Tvillingstudie

kraften i tvillingdesigner härrör från det faktum att tvillingar kan vara antingen monozygotiska (identiska (MZ): utvecklas från ett enda befruktat ägg och därför delar alla sina alleler) – eller dizygotiska (DZ: utvecklas från två befruktade ägg och delar därför i genomsnitt 50% av sina polymorfa alleler, samma nivå av genetisk likhet som finns hos icke-tvilling syskon). Dessa kända skillnader i genetisk likhet, tillsammans med ett testbart antagande om lika miljöer för identiska och broderliga tvillingar skapar grunden för tvillingdesignen för att utforska effekterna av genetisk och miljömässig varians på en fenotyp.

den grundläggande logiken i tvillingstudien kan förstås med mycket lite matematik utöver en förståelse av begreppen varians och därifrån härledd korrelation.

klassisk tvillingmetodedit

liksom all beteendegenetisk forskning börjar den klassiska tvillingstudien från att bedöma variansen hos ett beteende (kallad fenotyp av genetiker) i en stor grupp och försöker uppskatta hur mycket av detta beror på:

• genetiska effekter (ärftlighet);
• delad miljö – händelser som händer med båda tvillingarna, som påverkar dem på samma sätt;
• odelad, eller unik eller icke – delad miljö-händelser som inträffar för en tvilling men inte den andra, eller händelser som påverkar någon tvilling på ett annat sätt.

typiskt kallas dessa tre komponenter A (additiv genetik) C (gemensam miljö) och e (unik miljö); därav förkortningen ACE. Det är också möjligt att undersöka icke-additiva genetiska effekter (ofta betecknade D för dominans (ade-modell); se nedan för mer komplexa tvillingdesigner).

ACE-modellen anger vilken andel av variansen i ett drag som är ärftligt, jämfört med andelen på grund av delad miljö eller un-delad miljö. Forskning utförs med hjälp av SEM-program som OpenMx, men kärnlogiken i tvillingdesignen är densamma, som beskrivs nedan:

monozygotiska (identiska – MZ) tvillingar uppvuxna i en familj delar både 100% av sina gener och hela den delade miljön. Eventuella skillnader som uppstår mellan dem under dessa omständigheter är slumpmässiga (unika). Korrelationen mellan identiska tvillingar ger en uppskattning av A+C. dizygotiska (DZ) tvillingar delar också C, men delar i genomsnitt 50% av deras gener: så korrelationen mellan fraternal tvillingar är en direkt uppskattning av Cuba + C. Om r är korrelation, är rmz och rdz helt enkelt korrelationerna av egenskapen i identiska respektive fraternal tvillingar. För någon speciell egenskap, då:

rmz = A + C rdz = Cuba + C

A är därför dubbelt så stor skillnad mellan identiska och broderliga tvillingkorlationer : den additiva genetiska effekten (Falconers formel). C är helt enkelt MZ − korrelationen minus denna uppskattning av A. Den slumpmässiga (unika) faktorn E är 1-rmz: dvs MZ tvillingar skiljer sig bara på grund av unika miljöer. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

anges igen, skillnaden mellan dessa två summor tillåter oss då att lösa för A, C och E. Eftersom skillnaden mellan identiska och broderliga korrelationer helt och hållet beror på en halvering av den genetiska likheten, är den additiva genetiska effekten ’ A ’ helt enkelt dubbelt så stor som skillnaden mellan identiska och broderliga korrelationer:

A = 2 (rmz − rdz)

som identisk korrelation återspeglar den fulla effekten av A och C, E kan uppskattas genom att subtrahera denna korrelation från 1

E = 1 − rmz

slutligen kan C härledas:

C = rmz − a

Modern modelingEdit

Från och med 1970-talet övergick forskning till modellering av genetiska miljöeffekter med maximal sannolikhetsmetoder (Martin& Eaves, 1977). Medan beräkningsmässigt mycket mer komplex, har detta tillvägagångssätt många fördelar som gör det nästan universellt i aktuell forskning.

ett exempel strukturell modell (för ärftlighet av höjd bland danska män) visas:

A: ACE-modell som visar raw (icke-standardiserade) varianskoefficienter

modell A till vänster visar den råa variansen i höjd. Detta är användbart eftersom det bevarar de absoluta effekterna av gener och miljöer och uttrycker dessa i naturliga enheter, såsom mm höjdförändring. Ibland är det bra att standardisera parametrarna, så var och en uttrycks i procent av den totala variansen. Eftersom vi har sönderdelat variansen i A, C och E är den totala variansen helt enkelt A + C + E. Vi kan sedan skala var och en av de enskilda parametrarna som en andel av denna summa, dvs standardiserad–A = A/(A + C + E). Ärftlighet är den standardiserade genetiska effekten.

Model comparisonEdit

en huvudfördel med modellering är möjligheten att uttryckligen jämföra modeller: snarare än att bara returnera ett värde för varje komponent kan modelleraren beräkna konfidensintervall på parametrar, men kan väsentligt släppa och lägga till sökvägar och testa effekten via statistik som AIC. Således, till exempel för att testa för förutsagda effekter av familj eller delad miljö på beteende, kan en AE-modell objektivt jämföras med en fullständig ACE-modell. Till exempel kan vi fråga om figuren ovan för höjd: kan C (delad miljö) tappas utan betydande förlust av passform? Alternativt kan konfidensintervall beräknas för varje väg.

Multi-group och multivariate modelingEdit

Multivariate modeling kan ge svar på frågor om det genetiska förhållandet mellan variabler som verkar oberoende. Till exempel: delar IQ och långsiktigt minne gener? Delar de miljöskäl? Ytterligare fördelar inkluderar förmågan att hantera intervall, tröskel och kontinuerlig data, behålla fullständig information från data med saknade värden, integrera latent modellering med uppmätta variabler, vare sig de mäter miljöer eller nu uppmätta molekylära genetiska markörer som SNPs. Dessutom undviker modeller begränsningsproblem i den råa korrelationsmetoden: alla parametrar ligger, som de borde, mellan 0-1 (standardiserad).

multivariata och flera tidsvågstudier, med uppmätt miljö och upprepade mått på potentiellt kausala beteenden är nu normen. Exempel på dessa modeller inkluderar utökade tvillingdesigner, simplex-modeller och tillväxtkurvmodeller.

SEM-program som OpenMx och andra applikationer anpassade till begränsningar och flera grupper har gjort de nya teknikerna tillgängliga för rimligt skickliga användare.

modellera miljön: MZ discordant designsEdit

eftersom MZ tvillingar delar både sina gener och deras familjenivå miljöfaktorer, eventuella skillnader mellan MZ tvillingar återspeglar E: den unika miljön. Forskare kan använda denna information för att förstå miljön på kraftfulla sätt, vilket möjliggör epidemiologiska tester av kausalitet som annars vanligtvis förvirras av faktorer som Gen-miljökovarians, omvänd orsakssamband och förvirring.

ett exempel på en positiv MZ discordant effekt visas nedan till vänster. Tvillingen som får högre poäng på drag 1 får också högre poäng på drag 2. Detta är kompatibelt med en” dos ” av drag 1 som orsakar en ökning av Drag 2. Naturligtvis kan drag 2 också påverka drag 1. Disentangling dessa två möjligheter kräver en annan design (se nedan för ett exempel). Ett nollresultat är oförenligt med en kausal hypotes.

en skildring av Mz-discordance data td>

MZ discordant test av hypotesen att träning skyddar mot depression

ta till exempel fallet med en observerad koppling mellan depression och motion (se figur ovan till höger). Människor som är deprimerade rapporterar också att de gör lite fysisk aktivitet. Man kan anta att detta är ett orsakssamband: att ”dosering” patienter med motion skulle höja sitt humör och skydda mot depression. Nästa figur visar vilka empiriska tester av denna hypotes har hittat: ett nollresultat.

Longitudinal discordance designs

som kan ses i nästa figur kan denna design utvidgas till flera mätningar, med därmed ökad typ av information som man kan lära sig. Detta kallas en cross-lagged modell (flera egenskaper mätt över mer än en gång).

i den longitudinella discordansmodellen kan skillnader mellan identiska tvillingar användas för att ta hänsyn till förhållanden mellan skillnader mellan egenskaper vid tiden ett (väg a) och sedan undersöka de distinkta hypoteserna som steg i trait1 Driver efterföljande förändring av det egenskapen i framtiden (sökvägar B och E) eller, viktigare, i andra egenskaper (sökvägar C & D). I exemplet är hypotesen att den observerade korrelationen där deprimerade personer ofta också tränar mindre än genomsnittet kausal, kan testas. Om träning är skyddande mot depression, bör väg D vara signifikant, med en tvilling som tränar mer och visar mindre depression som följd.

AssumptionsEdit

det kan ses från modelleringen ovan, det huvudsakliga antagandet av tvillingstudien är det för lika miljöer, även känd som lika miljöer antagande. Detta antagande har testats direkt. Ett speciellt fall inträffar där föräldrar tror att deras tvillingar är icke-identiska när de faktiskt är genetiskt identiska. Studier av en rad psykologiska egenskaper tyder på att dessa barn förblir lika konkordanta som MZ tvillingar uppfostrade av föräldrar som behandlade dem som identiska.

molekylärgenetiska metoder för ärftlighetsuppskattning har tenderat att producera lägre uppskattningar än klassiska tvillingstudier, vilket ger bevis för att lika miljöer antagandet av den klassiska tvillingdesignen kanske inte är sund. En studie från 2016 fastställde att antagandet att tvillingarnas prenatala miljö var lika var till stor del hållbart. Forskare fortsätter att diskutera huruvida antagandet om lika miljö är giltigt eller inte.

uppmätt likhet: ett direkt test av antaganden i twin designsEdit

en särskilt kraftfull teknik för testning av tvillingmetoden rapporterades av Visscher et al. Istället för att använda tvillingar utnyttjade denna grupp det faktum att medan syskon i genomsnitt delar 50% av sina gener varierar den faktiska gendelningen för enskilda syskonpar runt detta värde, vilket i huvudsak skapar ett kontinuum av genetisk likhet eller ”tvilling” inom familjer. Uppskattningar av ärftlighet baserat på direkta uppskattningar av gendelning bekräftar de från tvillingmetoden, vilket ger stöd för antagandena av metoden.

könsskillnaderredigera

genetiska faktorer kan skilja sig mellan könen, både i genuttryck och i intervallet av interaktioner mellan generna. Broderliga motsatta sex tvillingpar är ovärderliga för att förklara dessa effekter.

i ett extremt fall kan en gen endast uttryckas i ett kön (kvalitativ könsbegränsning). Mer vanligt kan effekterna av genalleler bero på individens kön. En gen kan orsaka en förändring av 100 g i vikt hos män, men kanske 150 g hos kvinnor – en kvantitativ geneffekt. Sådana effekter areEnvironments kan påverka förmågan hos gener att uttrycka sig och kan göra detta via könsskillnader. Till exempel gener som påverkar röstbeteendet skulle inte ha någon effekt hos kvinnor om kvinnor utesluts från omröstningen. Mer allmänt, logiken i sex-skillnad testning kan sträcka sig till någon definierad undergrupp av individer. I fall som dessa kommer korrelationen för samma och motsatta sex DZ tvillingar att skilja sig, förråda effekten av könsskillnaden.

av denna anledning är det normalt att skilja tre typer av broderliga tvillingar. Ett standardanalytiskt arbetsflöde skulle innebära testning för sexbegränsning genom att passa modeller till fem grupper, identisk man, identisk kvinna, broderlig man, broderlig kvinna och broderlig motsatt kön. Tvillingmodellering går således utöver korrelation för att testa kausala modeller som involverar potentiella kausala variabler, såsom kön.

gene Microgaming miljö interaktioneredit

geneffekter kan ofta vara beroende av miljön. Sådana interaktioner är kända som GMIC E-interaktioner, där effekterna av en genallel skiljer sig åt mellan olika miljöer. Enkla exempel skulle inkludera situationer där en gen multiplicerar effekten av en miljö: kanske lägger 1 tum till höjd i höga näringsmiljöer, men bara en halv tum till höjd i lågnäringsmiljöer. Detta ses i olika sluttningar av svar på en miljö för olika genotyper.

ofta är forskare intresserade av förändringar i ärftlighet under olika förhållanden: I miljöer där alleler kan driva stora fenotypiska effekter (som ovan) kommer genernas relativa roll att öka, vilket motsvarar högre ärftlighet i dessa miljöer.

en andra effekt är korrelation mellan G och C, där vissa alleler tenderar att följa vissa miljöer. Om en gen får en förälder att njuta av att läsa, kommer barn som ärver denna allel sannolikt att höjas i hushåll med böcker på grund av GE-korrelation: en eller båda föräldrarna har allelen och kommer därför att samla en boksamling och vidarebefordra bokläsningsallelen. Sådana effekter kan testas genom att mäta det påstådda miljökorrelatet (i detta fall böcker i hemmet) direkt.

ofta verkar miljöns Roll maximalt mycket tidigt i livet och minskar snabbt efter att obligatorisk utbildning börjar. Detta observeras till exempel i läsningliksom intelligens. Detta är ett exempel på en g*Age-effekt och möjliggör en undersökning av båda GE-korrelationer på grund av föräldramiljöer (dessa bryts upp med tiden) och av G*E-korrelationer orsakade av individer som aktivt söker vissa miljöer.

normer för reaktionedit

studier på växter eller i djuruppfödning gör det möjligt att mäta effekterna av experimentellt randomiserade genotyper och miljökombinationer. Däremot är mänskliga studier vanligtvis observationella. Detta kan föreslå att reaktionsnormer inte kan utvärderas.liksom inom andra områden som ekonomi och epidemiologi har flera mönster utvecklats för att utnyttja förmågan att använda differentiell gendelning, upprepade exponeringar och uppmätt exponering för miljöer (såsom barns sociala status, kaos i familjen, tillgänglighet och kvalitet på utbildning, näring, toxiner etc.) för att bekämpa denna förvirring av orsaker. En inneboende överklagande av den klassiska tvillingdesignen är att den börjar avlägsna dessa förvirringar. Till exempel, i identiska och broderliga tvillingar delad miljö och genetiska effekter är inte förvirrade, eftersom de är i icke-tvillingfamiljstudier. Tvillingstudier motiveras således delvis av ett försök att dra nytta av det slumpmässiga sortimentet av gener mellan familjemedlemmar för att förstå dessa korrelationer.medan tvillingstudien bara berättar hur gener och familjer påverkar beteende inom det observerade området av miljöer, och med förbehållet att ofta gener och miljöer kommer att kovary, är detta ett betydande framsteg över alternativet, vilket inte är någon kunskap om de olika rollerna hos gener och miljö alls. Tvillingstudier används därför ofta som en metod för att kontrollera minst en del av denna observerade varians: Partitionering, till exempel, vad som tidigare kan ha antagits vara familjemiljö i delad miljö och additiv genetik med hjälp av experimentet med helt och delvis delade genom i tvillingar.

ingen enskild design kan ta itu med alla problem. Ytterligare information finns utanför den klassiska tvillingdesignen. Adoptionsdesign är en form av naturligt experiment som testar reaktionsnormer genom att placera samma genotyp i olika miljöer. Associeringsstudier tillåter t.ex. direkt studie av alleliska effekter. Mendelian randomisering av alleler ger också möjligheter att studera effekterna av alleler slumpmässigt med avseende på deras associerade miljöer och andra gener.

Extended twin designs and more complex genetic modelsEdit

den grundläggande eller klassiska tvillingdesignen innehåller endast identiska och broderliga tvillingar uppvuxna i sin biologiska familj. Detta representerar endast en undergrupp av möjliga genetiska och miljömässiga relationer. Det är därför rättvist att säga att ärftlighetsuppskattningarna från tvillingdesigner representerar ett första steg för att förstå genetiken av beteende.

varianspartitioneringen av tvillingstudien till additiv genetisk, delad och odelad miljö är en första approximation till en fullständig analys med hänsyn till Gen-miljökovarians och interaktion, liksom andra icke-additiva effekter på beteende. Revolutionen inom molekylär genetik har gett effektivare verktyg för att beskriva genomet, och många forskare bedriver molekylär genetik för att direkt bedöma allelers och miljöers inflytande på Egenskaper.

en initial begränsning av tvillingdesignen är att den inte ger möjlighet att överväga både delad miljö och icke-additiva genetiska effekter samtidigt. Denna gräns kan åtgärdas genom att inkludera ytterligare syskon till designen.

en andra begränsning är att Gen-miljökorrelation inte kan detekteras som en distinkt effekt. Att ta itu med denna gräns kräver att adoptionsmodeller, eller barn-av-tvillingar-mönster, införlivas för att bedöma familjens influenser okorrelerade med delade genetiska effekter.

kontinuerliga variabler och ordinära variablesEdit

medan konkordansstudier jämför egenskaper antingen närvarande eller frånvarande i varje tvilling, jämför korrelationsstudier överenskommelsen i kontinuerligt varierande egenskaper mellan tvillingar.