farmacologie clinică
mecanism de acțiune
mecanismul de acțiune al mesalaminei (5-AAS) este necunoscut,dar pare să fie local pentru mucoasa intestinală, mai degrabă decât sistemic. Producția mucoasăproducția de metaboliți ai acidului arahidonic, atât prin căile ciclooxigenazice, adică prostanoide, cât și prin căile lipoxigenazei, adică., leucotrienele și acizii hidroxieicosatetraenoici, este crescut la pacienții cucolită ulcerativă și este posibil ca 5-ASA să diminueze inflamația prinblocarea producției de metaboliți ai acidului arahidonic.
farmacocinetica
absorbție
farmacocinetica 5-AAS și a metabolitului său,acidul N-acetil-5-aminosalicilic (n-Ac-5-AAS), au fost studiate după o doză orală unică și multiplă de 1,5 g APRISO într-un studiu încrucișat la subiecți sănătoși în condiții de repaus alimentar. În perioada de doze multiple, fiecare subiect a primitapriso 1,5 g (4 x 0.375 g capsule) la fiecare 24 de ore (QD) timp de 7 zile consecutive.Starea de echilibru a fost atinsă în ziua 6 a administrării QD pe baza concentrațiilor minime.
după doze unice și multiple de APRISO, plasmaconcentrațiile maxime au fost observate la aproximativ 4 ore după administrare. La starea de echilibru,au fost observate creșteri moderate (de 1, 5 ori și de 1, 7 ori) ale expunerii sistemice (ASC0-24) la5-AAS și N-Ac-5-AAS în comparație cu o doză unică de APRISO.
parametrii farmacocinetici după o doză unică de 1, 5 gAPRISO și la starea de echilibru la subiecți sănătoși în condiții de repaus alimentar sunt prezentați în tabelul 2.
Tabelul 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 media bharmonică (pseudo SD); cafter 7 zile de tratament |
într-un studiu separat (n = 30 OF5-AAS și n-ac-5-AAS peste 96 de ore după administrare.
efectul unui aport alimentar bogat în lipide asupra absorbției granulelor de mesalamină (aceleași granule conținute în capsulele de APRISO) a fost evaluat la 30 de subiecți sănătoși. Subiecții au primit 1.6 g de mesalamin granulesin plic (2 x 0,8 g) după o masă rapidă peste noapte sau o masă bogată în grăsimi în studiul acrossover. În condiții de hrănire, tmax atât pentru 5-ASA, cât și pentru N-Ac-5-ASA a fostprelungită cu 4 și, respectiv, 2 ore. O masă bogată în lipide nu a afectat Cmax pentru 5-AAS, dar o creștere de 27% a excreției urinare cumulate a 5-Aas a fost observată la o masă bogată în lipide. Gradul general de absorbție a N-Ac-5-Asaa nu a fost afectat de o masă bogată în grăsimi. Deoarece granulele de APRISO și mesalamin insachet au fost bioechivalente, APRISO poate fi luat fără a ține cont de alimente.
distribuție
într-un studiu in vitro, la 2,5 hectolitri / mL, mesalamina și DN-Ac-5-AAS se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 43 XTX 6% și respectiv 78 XTX 1%.Legarea de proteine A N-Ac-5-AAS nu pare a fi dependentă de concentrație la concentrații cuprinse între 1 și 10 hectog/mL.
Metabolism
metabolitul principal al acidului mesalamin ISON-acetil-5-aminosalicilic (n-Ac-5-ASA). Se formează prin n-acetiltransferazăactivitate în ficat și mucoasa intestinală.
eliminare
după doze unice și multiple de APRISO, timpul mediu de înjumătățire plasmatică a fost de 9 până la 10 ore pentru 5-AAS și de 12 până la 14 ore pentru N-Ac-5-AAS. Din aproximativ 32% din doza absorbită, aproximativ 2% din doză a fost excretatăneschimbat în urină, comparativ cu aproximativ 30% din doză excretată ca N-Ac-5-ASA.
studiu in Vitro privind interacțiunea medicament-medicament
într-un studiu in vitro care a utilizat microzomi hepatici umani, s-a demonstrat că 5-ASA și metabolitul său, N-Ac-5-AAS, nu inhibă principalele enzime CYP evaluate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4). Prin urmare, nu este de așteptat ca mesalamina și metabolitul său să inhibe metabolismul altor medicamente care sunt substraturi ale CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4.
Toxicologie și/sau farmacologie la animale
toxicitate renală
studiile la animale cu mesalamină (studii de toxicitate orală de 13 săptămâni și 26 săptămâni la șobolani și studii de toxicitate orală de 26 săptămâni și 52 săptămâni la câini) au arătat că rinichiul este principalul organ țintă al toxicității mesalaminei.Doze orale de 40 mg / kg / zi (aproximativ 0.De 20 de ori doza umană, pe baza suprafeței corpului) a produs leziuni tubulare minime până la ușoare, iar dozele de 160 mg/kg/zi (aproximativ 0,90 ori doza umană, pe baza suprafeței corpului)sau mai mari la șobolani au produs leziuni renale,inclusiv degenerare tubulară, mineralizare tubulară și necroză papilară. Doze orale de 60 mg / kg și zi (de aproximativ 1,1 ori doza umană, pe baza suprafeței corporale) sau mai mari la câini au produs, de asemenea, leziuni renale, inclusiv atrofie tubulară, infiltrare interstițială a celulelor, nefrită cronică și necroză papilară.
supradozajul
dozele orale unice de 800 mg/kg (de aproximativ 2,2 ori doza recomandată la om, pe baza suprafeței corporale) și 1800 mg/kg(de aproximativ 9,7 ori doza recomandată la om, pe baza suprafeței corporale)de mesalamin au fost letale pentru șoareci și, respectiv, șobolani și au dus la toxicitate gastro-intestinală și renală.
studii clinice
colită ulcerativă
două studii similare, randomizate, dublu-orb,controlate cu placebo, multicentrice, au fost efectuate la un total de 562 adulți pacienți aflați în remisie după colită ulcerativă. Populațiile studiate au avut o vârstă medie de 46 de ani (11% vârsta de 65 de ani sau mai mult), au fost 53% femei și au fost în primul rând albe (92%).
activitatea bolii colitei Ulcerative a fost evaluată utilizând indicele de activitate a bolii Sutherland amodificat 1 (DAI), care este o sumă de patru subscoreuri bazate pe frecvența scaunului, sângerarea rectală, apariția mucoasei pe endoscopie și evaluarea medicului a activității bolii. Fiecare subscore poate varia de la 0 la 3, pentru un scor total posibil DAI de 12.
la momentul inițial, aproximativ 80% dintre pacienți aveau un scor totalDAI de 0 sau 1, 0. Pacienții au fost randomizați 2:1 pentru a primi fie APRISO1, 5 g, fie placebo o dată pe zi dimineața timp de șase luni. Pacienții au fost evaluați la momentul inițial, 1 lună, 3 luni și 6 luni în clinică, cu endoscopie efectuată la momentul inițial, la sfârșitul studiului sau dacă au apărut simptome clinice.Recidiva a fost definită ca un scor de subscală sângerare rectală de 1 sau mai mult și un scor de subscală aspect amucosal de 2 sau mai mult folosind DAI. Analiza populației cu intenție de tratament a fost o comparație a proporțiilor pacienților care au rămas fără recăderi la sfârșitul celor șase luni de tratament. Pentru tabelde mai jos (tabelul 3) toți pacienții care s-au retras prematur din studiu pentru orice motiv au fost numărați ca recidive.
în ambele studii, proporția pacienților care au rămas fără întârziere la șase luni a fost mai mare pentru APRISO decât pentru placebo.
Tabelul 3: procentul de pacienți fără recăderi* până la 6 luni în studiile de întreținere APRISO
| Apriso 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
examinarea subgrupurilor de gen nu a identificat diferențe ca răspuns la APRISO între aceste subgrupuri. Au existat prea puțini pacienți vârstnici și prea puțini Afro-Americani pentru a evalua în mod adecvat efectele diferenței în aceste populații.
utilizarea APRISO pentru tratarea colitei ulcerative după șase luni nu a fost evaluată în studii clinice controlate.