogene prin ERK și răspunsul la stres, deși p53.