5.12.2.1 bucal Route
bucal administration este destinat administrării medicamentelor în/prin mucoasa bucală pentru a obține un efect local sau sistemic. Această cale este deosebit de atractivă deoarece substanțele absorbite prin mucoasa bucală ocolesc degradarea enzimatică gastrointestinală și efectul hepatic de primă trecere. Gura are o suprafață relativ mare pentru aplicarea medicamentelor și o bună accesibilitate în comparație cu nasul, rectul și vaginul.3 în plus, mucoasa este rezistentă la deteriorare sau iritare din cauza cifrei de afaceri rapide a celulelor4 și a expunerii frecvente la alimente. Mucoasa bucală constă dintr-un strat de suprafață de epiteliu scuamos stratificat legat de țesutul conjunctiv subiacent (lamina propria și submucoasa) de o lamină bazală. În țesutul conjunctiv este prezentă o rețea de capilare sanguine în care medicamentele care au pătruns prin epiteliu pot intra în circulația sistemică. Straturile superficiale ale epiteliului (aproximativ 25-30%) sunt raportate a fi principala barieră în calea penetrării substanțelor.Straturile celulare 5,6 ale mucoasei bucale conțin granule de acoperire cu membrană (mcg), care sunt organele sferice sau ovale, cu diametrul de 100-300 nm. Mcg – urile par să se fuzioneze cu membranele celulare și să-și extrude conținutul, în principal lipidele, în spațiul intercelular. Prin microscopie de scanare laser confocală, regiunea corespunzătoare MCG în epiteliul bucal porcin a fost vizualizată ca strat limitator de viteză pentru difuzia izotiocianatului de fluoresceină hidrofilă.7 lipidele intercelulare extrudate de MCG (adâncime de 150-200 mm) reprezintă bariera de permeabilitate a compușilor hidrofili. O lucrare recentă a propus un model de difuzie bistrat pentru a descrie cantitativ contribuțiile relative ale epiteliului și țesutului conjunctiv la bariera de permeabilitate pentru 2′,3′-dideoxicitidină.8 S-a demonstrat că stratul de lamină bazală din epiteliul bucal a acționat ca o barieră importantă în calea pătrunderii medicamentului.
căile de transport ale medicamentelor prin mucoasa bucală pot fi atât transcelulare, cât și paracelulare, dar pentru multe medicamente hidrofile permeația se datorează în principal difuziei pasive pe calea paracelulară. Majoritatea studiilor de permeație transbucală au fost efectuate în vitro9 folosind diferite celule de difuzie (celule de curgere, celule Franz verticale, celule orizontale, Camera Ussing). O reprezentare schematică a unei celule de difuzie Franz verticale comune este reprodusă în Figura 1.
Figura 1. Reprezentarea schematică a unei celule de difuzie Franz verticale asamblate: D, compartiment donator; M, membrană; SP, port de eșantionare; R, compartiment receptor; MB, bară magnetică; WJ, manta de apă.
mucoasa bucală porcină este cea mai comună barieră model pentru experimentele in vitro. Anatomia și metabolismul acestui epiteliu neceratinizat sunt similare cu cele ale mucoasei bucale umane. În general, mucoasa bucală cu grosime completă este utilizată în studiile de permeație. Din punct de vedere tehnic, țesutul bucal de porc (obraz) este obținut dintr-un abator și transportat la laborator în tampon Krebs rece (pH 7,4). Mucoasa bucală, împreună cu o parte a submucoasei, este separată cu grijă de grăsime și mușchi folosind un bisturiu. Apoi, prin intermediul unui electro-dermatom, epiteliul (inclusiv stratul de mucus și lamina bazală) este izolat de țesutul subiacent. Grosimea medie a probelor este de aproximativ 500 de metri cubi. Datorită viabilității dependente de timp, epiteliul bucal trebuie utilizat în decurs de 2 ore de la îndepărtare. Mucoasa este montată, de exemplu, pe o cameră Ussing cu partea mucoasei orientată spre compartimentul donator. Compartimentele Donor și acceptor sunt umplute cu tampon Krebs (pH 7,4). Gazul Carbogen (95% O2, 5% CO2) este circulat prin ambele compartimente pentru a menține viabilitatea țesuturilor și pentru a asigura o amestecare adecvată. Parametrii electrofiziologici sunt determinați pentru evaluarea integrității și viabilității probei biologice. După o perioadă de echilibrare de 1 oră la 34 de ore 0,5 de ore C, receptorul este înlocuit cu tampon Krebs proaspăt și partea donatoare este umplută cu soluția donatoare. O soluție saturată de medicament este utilizată ca donator pentru a măsura coeficientul de permeabilitate. Experimentele de difuzie sunt efectuate timp de 3 ore. în cazul determinării profilului concentrației medicamentului în epiteliul bucal, tehnica de tăiere subțire a fost aplicată după experimentele de transport.10 exemplare de mucoasă bucală au fost, de asemenea, congelate în azot lichid și depozitate la -85 centicc pentru perioade de până la 6 luni. Probele congelate au fost apoi utilizate pentru studiile de permeabilitate: s-a observat că caracteristicile de permeabilitate ale mucoasei nu au fost afectate negativ de congelare și depozitare.11
analiza datelor pentru determinarea coeficientului de permeabilitate prin mucoasă se efectuează de obicei în perioada de transport la starea de echilibru.8 pentru difuzia unidimensională, permeabilitatea unui difuzor printr-o membrană solidă poate fi calculată ca:
unde Pe este coeficientul de permeabilitate al difuzorului (cm s−1), XCC este diferența de concentrație dintre cele două suprafețe ale membranei, iar JSS este fluxul la starea de echilibru (mg s−1 cm−2).
fluxul la starea de echilibru este dat de următoarea ecuație:
unde XCTM este cantitatea de difuzor transportată prin membrană în intervalul de timp Xtxt la starea de echilibru și A este aria de difuzie.
studiile de absorbție a medicamentului bucal au fost efectuate in vitro și in vivo cu mucoasa bucală porcină.12 distribuția dextranilor marcați cu izotiocianat de fluoresceină (FITC) în epiteliu folosind microscopie de scanare laser confocală a permis vizualizarea căilor de permeație. La greutăți moleculare mai mici de 20 kDa, trecerea FITC-dextranilor hidrofili a fost împiedicată. Calea paracelulară sa dovedit a fi principala cale pentru aceste molecule. Un dispozitiv de livrare in vivo, format dintr-o cameră de aplicare care conține o soluție de dextran 4400 (FD4) sau buserelin marcat cu FITC, a fost atașat la mucoasa bucală timp de 4 ore cu un adeziv. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse rapid. Administrarea concomitentă de glicodeoxicolat de sodiu de 10 mM, un potențator al absorbției, a crescut biodisponibilitatea absolută a FD4.
într-un studiu mai recent,13 permeabilitatea in vitro a mucoasei bucale porcine a arătat în mod constant valori mai mici cu markeri diferiți (arecolină, 17-estradiol, apă și vasopresină) comparativ cu mucoasa podelei bucale porcine. Mucoasa bucala porcina a fost un bun model de mucoasa bucala umana folosind un sistem continuu de perfuzie prin curgere (20 int C, 24 h).
pentru a permite studii in vitro de iritație, patologii orale și fenomene de bază ale cavității bucale, sunt disponibile Modele de țesut EpiOral și EpiGingival, constând din celule epiteliale normale, derivate din om (MatTek corporation, Ashland, MA, SUA). Celulele au fost cultivate pentru a forma modele multistratificate, foarte diferențiate ale fenotipurilor bucale și gingivale umane.
administrarea tiocolchicozidei, un relaxant muscular, prin mucoasa orală a fost studiată prin investigarea permeabilității sale in vitro prin mucoasa orală porcină și transportul bucal in vivo la om.10 au fost testate un disc bioadeziv și un disc cu dizolvare rapidă pentru administrare bucală și, respectiv, sublinguală. Permeația in vitro a tiocolchicozidei prin mucoasa bucală porcină din aceste forme de dozare a fost comparată cu absorbția in vivo a medicamentului la om. Testul de absorbție bucală a fost efectuat pe voluntari sănătoși, în conformitate cu Rathbone.14 înainte de fiecare administrare, voluntarii și-au spălat gura cu 100 mL de apă distilată. Forma de dozare (4 mg de tiocolchicozidă) a fost apoi plasată sub limbă (disc cu dizolvare rapidă) sau în contact cu mucoasa gingivală (disc bioadeziv) și menținută pe loc, evitând înghițirea pe o perioadă fixă de timp. Reziduul formei de dozare a fost apoi expulzat și gura a fost clătită cu apă. Reziduul formei de dozare și soluțiile de spălare au fost combinate și analizate pentru conținutul rezidual de medicament. Forma de dizolvare rapidă (sublinguală) a dus la o absorbție rapidă de 0.5 mg tiocolchicozidă în decurs de 15 minute, în timp ce cu forma bucală bioadezivă aceeași doză ar putea fi absorbită pe o perioadă lungă de timp. În ciuda variabilității rezultatelor in vivo, a fost găsită o corelație interesantă între datele in vitro (porcine) și in vivo (umane) pentru ambele forme de dozare.
sistemele de livrare bucală includ apă de gură, spray-uri, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi. Dispozitivele de livrare transbucală pot fi ușor aplicate și îndepărtate. Cu toate acestea, terapia medicamentoasă în cavitatea bucală este supusă unei eliminări rapide a medicamentului datorită acțiunii de spălare a salivei și poate necesita doze repetate și frecvente. Acest aspect poate afecta variabilitatea inter-pacient și este probabil puternic dependent de Tehnologia sistemului utilizată pentru menținerea medicamentului în contact cu mucoasa absorbantă. De fapt, absorbția semnificativă se obține printr-o expunere prelungită a medicamentului la suprafața mucoasei. S-au propus lectine sau substanțe bioadezive pentru a prelungi timpul de ședere al sistemului și pentru a îmbunătăți absorbția medicamentului prin mucoasa orală.15 a fost studiat un comprimat sublingual pentru absorbția rapidă a medicamentului pe baza amestecurilor de particule purtătoare parțial acoperite de particule fine de medicament pentru administrarea orală a citratului de fentanil.16 concentrații plasmatice de fentanil au fost obținute în decurs de 10 minute, fără un al doilea vârf. Componenta bioadezivă a împiedicat înghițirea fentanilului, fără a împiedica eliberarea și absorbția acestuia. Aglomeratele Chimera, o formulare sub formă de pulbere bazată pe particule primare care sunt aglomerate în clustere moi și poroase, reprezintă o nouă formă de dozare pentru insuflarea bucală.17 aceste pulberi cu curgere liberă pot fi utilizate pentru generarea unui aerosol bucal sau pentru introducerea directă în spațiul gingival pentru a obține bioadeziune și dizolvare promptă sau întârziată. Alegerea adecvată a formulării medicamentului și a modului de aplicare poate îmbunătăți reproductibilitatea administrării și a răspunsului. Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că dozele care pot fi aplicate rămân în ordinea a câteva zecimi de miligrame, iar solubilitatea lipidică a medicamentului îmbunătățește fiabilitatea administrării. Acest ultim aspect a fost susținut de buna absorbție a fentanilului în comparație cu morfina mai hidrofilă.18
imunizarea bucală cu filme încărcate cu ADN plasmidic (CMV-beta-gal) sau proteină beta-galactozidază a fost, de asemenea, studiată.19 Filme bistrat au fost dezvoltate folosind polimeri diferiți ca strat mucoadeziv și o ceară farmaceutică ca strat de suport impermeabil. Aceste filme au fost aplicate pe punga bucală a iepurilor și s-a determinat răspunsul imun la beta-gal. Toți iepurii au fost imunizați cu ADN plasmidic administrat pe cale bucală, în timp ce niciunul nu a fost prin injectarea subcutanată a proteinei antigenice. Diferite filme mucoadezive pe bază de clorhidrat de chitosan și sare de sodiu a acidului poliacrilic au arătat posibilitatea obținerii absorbției bucale a medicamentelor problematice, cum ar fi aciclovirul.20
în cele din urmă, o altă abordare în livrarea bucală s-a bazat pe un dispozitiv bioadeziv ca metodă de control al livrării de cianocobalamină în tractul gastro-intestinal la câinii Beagle masculi.21 noutatea a fost utilizarea administrării controlate bioadezive în gură pentru îmbunătățirea absorbției gastrointestinale a acestui medicament transportat activ. S-a observat o biodisponibilitate semnificativ mai mare la dispozitivul bioadeziv bucal decât la capsula cu eliberare imediată orală.