talamisk smärta: anatomiska och fysiologiska index för förutsägelse

Abstrakt

talamisk smärta är en svår och behandlingsresistent typ av central smärta som kan utvecklas efter talamisk stroke. Lesioner inom de ventrocaudala regionerna i thalamus har den högsta risken att utveckla smärta, men dess uppkomst hos enskilda patienter är fortfarande omöjligt att förutsäga. Eftersom skador på spino-thalamo-kortikala systemet är en avgörande faktor i utvecklingen av central smärta, kombinerade vi i denna studie detaljerad anatomisk atlasbaserad kartläggning av talamiska lesioner och bedömning av spinotalamisk integritet med hjälp av kvantitativ sensorisk analys och laser-framkallade potentialer hos 42 thalamiska strokepatienter, varav 31 hade utvecklat thalamisk smärta. Mer än 97% av lesionerna involverade ett område mellan 2 och 7 mm över det främre–bakre kommissurplanet. Även om de flesta talamiska lesioner påverkade flera kärnor, visade patienter med central smärta maximal lesionskonvergens på den främre pulvinära kärnan (ett stort spinotalamiskt mål) medan konvergensområdet låg inom den ventrala bakre laterala kärnan hos smärtfria patienter. Både involvering av den främre pulvinära kärnan och spinotalamisk dysfunktion (nociceptiva trösklar, laser-framkallade potentialer) var signifikant associerade med utvecklingen av talamisk smärta, medan involvering av ventral bakre lateral kärna och lemnisk dysfunktion (positionsavkänning, grafaestesi, pallaestesi, stereognos, standard somatosensoriska potentialer) fördelades på liknande sätt hos patienter med eller utan smärta. En logistisk regressionsmodell som kombinerar spinotalamisk dysfunktion och främre pulvinärkärnans involvering som regressorer hade 93% känslighet och 87% positivt prediktivt värde för talamisk smärta. Lesion av spinotalamiska afferenter till den bakre thalamus verkar därför avgörande för utvecklingen av central smärta efter thalamisk stroke. Sortering av patienter med olika risker för att utveckla talamisk smärta kan uppnås på individnivå genom att kombinera lesionslokalisering och funktionell undersökning av det spinotalamiska systemet. Eftersom de metoder som föreslås här inte behöver komplexa manipuleringar, kan de läggas till rutinpatienternas arbete och resultaten replikeras av andra utredare inom området.

introduktion

talamisk smärta, först beskriven av Dejerine och Roussy (1906) , är en oroande och behandlingsresistent typ av central smärta efter stroke (CPSP) som kan utvecklas efter talamisk stroke. Medan 3-8% av alla strokeöverlevande kommer att utveckla CPSP (Andersen et al. , 1995; Klit et al. , 2011; O ’ Donnell, 2013) siffran ökar till 25% vid sensorisk stroke på grund av en talamisk lesion ( Paciaroni och Bogousslavsky, 1998 ; Hansson, 2004), och thalamiskt engagemang beskrivs hos ungefär hälften av patienterna som presenterar CPSP ( Bowsher et al. , 1998; Misra et al. , 2008 ).

Thalamisk smärta är både en klinisk utmaning och ett vetenskapligt mysterium: det är notoriskt oroande, motståndskraftigt mot traditionella behandlingar och dess underliggande mekanismer förblir okända. För närvarande är det fortfarande omöjligt att förutsäga på individnivå som kommer att utveckla smärta efter talamisk stroke, vilket gör det svårt att genomföra smärtförebyggande studier genom farmakologiska eller andra behandlingar. Eftersom variabler som patientens ålder, kön och lateralitet av talamiska lesioner inte har något prediktivt värde ( Klit et al. , 2009) har försök att förutsäga förekomsten av detta syndrom historiskt fokuserat på den anatomiska platsen för talamisk skada. Det finns formell överenskommelse om att thalamisk smärta utvecklas efter stroke som involverar geniculo-thalamic artärens territorium (Paciaroni och Bogousslavsky 1998 ), som påfallande inkluderar den huvudsakliga somatosensoriska talamkärnan . Faktum är att den klassiska beskrivningen av talamiskt syndrom av Dejerine och Roussy (1906) korrelerade kliniska egenskaper med de patologiska fynden av en lesion som inkluderade ’thalamusens yttre kärna (speciellt laterala och bakre delar)…’. Men efter mycket initialt fokus på en lesion av VPL-komplexet som en determinant av talamisk smärta blev det gradvis klart att hos många patienter med VPL-lesioner utvecklas smärta aldrig (Dejerine och Roussy, 1906; Garcin, 1968; Schott, 1995 ; Yezierski, 2002), medan CPSP kan uppstå efter talamiska lesioner som sparar VPL ( Mauguiere och desmedt, 1988).

en ny hypotes om talamisk smärta uppstod i slutet av 1990-talet, vilket föreslog att lesioner av den bakre delen av den ventro-mediala kärnan som fick specifika lamina I-projektioner (ventral medial posterior nucleus, VMpo) var tillräckliga för att inducera alla egenskaper hos talamisk smärta, via disinhibition av en medial smärtväg som skjuter ut till det främre cingulatet ( Craig et al. , 1996; Craig, 2000). Kliniska-anatomiska analyser av flera grupper visade emellertid senare att alla klassiska sensoriska egenskaper hos thalamic syndrome, inklusive central smärta, kunde produceras av lesioner som sparar den förmodade platsen för VMpo ( Montes et al. 2005; Kim et al. 2007; Krause et al. 2012 ). Under de senaste åren har atlas-baserad projektion av Mr-lesioner hos människor föreslagit att lesioner som är mest benägna att generera talamisk smärta utvecklas vid eller nära gränsen mellan VPL och den främre pulvinarkärnan. Således studerade 17 patienter av Krause et al. (2012) var de regioner som var mest signifikant associerade med talamisk smärta belägna inom VPL, vilket sparar VMpo och sträcker sig ofta in i den främre pulvinarkärnan, som var den enda kärnan som var involverad i tre fall. Sprenger et al. (2012) rapporterade att 9 av 10 patienter med talamisk smärta hade lesioner överlappande i en region märkt ’nucleus ventrocaudalis portae’, vilket är ett annat namn för den främre pulvinarkärnan ( Tabell 1 i Hirai och Jones, 1989 ; och Lenz et al. , 2010; s. 126). Hos fyra patienter med CPSP efter små talamiska lesioner visade lesionskartläggning att skadan var centrerad i ventrocaudalkärnan, med förlängning till den främre pulvinarkärnan hos tre av dem ( Kim et al. , 2007 ). Förlängning i den främre pulvinära kärnan av smärtinducerande talamiska lesioner var också närvarande i fall rapporterade av Paciaroni och Bogouslavsky (1988) och av Montes et al. (2005; deras Fig. 1 B, platta A5. 4).

tidigare studier som utvärderade smärta efter talamisk stroke ansåg inte sensoriska tecken som ett prediktivt kriterium, och frånvaro av gemensam analys av morfologiska och funktionella data sågs som en begränsning ( Sprenger et al. , 2012 ). Central smärta är förknippad med onormal termo-nociception, och skador på spino-thalamo-cortical (STT)-systemet anses vara avgörande för utvecklingen av thalamisk smärta efter stroke ( Boivie et al. , 1989; Bowsher et al. , 1998 ; Yezierski, 2002; Henry et al. , 2008; Klit et al. , 2014 ). Thalamisk stroke involverar oftast flera talamkärnor. När STT når ett antal laterala, bakre och mediala talamkärnor samtidigt ( Apkarian och Shi, 1994 ; Dum et al. , 2009; Bastuji et al. , 2015), av vilka vissa specifika och andra inte, tillåter den anatomiska lokaliseringen av en talamisk lesion inte alltid att dra slutsatsen om stt-överföringen kommer att påverkas avsevärt, och fysiologiskt jordad förutsägelse av central smärta har föreslagits på grundval av objektiv bedömning av spinotalamisk funktion ( Garcia-Larrea et al. , 2002; Wasner et al. , 2008; Perchet et al. , 2013 ). I alla fall, förutsägelse med ett ämne baserat på spinotalamiskt engagemang förblir också svårfångat: medan cpsp-utveckling oftast innebär en lesion i det spinotalamiska systemet, leder inte alla spinotalamiska lesioner till smärta ( Defrin et al. , 2001; Yezierski, 2002; Boivie, 2006).

tidigare anatomiska studier erkände vikten av att lägga till spinotalamisk dysfunktion till den prediktiva träningen av talamiska syndrom ( Krause et al. , 2012; Sprenger et al. , 2012), men kombination av neurofunktionell bedömning och anatomibaserad förutsägelse har inte försökts tidigare. Därför kombinerade vi i den aktuella studien atlas-baserad lokalisering av talamiska lesioner med kvantitativ sensorisk undersökning och fysiologiska inspelningar av spinotalamiska framkallade potentialer i en grupp av 42 talamiska strokepatienter med eller utan central smärta.

försökspersoner och metoder

patientrekrytering

från en original uppsättning av 44 patienter var två uteslutna: en (med talamisk smärta) eftersom förekomsten av flera bilaterala lesioner gjorde farligt att upprätta ett tillförlitligt samband mellan lesionerna och smärtan, och den andra (smärtfri) eftersom talamiska lesioner visade sig vara av icke-vaskulärt ursprung. Därför innefattar provet som analyseras här 42 patienter med ensidig talamisk stroke, 31 av dem med CPSP av talamiskt ursprung och 11 som inte har utvecklat CPSP. Alla patienter hade en klinisk historia av talamisk vaskulär skada med dokumenterad skada på Mr. Medelåldern var 56 år (intervall 39-73) hos patienter med smärta och 60 år (intervall 27-78) hos smärtfria patienter . Patienterna valdes inte retroaktivt för detta arbete, men studerade i följd på det neurologiska sjukhuset i Lyon och Universitetssjukhuset i St Etienne 2001-15. Fördelningen av patienter med och utan CPSP i denna serie återspeglar inte den faktiska förekomsten av CPSP vid thalamisk stroke ( Paciaroni och Bogousslavsky, 1998 ), eftersom patienter som lider av CPSP oftare hänvisas till smärta/neurofysiologiska avdelningar för omfattande undersökning än de utan smärta. Därför, medan alla strokepatienter drar nytta av kliniska och radiologiska undersökningar, får de flesta av dem med icke-smärtsam stroke inte alla kvantitativa och fysiologiska undersökningar som krävdes i denna studie. Icke-neuropatiska orsaker till smärta, inklusive axelankylos, artros, spasticitet och kontrakturer, som kan samexistera med äkta CPSP ( Hansen et al. , 2012), kontrollerades uttryckligen för alla patienter. Patienter som inte lider av CPSP kan ha domningar eller andra sensoriska symtom, inklusive parestesiae kontralateral mot talamisk lesion, men ingen av dem hade ensidig smärta med neuropatiska Egenskaper eller hyperalgesi eller allodyni och hade inte andra signifikanta smärtklagomål av icke-neuropatiskt ursprung, förutom tillfällig artros.

demografiska och kliniska data från de 42 patienterna sammanfattas i Tabell 1 . Eftersom tiden mellan stroke och den sensoriska undersökningen som rapporterades här var längre i smärta än hos kontrollpatienter, konstaterade vi att 9 av 11 smärtfria patienter hade förblivit smärtfria minst 3 år efter Lep-inspelningar (telefonintervjuer i åtta och kliniska register kontrollerade i minst 36 månader i den andra; fördröjning inom parentes i Tabell 1 ). Hos två patienter med smärtfri stroke fanns inga uppföljningsdata tillgängliga (en avliden) men ingen av dem konsulterade igen i smärtkliniken.

var och en av de förfaranden som tillämpas i denna undersökning kan gå in i rutinmässig klinisk hantering av patienter med smärtsam stroke. Undertecknat godkännande av diagnostiska och behandlingsförfaranden beviljades från patienterna, som alltid var fria att acceptera eller vägra något medicinskt förfarande, inklusive MR. I enlighet med fransk lagstiftning behöver publicering av data som samlats in anonymt som inte förändrar rutinhanteringen av patienter inte deklareras eller lämnas in till en forskningsetisk styrelse.

klinisk undersökning

alla patienter genomgick klinisk neurologisk undersökning under sitt besök i den neurologiska avdelningen och / eller smärtkliniken. Sensorisk undersökning integrerad testning av lätt beröring, ledposition och vibrationssensor, grafestesi, ytlig smärta och värmeförnimmelser. Trösklar och betyg bedömdes med hjälp av numeriska (Likert) skalor, som har visat sig vara överlägsna visuella analoga skalor hos stroke-och smärtpatienter ( Kremer et al. , 1981; pris et al. , 1999 ). Smärta betraktades som ’thalamisk CPSP’ när kontralateral till den drabbade thalamus, med en neuroanatomisk trolig fördelning och dyker upp i ett territorium med förändrad sensorisk undersökning. Thalamisk smärta var oftast av brännande och/eller konstriktiv natur, ofta åtföljd av framkallad smärta (allodyni / hyperalgesi), parestesiae eller summation hyperpathia ( Boivie, 2006 ; Klit et al. 2011 ).

Lemniscal funktion

standard klinisk undersökning av minst tre lemniscal submodaliteter (ledpositionskänsla, vibrationskänsla, lätt beröring) utfördes hos alla patienter men en ( n = 41). Dessutom bedömdes semikvantitativ bedömning av ledpositionskänsla genom blind imitation av kontralaterala finger-och tårörelser och blind sökning av den kontralaterala extremiteten ( n = 22), grafestesi genom igenkänning av siffror ritade på handflatan, underarmarna och fötterna ( n = 17) och lätt beröringströskel med Von Frey-hår ( n = 18). Korrekt prestanda i fyra av fem på varandra följande iterationer av varje test ansågs normalt. Dessutom registrerades kort latens framkallade potentialer (SSEPs) med användning av elektrisk, icke-smärtsam stimulering av medianerven vid handleden och/eller tibialnerven vid fotleden hos 28 patienter ( Cruccu et al. , 2008 ). En icke-cefalisk referens på axeln kontralateral till stimulans användes för att registrera kortikala och subkortiska svar samtidigt ( Mauguiere och desmedt, 1988 ; Cruccu et al. , 2008 ). Svaren var i genomsnitt online, med bandpass på 10-1500 Hz (-3 dB) över en 65 ms analystid, vid 3 kHz samplingsfrekvens. Ssep-amplituder och latenser jämfördes mot normativa data från laboratoriet och från publicerad litteratur ( Cruccu et al. , 2008 ). Inter-side latens eller amplitudasymmetrier ansågs signifikanta om de översteg 2,5 standardavvikelse (SD) från medelvärdet i kontroller; sålunda ansågs amplitudfall >30% i förhållande till den normala sidan signifikant. Kombinerade kliniska och elektrofysiologiska data möjliggjorde tillförlitlig analys av lemniscal funktion hos 97,6% av patienterna (41/42, Tabell 1 ).

Spinotalamisk funktion

Spinotalamisk funktionsanalys berörde både negativa (hypoestesi) och positiva symtom (allodyni, hyperalgesi). Det bedömdes kliniskt hos 40 patienter som använde diskriminering av de skarpa och trubbiga ändarna av en nål, temperatur i rör fyllda med varmt eller kallt vatten och/eller kall metallisk känsla av en stämgaffel. I 35 av dem kvantifierades också varma/prickade uppfattande och nociceptiva trösklar med användning av termiska laserpulser. Hos ytterligare två patienter bedömdes trösklar med användning av en peltier-sond (Thermotest, Medoc-ci) och en koncentrisk plan elektrod ( ci-Eyler et al. , 2013 ). Specifik spinotalamisk bedömning utfördes därför i 95% av provet (40/42) och kvantifiering av tröskelvärden i 88% (37/42). Perceptiva trösklar bestämdes som den minimala energitätheten som gav upphov till en igenkännbar uppfattning för minst två av tre på varandra följande laserstimuli. Smärtgränsen bestämdes som den minimala laserenergin som producerar en stickande smärta sensation, jämfört med att dra ett hår eller ta emot en kokande vattendroppe ( Cruccu et al. , 2008 ). Enligt data från vårt laboratorium ansågs skillnader från sida till sida i uppfattande eller nociceptiva trösklar till laser onormala när de översteg 0,25 J (15 mJ/mm 2 ).

nociceptiva hjärnpotentialer som utforskade spinotalamisk överföring registrerades hos 35 patienter som använde laserstimuli (LEPs; Cruccu et al. , 2008 ; Garcia-Larrea, 2012), (Data oanvändbar i en av dem på grund av dåligt signal-brusförhållande), och i en ytterligare patient med en plan koncentrisk elektrod (Usigeyler et al. , 2013 ). Före Lep-inspelningar bedömde patienterna muntligt intensiteten i samband med serier av stigande/fallande laserpulser i en numerisk skala där ’1’ är en knappt märkbar känsla, ’4’ är smärtgräns (en stickande känsla jämförbar med en droppe kokande vatten på huden) och ’10’ oacceptabel smärta. Stimuli som användes för att spela in LEPs var de som framkallade en sensation 4-5/10 på den normala sidan, deras intensitet hålls identisk på den drabbade sidan. LEPs erhölls med användning av 20-32 hårbottenelektroder refererade till näsan och laserpulser applicerade var 10: e 2 s. varje laserpuls täckte en hudfläck med 4 mm diameter (12,6 mm 2) och det stimulerade området ändrades något med några millimeter vid varje stimulering för att minimera sensibilisering och receptortrötthet ( Cruccu et al. , 2008 ). Hjärnsignaler som svar på 20-40 stimuli var i genomsnitt över en 1000 ms analystid (100 ms av prestimulus baslinje + 900 ms efter stimulus) med bandpass 0,1-100 Hz och 500 Hz samplingsfrekvens. Två körningar erhölls för att säkerställa Reproducerbarhet. Nociceptiv stimulering levererades till det mest smärtsamma territoriet och dess kontralaterala homolog (övre extremiteter hos 29 patienter, nedre extremiteter i tre, torso i två och ansikte i en patient). Latenser från stimulansstart till var och en av de två huvudsakliga LEP-topparna (N2 och P2) mättes vid vertexelektroden där huvudvågformerna kulminerar ( Garcia-Larrea et al. , 2002, 2012) och amplituderna av samma svar beräknades både från baslinjen och föregående topp, enligt metoder som beskrivits tidigare ( Garcia-Larrea et al. , 2002 , 2010 ). Vid flera toppar uppskattades latenser genom att extrapolera komponentens stigande och nedåtgående grenar och ta latensen vid deras konvergenspunkt (International Federation of Clinical Neurophysiology Societies; Goodin et al. , 1994 ). Lep-amplitudförhållanden beräknades genom att dividera amplituden till stimulering av den smärtsamma sidan med den som erhölls för stimulering av den friska sidan. Latensskillnaden mellan svar på stimulering av de drabbade och friska sidorna erhölls för de två huvudkomponenterna. LEPs ansågs onormala om N2 / P2-responsamplitud till stimulering av den drabbade sidan var deprimerad med minst 30% i förhållande till den normala sidan, och/eller topplatens för vertexsvar försenades med minst 30 ms ( Beydoun et al. , 1993; Garcia-Larrea et al. , 2010 ). Kombinerade kliniska och elektrofysiologiska data möjliggjorde tillförlitlig analys av spinotalamisk funktion hos ( 40/42) 95,2% av patienterna (Tabell 1 ).

Lesionslokalisering

de drabbade talamkärnorna definierades genom att överlagra MR-data på den mänskliga talamiska atlasen av Morel et al. ( 1997), enligt ett liknande förfarande som tidigare rapporterats (Magnin et al. , 2004, 2010; Montes et al. , 2005; Bastuji et al. , 2015 ). Sammanhängande axiella T 1-bilder var tillgängliga hos 21 patienter (14 förvärvade i 3D-T 1-läge). I de andra T 1, T 2 och / eller FLAIR axiella bilder användes i kombination. De flesta av MRI: erna förvärvades rutinmässigt i det främre–bakre kommissuren (AC–PC) Planet, vilket är standardplanet i thalamisk atlas. När det inte var fallet roterades X–Y–axialplanet för att passa AC-PC-planet i 3D-MRI med mricro Audrey. Mr-till-Atlas-superpositionsförfarandet utfördes i flera steg: initialt av N. V., sedan korskontrollerad av M. M. som var blind för patientens smärtstatus, och i ett antal fall också av L. G. L. och/eller en expert utanför det nuvarande arbetet, också blind för patientens tillstånd (H. B.). Mr-Atlas-superpositionen gjordes i tre steg. Först togs nivån på de bakre och främre kommissurerna (PC–AC) i axiella skivor som referens (z = 0) för att beräkna dorso-ventrala koordinaterna för alla andra skivor. Därefter identifierades skivorna där den talamiska lesionen var synlig och projicerades på deras z-motsvarande axiella sektioner i Morel-atlasen. Mr-skivorna skalades på basis av AC och PC för att passa thalamic atlas, genom att öka eller minska proportionellt de magnetiska resonansskivorna för att göra AC-PC-avståndet i Mr-passformen med motsvarande atlasplan. Den bästa passningen mellan de två säkerställdes i den postero-främre dimensionen genom att överlappa PC–AC-nivåerna och i den mediolaterala axeln genom att anpassa de postero-laterala thalamiska gränserna för MR och atlas ( Kim et al. , 2007) och den mediala gränsen för thalamus med den tredje ventrikeln, där kontrastförändringar som avgränsar de mediala thalamiska gränserna är maximala ( http://neuromorphometrics.org:8080/nvm/2007-2015). Således kunde anatomiska relationer mellan lesionen och de olika talamkärnorna etableras. När sektionerna överlagrades avgränsades lesionerna på atlasen i varje individ i alla tillgängliga skivor. I en enda patient, som hade en talamisk blödning som påverkar de flesta kärnor i thalamus, kunde lesionsavgränsning inte utföras på ett tillförlitligt sätt på grund av tvetydigheten i lesionsgränserna. Atlasskivorna där lesioner drogs sträckte sig från 1,8 mm till 7,2 mm dorsal till AC–PC-Planet. Jämförelse mellan lesionslokaliseringen i grupperna ’talamisk smärta’ och ’smärtfri’ utfördes i skivorna 1,8 mm, 4,5 mm och 7.2 mm dorsal till AC-PC, som lesioner hos 41/42 patienter projicerade till minst en av dessa tre skivor, och hos 36/42 patienter kunde kartläggas på minst två av dem. Hos en patient var den talamiska lesionen belägen överlägsen dessa skivor och analyserades specifikt. Slutligen konstruerades en gruppkarta genom att överlappa de enskilda skadorna hos patienter separat för grupperna ’talamisk smärta’ och ’smärtfri’ i var och en av de tre skivorna ( Fig. 3 ).

dataanalys

Lesion lokalisering

analysen av lesionsställen utfördes på två komplementära sätt. Först överlagdes lesionskonturerna för varje patient på motsvarande atlasplan för att avgränsa talamregionerna med maximal lesionskonvergens (se ovan). Detta gjordes separat för de två grupperna av patienter (talamisk smärta och smärtfri), den relativa andelen överlagrade lesioner som involverar ett givet talamiskt område omvandlas till en färgkod. Detta tillvägagångssätt möjliggjorde avgränsande talamregioner där lesioner konvergerade i varje grupp, oavsett om de respekterade eller inte kärngränser. Parallellt fick varje talamkärna en dikotom klassificering (ja/nej) beroende på om den påverkades eller inte av lesionen hos en given patient. En kärna ansågs påverkas när lesionens kontur inkluderade en del kärnan i minst ett atlasplan. Utgången av denna metod var antalet (och procent) fall där en given talamisk kärna var involverad i var och en av patientgrupperna (med smärta och smärtfri).

statistiska tillvägagångssätt

en tvåvägs blandad design ANOVA användes för att bedöma perceptiva och nociceptiva trösklar med ’smärta kontra ingen smärta’ grupper mellan faktor och ’påverkad sida kontra frisk sida’ som inom faktor. Jämförelse av LEP-amplituder och latenser mellan sidorna och mellan grupperna gjordes med t-test. Efter att ha verifierat platsen för thalamisk lesionskonvergens testades möjliga föreningar mellan närvaron av talamisk smärta, sensoriska kliniska och elektrofysiologiska avvikelser och involvering av Talam kärnor med chi-square och Fishers exakta tester ( tabell 1 ).

en logistisk regressionsmodell konstruerades, varigenom variabler som visat oberoende signifikanta chi-kvadratföreningar med talamisk smärta gradvis infördes som förklarande variabler för att optimera modellens prediktiva kraft. Potentiella förklarande (oberoende) variabler kan vara antingen objektiva (LEPs, SSEPs) eller subjektiva (sensorisk testning, trösklar); eftersom båda sådana variabler inte kunde introduceras samtidigt i modellen för att undvika redundans konstruerades dikotomiska variabler ’lemniscal dysfunktion’ och ’spinotalamisk dysfunktion’, som kombinerade de objektiva och subjektiva måtten till en enda variabel innan de gick in i logistisk regression. Lemnisk dysfunktion ansågs vara närvarande om Ssep och/eller minst två av fyra lemniskala tester (ledposition, grafestesi, vibrationskänsla, lätt beröring) var onormala. På liknande sätt ansågs soutpinotalamisk dysfunktion vara närvarande om LEPs och/eller minst ett av tre stt-tester (värme/smärtgränser, hyperalgesi) i det drabbade området var onormala (två av tre om LEPs inte hade utförts).

resultat

Lemniscal funktion

Lemniscal funktion kan bedömas hos alla patienter men en (n = 41); avvikelser upptäcktes hos 45% (14/31) av de talamiska smärtpatienterna och hos 18% (2/11) av de smärtfria patienterna ( 2 kg = 2,74, inte signifikant) (Tabell 1). I de 28 fall som genomgick Ssep var dessa onormala hos 54% av talamiska smärtpatienter och hos 40% av smärtfria patienter (2 kg = 0,12, inte signifikant).

Spinotalamisk funktion

uppfattande och nociceptiva värmetrösklar

tvåvägs ANOVA på nociceptiva förhållanden hos patienter som fick laserpulser visade en huvudeffekt av stimulerad sida, med signifikant ökade smärttrösklar till stimulering av den drabbade sidan och en signifikant interaktion mellan sidogrupper i gruppen av gruppen i gruppen , vilket indikerar att ökade smärttrösklar uteslutande berörde gruppen av thalamisk smärta ( Fig. 1 ). ANOVA på perceptiva värmetrösklar visade en huvudeffekt av både patienternas grupp och sidan av stimulering , liksom en sido-Megapixelgrupp signifikant interaktion som indikerar att skillnaderna mellan friska och drabbade sidor var större i thalamisk smärtgrupp ( Fig. 1 ).

Laser-framkallade potentialer

hos patienter med thalamisk smärta dämpades vertex LEPs på den smärtsamma sidan jämfört med den friska sidan . Topplatenser hos de två huvudkomponenterna N2 och P2 försenades signifikant till stimulering av det smärtsamma jämfört med den friska sidan (N2: 273 24 44 ms mot 248 35, p = 0,002; P2: 420 62 ms 62 ms mot 372 62 ms 62 ms; P < 0,001, parat t-test). Hos de smärtfria patienterna var vertex LEPs inte signifikant olika på symptomatiska och friska sidor , och topplatenserna var identiska med stimulering av båda sidor (N2: 232 34 ms 331 33 ms, P2: 356 61 ms 658 59 ms 59 ms, inte signifikant). I enlighet med ovanstående minskade Lep-amplitudförhållandet (påverkad kontra hälsosam sidostimulering) signifikant hos de talamiska smärtpatienterna i förhållande till de smärtfria patienterna . N2-och P2-latensskillnaden (påverkad kontra hälsosam sidostimulering) var högre hos talamiska smärtpatienter än hos smärtfria patienter (N2: 31 35 ms 35 ms jämfört med 0,6 9 ms 9 ms, P = 0,02; P2: 51 44 ms 44 MS jämfört med -2 15 ms 15 ms, P < 0,001). Figur 2 visar de stora genomsnittliga Lep-vågformerna, amplitudförhållandena och latensfördröjningarna i båda grupperna.

utvecklingen av talamisk smärta var signifikant associerad med tecken på förändrad spinotalamisk funktion, antingen uppskattad med subjektiva värmeströsklar (2 = 8,97, Fishers exakta P < 0.01), smärttrösklar (2 = 15,1, Fishers exakta P < 0,001) eller Leps (2 = 8,18, Fishers exakta P < 0,01). Kombinera värme / smärttrösklar och LEPs till en enda variabel”spinotalamisk dysfunktion”, stärkte ytterligare föreningen (2 = 14,2, Fishers exakta P < 0,006), med positivt prediktivt värde (PPV) på 86% för förekomst av talamisk smärta.

Lesionslokalisering

Figur 3 visar de enskilda talamiska lesionerna överlagrade på tre på varandra följande skivor av Morel talamiska atlasen (1,8, 4,5 och 7,2 mm över AC–PC-nivå) hos patienter med thalamisk smärta och hos smärtfria patienter. Hos patienter med talamisk smärta observerades maximal lesionskonvergens i den främre pulvinärkärnan, som fick 58-64% lesionskonvergens i enstaka atlasskivor och 97% förekomst av anterior pulvinarkärnans involvering vid kombination av alla skivor. Hos de smärtfria patienterna var maximal lesionskonvergens i VPL, med 50-67% konvergens i enstaka atlasskivor och 82% förekomst av VPL-engagemang vid kombination av alla skivor. De enskilda talamkärnorna som är mest involverade i båda grupperna motsvarade geniculo-striate arteriellt territorium, inklusive VPL/VPM, anterior pulvinar, central lateral, medial pulvinar, lateral posterior, mediodorsal och centromedian kärnor. Parafascicular och limitanskärnor, liksom nucleus ventral posterior inferior och posterior complex var också involverade i en minoritet av fallen. Vmpo-kärnan indikeras inte i nuvarande talamiska atlaser; vi uppskattade därför dess position baserat på beskrivningen av Blomqvist et al. (2000) . Med tanke på dess läge kunde det ha inkluderats i lesioner som involverade inferio-caudala regioner postero-medial till VPL och ventral till främre pulvinarkärnan, inklusive parafascikulära, limitaner och/eller bakre komplexa/ventrala bakre underlägsna kärnor, som alla tillsammans påverkades hos en minoritet av patienterna ( Tabell 1 ). Ett exempel på smärtinducerande lesion som visar platsen för den (opåverkade) VMpo-kärnan illustreras i Fig. 4 . Antalet kärnor som drabbats av talamisk smärta och smärtfria patienter skilde sig inte signifikant , och detta förblev så när en patient med omfattande involvering av praktiskt taget all talamus, men ingen smärta, uteslöts från analysen . Tabell 2 visar frekvenserna för involvering för varje drabbad talamkärna.

den enda kärnan som visade signifikant högre förekomst av involvering hos smärtpatienter än smärtfria personer (87% mot 36%), och en signifikant koppling till närvaron av talamisk smärta var den främre pulvinarkärnan (kg 2 = 9,1; Fishers exakta P = 0,006). Omvänt diskriminerade inte involvering av VPL patienter med eller utan smärta (68% mot 82%, inte signifikant). Hos sju patienter med talamisk smärta sparades VPL/VPM-komplexet medan den främre pulvinarkärnan påverkades av lesionen. Figur 5 visar elektrofysiologiska (LEPs) och anatomiska (MRI) data hos fyra representativa patienter, två som lider talamisk smärta och två smärtfria, vilket illustrerar sambandet mellan främre pulvinarkärnskada, spinotalamisk funktionsnedsättning och utvecklingen av talamisk smärta.

logistisk regression

en logistisk regressionsmodell användes för att undersöka om en kombination av förklarande variabler bäst skulle klassificera patienter som ’talamisk smärta’ eller ’smärtfri’. De standardvariabler som introducerades i modellen var de som tidigare visat en signifikant individ (kub 2 ) samband med talamisk smärta—nämligen främre pulvinär kärnskada och spinotalamisk dysfunktion. En modell som kombinerar dessa två regressorer gav en korrelationskoefficient R = 0.687 och signifikanta oddskvoter (eller) på 20.8 för främre pulvinarkärnskador och 42.0 för STT–dysfunktion (CI 3.4-542; P = 0.004). Modellen global prediktiv noggrannhet för utveckling av talamisk smärta var 85%, med känslighet = 93%; specificitet = 63%; PPV = 87.1% och negativt prediktivt värde (NPV) = 77,7%.

eftersom lemniskala tecken är vanliga efter talamisk stroke, testade vi effekten av deras introduktion som en ytterligare regressor, även om lemnisk dysfunktion inte var signifikant associerad i sig med talamisk smärt utveckling (kg 2 = 2,74, inte signifikant, se ovan och Tabell 1 ). Att introducera dem i den logistiska modellen ökade något sin prediktiva noggrannhet från 87,1% till 89,9%. Känsligheten minskade emellertid från 93% till 89.6% när man tillsatte lemniscal-bidraget och tillhörande oddskvot för bidraget från lemniscal dysfunktion misslyckades med att nå betydelse (eller = 12,04, 2 kg = 3,27; CI = 0,77–700; inte signifikant).

diskussion

kombinera anatomiska och funktionella analyser visade sig vara en enkel, men ändå kraftfull metod för att upptäcka patienter med ökad risk att utveckla smärta från talamisk stroke. Både de morfologiska och fysiologiska teknikerna som används här, inklusive projektion av MR-data på en talamisk atlas, använde metoder som är lättillgängliga, inte behöver komplex utrustning och som lätt kan replikeras av andra. Anatomiska (MRI) och funktionella index för spinotalamiskt engagemang (trösklar, LEP) var oberoende och signifikant associerade med talamisk smärta och pekade på stt-lesionen som ett avgörande element i utvecklingen av thalamisk smärta efter stroke. Deras gemensamma analys visade sig vara överlägsen någon av dem ensam för att klassificera patienter som ’smärta’ eller ’smärtfri’. Omvänt, även om involvering av det huvudsakliga somatosensoriska talamkomplexet (VPL/VPM-kärnor) och närvaron av lemniskala symtom också var extremt vanligt hos våra patienter, var deras förekomst inte signifikant annorlunda hos patienter med eller utan smärta och var inte associerad med smärtutveckling. Sammantaget tyder våra resultat på att den viktigaste determinanten av central smärta efter talamisk stroke var skadan på spinotalamiskt system i den bakre thalamus.

smärta inkluderades inte som en obligatorisk komponent i talamiskt syndrom när Dejerine och Roussy (1906) introducerade termen. Kärnsyndromet inkluderade mild hemiplegi, ytlig hemianestesi, nedsatt djup känsla, hemiataxi och astereognos och kunde dessutom producera ’skarp, bestående, ofta oacceptabel smärta’ (se Schott, 1995 ). De nuvarande resultaten tyder på att endast när den talamiska lesionen innebär en signifikant förändring av det spinotalamiska systemet är patienter sannolikt att utveckla talamisk smärta.

Spinotalamisk dysfunktion och talamisk smärta

att spinotalamisk dysfunktion är ett viktigt inslag i central smärta föreslogs i slutet av 1980-talet ( Beric et al. , 1988; Boivie et al. , 1989; Leijon 1989). Denna uppfattning har kopierats rikligt sedan (Bowsher et al. , 1998 ; Boivie, 2006; Henry et al. , 2008; Garcia-Larrea et al. , 2010), och därmed den signifikanta kopplingen mellan talamisk smärta och fysiologiska index för STT-dysfunktion i denna serie, även om den nyligen beskrivits, var inte förvånande. Medan laser-framkallade potentialer inte har specifikt undersökts tidigare hos patienter med thalamisk smärta, har de registrerats i mer varierade grupper av patienter med stroke och visat sig vara associerade med CPSP ( Casey et al. , 1996; Wu et al. , 1999; Garcia-Larrea et al. , 2002 ). Spinotalamiska skador leder emellertid inte alltid till central smärta: neurologiska syndrom med spinotalamisk dysfunktion, såsom syringomyelia eller Wallenbergs syndrom, orsakar bara smärta i en del fall, och de kliniska profilerna för sensorisk störning hos patienter med dessa syndrom med eller utan smärta är mycket lika (MacGowan et al. , 1997; Ducreux et al. , 2006 ). Detta har lett till uppfattningen att en stt-lesion kan vara ett nödvändigt men inte tillräckligt villkor för att central smärta ska utvecklas ( Defrin et al. , 2001) och att spontan aktivitet i kvarvarande stt-fibrer kan vara avgörande för att upprätthålla central smärta efter en spinotalamisk lesion ( Wasner et al. , 2008 ). I överensstämmelse med denna uppfattning dämpades, försenades och/eller desynkroniserades stt-överföring hos våra patienter med talamisk smärta, vilket återspeglades av LEPs, men oftast inte avskaffades ( fig 2 och 4 ). Preliminära data har föreslagit att asynkroni i kvarvarande spinotalamisk överföring, vilket återspeglas av tidsfrekvensanalys av LEPs, kan vara prediktiv för central smärta efter en stt-lesion ( Perchet et al. , 2013 ).

Spinotalamisk och lemnisk dysfunktion samexisterade hos mer än hälften av våra smärtpatienter ( Tabell 1 ). Detta skiljer tydligt thalamisk stroke från andra centrala smärtssyndrom som hjärnstamskador eller parasylvianinfarkt, där dissocierad sensorisk förlust är regeln (MacGowan et al. 1997; Garcia-Larrea et al. , 2010 ). Kombinerade stt-och lemniskala symtom är vanliga efter talamisk stroke ( Mauguiere och desmedt, 1988 ; Wessel et al. , 1994 ; Paciaroni och Bogousslavsky, 1998), förmodligen på grund av det lilla avståndet mellan talamiska projektioner av spinotalamic och lemniscal tracts ( Bogousslavsky et al. , 1988 ). Dissociation mellan spinotalamisk och lemnisk dysfunktion rapporterades i tidigare serier av talamisk smärta (Mauguiere och Desmedt, 1988 ), och detta var också fallet hos 18 patienter i den nuvarande serien (14 med talamisk smärta), i vilka onormala LEPs, onormala värme/smärtgränser, eller båda, kunde samexistera med bevarade lemniskala funktioner (ledpositionskänsla, grafaestesi, vibrationskänsla, SSEPs). Av meddelande observerades omvänd dissociation (onormala lemniskala tecken men normal STT-funktion) hos en enda patient med talamisk smärta, vilket understryker igen den olika inverkan som spinotalamisk och lemnisk dysfunktion kan ha för att bestämma sannolikheten för smärta efter talamisk stroke.

Anterior pulvinar involvering och thalamisk smärta

Även om den främre pulvinarkärnan har identifierats som ett mål för spinotalamiska afferenter ( Jones et al. , 1979; Apkarian och Hodge, 1989; Rausell et al. , 1992; Lenz et al. , 2010), och dess elektriska stimulering hos människor kan framkalla termiska och smärtsamma förnimmelser ( Lenz et al. , 1993, 2010) föreslogs inte ett eventuellt engagemang av en främre pulvinär kärnskada i utvecklingen av talamisk smärta förrän helt nyligen. Montes et al. (2005) och Kim et al. (2007) beskrev respektive ett och fyra fall av talamisk smärta i vilken den främre pulvinarkärnan verkade involverad. Även om pulvinarskador inte var en central fråga i dessa rapporter nämndes involveringen av främre pulvinarkärnan uttryckligen hos två av patienterna i Kim et al. (2007) och visas i Figur 1 av Montes et al. (2005) . Så vitt vi vet berodde det första öppna erkännandet av en möjlig roll av främre pulvinärkärnan i utvecklingen av talamisk smärta på Krause et al. (2012), som studerade 30 patienter med talamisk stroke, 18 med talamisk smärta. Även om platsen för maximal lesionskonvergens hittades inom VPL, betonade dessa författare att lesionsklustret hos smärtpatienter drabbade stora delar av den främre pulvinarkärnan. De noterade att 17% av patienterna med talamisk smärta hade lesioner som involverade den främre pulvinärkärnan men skonade det primära sensoriska komplexet (VPL/VPM) och avslutade ’till en mer framträdande roll av den främre pulvinaren’ i CPSP. Samma år, Sprenger et al. (2012) rapporterade att lesioner av 9 av 10 smärtpatienter med talamisk smärta överlappade vid gränsen till VPL och pulvinar, ’sammanfaller med ventrocaudalis portae nucleus’, vilket är en annan etikett för den främre pulvinaren (en detaljerad korrespondens mellan talamkärnor från olika nomenklaturer, som visar ekvivalensen mellan nucleus ventrocaudalis portae och pulvinar anterior finns i Tabell 1 från Hirai och Jones (1989); se även Lenz et al. , 2010 ). Våra nuvarande resultat i 42 patienter underbygger och utvidgar dessa observationer och tillskriver en kritisk roll för de främre pulvinarkärnskador i utvecklingen av smärta efter talamisk stroke: inte bara denna kärna fick 87% lesionskonvergens hos patienter med talamisk smärta, men andelen smärtpatienter som hade en lesion som involverade den främre pulvinarkärnan, men respekterade VPL/VPM, uppgick till 26% (8/31). Vidare, och aldrig undersökt tidigare, understryker den signifikanta kopplingen mellan främre pulvinarkärnskada och spinotalamisk dysfunktion rollen för denna kärna som en nod i det mänskliga spinotalamiska systemet och indikerar att lesion i spinotalamiska projektioner till denna kärna sätter patienten i riskzonen för talamisk smärta.

bristen på förekomst av VPL-engagemang i talamisk smärta är spännande, eftersom VPL/VPM-komplexet också får en bråkdel av spinotalamisk inmatning. VPL ansågs vara den största mottagaren av STT-afferenter under större delen av 20-talet, och sådan dogma vacklade bara på 1960-talet, när William Mehler använde Nauta-metoden för att fläcka spinotalamiska projektioner efter anterolaterala cordotomier hos människan och föreslog att VPL/VPM-talamkärnorna bara tjänar en tilläggsfunktion (…) i central pain pathway ’(Mehler, 1962, 1965 ). Efterföljande projektionsstudier på icke-mänskliga primater rapporterade mindre än 10% av nociceptiva celler i VPL, kontrasterande med 50% i ventral posterior inferior (VPI) och 40% i den bakre nukleära talamgruppen ( Apkarian och Shi, 1994 ), och även om andra författare beskrev fler talrika VPL nociceptiva projektioner ( Willis et al. , 2001) endast 8-25% av dem motsvarade nociceptiva specifika enheter från lamina i ( Willis et al. , 2001, 2002 ; Craig, 2006). Spinotalamiska prognoser till VPL är ganska glesa ( benämnda ’skärgårdsliknande’ eller ’öar’ i Apkarian och Hodge, 1989), i motsats till de starkt koncentrerade stavliknande projektionerna av lemniscal-systemet (Rausell och Jones, 1991 ; Rausell et al. , 1992; och granskas i Lenz et al. 2010; Garcia-Larrea och Magnin, 2013). Alla dessa funktioner kan sammanfatta för att bestämma att sannolikheten för signifikant stt-involvering är mindre efter en lesion av VPL än en lesion som involverar den bakre gruppen, varav den främre pulvinarkärnan är en iögonfallande del ( Morel et al. , 1997 ; Krauth et al. , 2010 ). I denna ven har lokala fältsvar på selektiv stt-stimulering i den mänskliga VPL nyligen visat sig vara mindre än de som registrerats i den främre pulvinarkärnan ( Bastuji et al. , 2015 ).

kombinera anatomiska och fysiologiska index

onormala nociceptiva trösklar och LEPs, och anatomisk involvering av den främre pulvinarkärnan var alla signifikant och oberoende associerade med utvecklingen av talamisk smärta ( Tabell 1 ). Kombinationen av båda indexen ökade deras prediktiva värde, både när det gäller logistisk regressionsmodellnoggrannhet och chi-kvadrerad analys (global kub 2 = 22.18; P < 0.0001). En sådan ökning, även om den är relativt blygsam, kan utgöra ett betydande mervärde på kliniska termer, särskilt hos patienter som endast skulle ha klassificerats felaktigt enligt ett kriterium. Närvaron av fyra patienter med främre pulvinarkärnskador men ingen smärta (och inget stt-engagemang) antyder en viss tröskeleffekt, varigenom den främre pulvinarkärnskador behöver en given volym för att inducera en signifikant försämring av STT-överföring. Även om våra data överensstämmer med andra genom att platsen, snarare än storleken på lesionen, är avgörande för utvecklingen av talamisk smärta ( Canavero och Bonicalzi, 2007 ; Krause et al. , 2012; Sprenger et al. , 2012) kan storleken också bli avgörande för att avgöra om lesioner i en given kärna väsentligt tränger in i StT-afferenter. Även om antalet berörda kärnor inte skilde sig åt i smärtpatienter och kontroller tenderade lesioner att vara större i talamisk smärta än i gruppen ingen smärta. Begreppet volymtröskel kan också bidra till att förklara bristen på samband mellan VPL-engagemang och smärtutveckling: den’ skärgårdsliknande ’ strukturen hos stt-afferenter till VPL kan göra osannolikt någon signifikant spinotalamisk försämring av små lesioner begränsade till denna kärna.

begränsningar i studien

Även om vi studerade våra patienter i följd (dvs. de valdes inte retroaktivt för detta arbete), var vår serie partisk mot patienter som hade smärta i förhållande till de med smärtfri stroke. Patienter som lider av talamisk smärta hänvisas oftare till smärtavdelningar för omfattande undersökning än de utan smärta; Därför lämnade ett antal icke-smärtsamma strokepatienter sjukhuset utan alla undersökningar som behövs för detta projekt, och serien återspeglar inte den allmänna förekomsten av talamisk smärta ( Paciaroni och Bogousslavsky, 1998 ; Hansson, 2004 ). Av liknande skäl studerades patienter med icke-smärtsam stroke i allmänhet med en kortare fördröjning från stroke än smärtpatienter. Med hjälp av kliniska journaler och telefonintervjuer konstaterade vi att 9 av 11 smärtfria patienter hade förblivit smärtfria minst 3 år efter Lep-inspelningar, och ingen av de två andra kom tillbaka till smärtkliniken, så vi ansåg rimligt att smärta inte hade utvecklats i dem; dock kan möjligheten till extremt sen utveckling av smärta hos initialt smärtfria patienter inte definitivt uteslutas. Fem av våra patienter hade skador också utanför thalamus, vilket ofta är oundvikligt i kliniska studier och påträffas av andra ( Krause et al. , 2012; Sprenger et al. , 2012 ). Förekomsten av sådana lesioner i smärt utveckling kunde inte fastställas, även om vi tror att den numeriska betydelsen av provet bör ha ’genomsnitt ut’ effekten av icke-talamiska lesioner. När det gäller metodologiska problem skulle en linjär Plus icke-linjär volymetrisk vridning ha bättre matchat de enskilda skanningarna till atlasen än den linjära coregistration-proceduren som används här. Ett antal nya studier på talamisk stroke har dock genomförts med linjära coregistration metoder som liknar vår (Kim et al. , 2007; Krause et al. , 2012; Bastuji et al. , 2015 ). Även om detta kan vara kontroversiellt, kan vårt tillvägagångssätt också ha några praktiska fördelar, eftersom förfarandet för MR/atlas-projektion som används här inte behöver komplexa manipulationer som endast är tillgängliga för några specialiserade centra. Det kan läras snabbt att tillämpas i rutin, och trots sin enkelhet har det visat sig vara kraftfullt att avgränsa talamkärnor hos människor (t.ex. Magnin et al. , 2010; Bastuji et al. , 2015 ). Våra resultat kan därför nästan omedelbart replikeras av andra utredare inom området.

slutsats

sannolikheten för talamisk smärta efter talamisk stroke uppskattades med relativt enkla åtgärder, nämligen kvantitativ sensorisk analys och anatomisk projektion av Mr-baserade data med allmänt tillgängliga metoder. Involvering av den främre pulvinära kärnan och försämring av smärta/temperatur (spinotalamiska) system var oberoende och signifikanta prediktorer för talamisk smärta, och deras kombination möjliggjorde ett 87% positivt prediktivt värde för talamisk smärta. Omvänt skiljer sig varken funktionella index för medial lemniscus dysfunktion eller VPL/VPM-engagemang mellan thalamisk smärta och smärtfria grupper. Sortering av patienter med olika risker för att utveckla talamisk smärta förefaller därför uppnåelig på individnivå genom att kombinera lesionslokalisering och objektiv undersökning av spinotalamisk funktion. Vi bör dock notera att prediktorerna i denna studie härleddes från en enda kohort med fallkontrolldesign; framtida prospektiva mönster är nu nödvändiga för att validera de förutsägelser som föreslås här.

förkortningar

förkortningar
• CPSP

  Central post-stroke smärta

• LEP

  laser-framkallade potential

• SSEP

  kort latens somatosensorisk framkallad potential

• stt

  spino-thalamo-kortikal

• VPL/m

  ventral bakre lateral/medial

bekräftelser

vi är tacksamma för Dr h ubicl ubicne bastuji, för användbar rådgivning och blindad korskontroll av Mr-to-Atlas lesion superposition.

finansiering

detta arbete stöddes av Neurodis Foundation (Visitor Grant to N. V.), French Society for Pain Evaluation and Therapy (Translational Research Grant 2012-14 till L. G-L), Laboratory of Excellence (LABEX) CORTEX (ANR-11-LABX-0042; ANR-11-IDEX-0007) i Frankrike, och av Finlands medicinska stiftelse, Jane och Aatos Erkko Foundation, the Medical föreningen Pohjois-Savo i Finland.