reglering av livmoder glatt muskulatur funktion under dräktighet

övergången till lokal och Humoral kontroll under graviditet

en spännande egenskaper hos den gravida livmodern är den virtuella försvinnandet av sympatiska, kolinerga och peptidergiska nerver (63,64) och även uppenbarligen inga innehållande nerver (65). En sådan förändring tyder på att kontroll av livmoderkontraktilitet växlar från Autonom till humoralbaserad. Faktum är att de viktigaste endogena kontraktila agonisterna av arbetskraft genereras lokalt: prostaglandiner i fosterkorion och maternal decidua, och OT i decidua.

gonadala steroider förändrar membranpotentialen

graviditetens hormonella miljö orsakar både hypertrofi av livmoderns glatta muskelceller och i vissa arter en hyperpolarisering av sarkolemmen. Även om östrogen ensam kan inducera hypertrofi, orsakar både östrogen och progesteron hyperpolarisering av det myometriala glattmuskelcellmembranet (66). Mekanismen för östrogen-och progesteronmedierad hyperpolarisering tros vara en ökning av membranpermeabiliteten till K+, vilket tyder på en effekt på membranjonkanaler (67). Hyperpolariseringen av det glatta muskelcellmembranet minskar cellernas excitabilitet genom elektriska stimuli genom att öka graden av depolarisering som krävs för att framkalla handlingspotentialer. Även om det finns bevis för en minskad membranpotential under graviditeten, är detta inte uppenbart hos alla arter, vilket tyder på att en sådan förändring inte är kritisk för quiescence (67).

graviditet förändrar kontraktil signalering

under graviditeten minskar livmoderns förmåga att reagera på aktivatorer av sammandragning (68) och återspeglar reducerade koncentrationer av receptorer. Således kan kontraktila aktivatorer fortfarande agera, men livmodern förblir normalt vilande. Syntesen av PGS av foster chorion laeve är normalt minimal före sikt (utom kanske i för tidigt arbete i samband med infektion, se ”infektion och arbete” nedan), men ökar markant med arbetskraft (24). Intressant är navelsträngen en viktig plats för PGE2-produktion på sikt och bidrar med huvuddelen av PGE2 som finns i fostervätska (69). Det finns emellertid inga bevis för att PGs kan korsa fostermembranet i frånvaro av infektion eller bristning (70). Syntes av OT i livmodern reduceras också före termen och ökar markant på sikt för att ge en autokrin mekanism för att främja sammandragningar under arbetet.

uppregleringen av enzymer som bryter ned kontraktila agonister såsom enkefalinas (som i human chorion laeve inaktiverar den potenta kontraktila agonisten endotelin-1), oxytocinas (bryter ned OT) och PGDH (bryter ned eikosanoider) hämmar sammandragning; dessa uttrycks vid höga nivåer under dräktigheten (71,72). Det finns en signifikant nedgång i PGDH mRNA i korion från spontant arbetande kvinnor på sikt jämfört med de som genomgår valfri kejsarsnitt (73). Kvinnor som upplever idiopatisk (dvs. i frånvaro av infektion) för tidigt arbete hade också en lägre nivå av PGDH mRNA jämfört med term, valbara sektionspatienter. Andra utredare observerade en ökning av PGDH runt tiden för arbetskraftens början (70). Således har fostermembranen en hög kapacitet att förstöra endogena kontraktila agonister under graviditeten, men det är inte klart om en nedgång i PGDH underlättar arbetet på sikt.

uttryck av det viktiga PG-syntetiserande enzymet, cyklooxygenas-2, är lågt tidigt under graviditeten och induceras sedan starkt i amnion nära sikt hos råttor, får och människor. I human amnion uppskattade en studie ett förhållande av 100: 1 för cyklooxygenas-2 jämfört med cyklooxygenas-1 mRNA (74). Således kan tillgängligheten av kontraktila agonister i livmodern bibehållas på en subtröskelnivå genom minskad syntes före termen såväl som genom aktiv katabolism.

reglering av jonkanaler genom graviditet

mRNA för VOC-typ Ca2+-kanaler (mätt med en polymeraskedjereaktion) ökar före termen, och även med antiprogesteroninducerat förtidigt arbete i råttan, men mRNA-nivåerna minskar under arbetet (75).

Na+ kanaler (Snabb typ) är närvarande i myometrium, och deras uppenbara koncentration (härledd från strömtäthet) ökar nära sikt hos råttor (76). Dessutom har en förmodad spänningsreglerad Na + – kanal, starkt uttryckt i mänskligt hjärta och livmoder (77), identifierad genom molekylär kloningsanalys (78), lokaliserats till livmodernerver och myometrium hos möss. Under graviditeten försvann neuronalt uttryck av denna Na+ – kanal, medan myometrialt uttryck uppträdde och nådde ett maximum vid termen; Na + – kanalen samlokaliserad med C43 (79). Detta regleringsmönster antyder en roll i parturition, och samlokaliseringen med C43 kan indikera en funktionell roll i korsningsöverföring (elektrisk koppling). En ovanlig spänningsgrindad K + – kanal, noterad ovan (30), regleras också av graviditet; det uttrycks vid högre nivåer vid termen i musens livmoder, och detta uttryck minskar markant efter födseln (80), vilket tyder på en roll i förlossning.

aktivering/stimulering

receptorer för livmoderstimulerande agonister. Många studier har dokumenterat låga nivåer av OT-receptorer i myometrium och decidua före sikt och en markant ökning strax före (eller under) arbete. Receptorerna för OT, acetylkolin, norepinefrin och ETs är medlemmar i den sju-transmembrandomänreceptorstrukturfamiljen, som verkar via heterotrimerisk GQA Corigy för att aktivera PLC-Kubi och för att initiera IP3-diacylglycerolsignalsystemet (Fig. 4). PG-receptorer är medlemmar i samma G-proteinkopplade receptorfamilj . Molekylära kloningsstudier har identifierat fyra distinkta receptorer för E-typ PGs (82-85) och en vardera för F-typ PG-receptor, i-typ (prostacyclin) (86) och D-typ PGs. E-typ PG-receptor 3-receptorfamiljen innefattar en grupp av flera subtyper som härrör från alternativ mRNA-skarvning (87), som var och en kopplar till olika effektorvägar (88). Sådan mångfald i signalering kan förklara motstridiga observationer av det biokemiska svaret på prostanoider i livmodern. Förekomsten av i-typ PG (prostacyclin) receptorer i livmodern har ännu inte rapporterats, även om det bör noteras att prostacyclin har effekt vid e-Typ PG-receptor såväl som i-typ PG (prostacyclin) receptorer.

Receptorkopplade effektorer och myometriala g-proteiner är också mål för reglering av östrogen och progesteron och genom graviditet. Östrogen ökar PLC-aktiviteten som svar på adrenerg, men inte kolinerg, stimulering (89) och minskar uttrycket av Gs (90) i kanin livmodern. Med framåtgående dräktighet ökar GS-koncentrationerna (91) i den gravida livmodern hos människa, medan i råttmyometrium minskar koncentrationerna av Gi och GQ ökar (92). Dessa förändringar överensstämmer med effekterna av graviditet för att främja livmoder quiescence genom förändringar i receptor-effektor koppling.

stimulerande agonister. ET, en potent stimulator av myometriella sammandragningar, syntetiseras av endometriella stromala celler. ET-receptorer har lokaliserats till myocyter i råttlivmodern (93), och östrogenbehandling ökar receptorkoncentrationen. ET – 1 syntetiseras också i myometrium under den tidiga postpartumperioden (94), vilket tyder på en parakrin roll för ET-1 i förlossning, som för OT (se nedan). Et-1-bindning ökar i myometrial membranfraktion av arbetande råttor (95). I den mänskliga livmodern förmedlas svar på ET av ETA-receptorsubtypen (96). ET-1 har lokaliserats i både decidua och myometrium i den sena gravida mänskliga livmodern, men inte i den icke-gravida livmodern (97). En annan studie misslyckades dock med att upptäcka ET – 1-immunoreaktivitet i antingen term-gravid eller icke-gravid human myometrium (98). Både eta-och ETB-receptorer hittades i humant myometrium, men receptornivåerna påverkades inte av graviditet (97). Potenta effektiva kontraktila agonister som ET och OT bidrar förmodligen också till kontrollen av blödning under den omedelbara postpartumperioden samt underlättar arbetet.

hämmare av kontraktilitet

användning av medel som hämmar livmoderkontraktioner har varit huvudstrategin för kontroll av för tidigt arbete. Tyvärr förblir identifiering av mycket effektiva, livmoderselektiva hämmande medel svårfångade. De främsta orsakerna är 3 gånger. För det första har svårigheter att noggrant diagnostisera för tidigt arbete hindrat identifieringen av verkligt effektiva medel, vilket gör det svårt att utforma kliniska prövningar. För det andra har tillgängliga medel inte en hög grad av livmoderselektivitet och är av begränsad användning på grund av deras effekter på myokardiet och vaskulaturen, inklusive fostrets. För det tredje kan graviditetens natur som en process som kännetecknas av mycket redundanta kontrollmekanismer kräva samtidig hämning av flera komponenter i system för säker, långvarig hämning av livmoderkontraktioner.

endogena hämmare. Progesteronblock. Även om produktionen av progesteron är viktig för att upprätthålla dräktigheten hos får och gnagare, kan nedgången i progesteronproduktionen, som markerar slutet på dräktigheten, inte detekteras hos primater. Csapos (99) progesteronblockshypotes för mekanismen för graviditetslust, baserat på observationer hos kaniner, verkar vara av största vikt hos alla arter utom människor och icke-mänskliga primater. Underlåtenhet att observera dessa progesteronförändringar hos människor har lett till konceptet att antagonism av progesteronrespons, snarare än minskad produktion, åsidosätter progesteronblocket hos människor på sikt. Transformerande tillväxtfaktor-ozi blockerar den induktiva effekten av progesteron på in vitro-uttryck av enkefalinasaktivitet i humana endometriella stromala celler (100). Betydelsen av denna mekanism för förlossning, om någon, återstår att fastställas. Med tanke på alla tillgängliga data följer arbetet uppenbarligen lika bra i närvaro och frånvaro av progesteron .

Karalis et al. (102) föreslog att kortisol kan vara en fysiologisk antagonist av progesteronverkan. CRH-koncentrationer (härledda från placenta trofoblaster) i moderplasma ökar exponentiellt under dräktigheten och når maximalt vid termen. CRH själv (103) kan bestämma tidpunkten för förlossning, eftersom CRH-koncentrationerna stiger snabbare hos kvinnor vars graviditeter resulterade i spontan för tidigt arbete än hos de som levererar postterm, och kortisolproduktionen ökar endast något under graviditeten. Inducerbart nos-uttryck regleras ned av glukokortikoider; således kan den förmodade quiescingrollen för endogen NO associeras med CRH-regleringsmekanismen. Betydelsen av CRH i mänsklig förlossning behöver förtydligas.

receptorer och signalprocesser. Fostermembran som består av amnion-chorion och bifogad decidua producerar ett ämne som hämmar VOC-Typ Ca2+ kanalaktivitet (104). Fostermembran hämmar också sammandragningar inducerade av prostaglandiner men inte av OT, vilket tyder på en ovanlig typ av agonist-selektivitet för denna effekt (105). OT-receptorkoppling till PLC-Kubi-aktivering hämmas genom cAMP-beroende proteinkinasmedierad fosforylering (Fig. 4), även om målet för Kinas (t.ex. PLC, Gq, Gi eller receptor) inte identifierades (106). Detta ”korsprat” mellan motsatta receptorsystem har bekräftats i ett rekonstituerat cellulärt system, såväl som med HL60-celler, där agonist (kemotaktisk peptid) aktivering av isoformen av Qi 2 av PLC hämmades av cAMP-beroende proteinkinas-katalyserad fosforylering av dess serinrester (107). Inhiberingen befanns vara medierad via Gi-cy-subenheter, vilka frigörs från Gia vid agonistaktivering av receptorn ; hämning sker inte genom de GQ-kopplade PLC-aktiverande receptorerna. Dessa fynd tyder på att den observerade pertussistoxinkänsligheten hos råttmyometrial PLC-svar på OT (106,109) kan förklaras av Gi-protein som verkar via denna cAMP-beroende mekanism för att hämma OT-svar. Sådana korssamtal mellan receptorsystem (Fig. 4) har helt klart potential att redogöra för mekanismen för sådana gåtfulla fenomen som lägermedierad ”avkoppling” av glatt muskulatur. Rigorös testning av detta koncept är motiverat.

kväveoxid. Uterin ingen produktion ökar under graviditeten men minskar markant på sikt, och denna ingen produktion är svår att upptäcka i den icke-gravida livmodern (granskad i Sladek et al. (110)). Uttryck av inducerbar NOS är lokaliserad till myometriala glatta muskelceller och decidualt epitel hos den gravida råttan (65). Även om alla tre isoformer av NOS finns i livmodern under olika förhållanden, följer endast inducerbart NOS-uttryck ett mönster som är kompatibelt med en roll i livmodern. Uttryck av inducerbara NOS i humant myometrium faller markant med term eller för tidigt arbete (111), vilket tyder på att NO kan vara en viktig komponent i det endogena systemet som upprätthåller livmoder quiescence före termen. Förstärkning av dessa signalmekanismer kan erbjuda innovativa metoder för tokolys, även om detta måste bekräftas noggrant och säkerheten för både mor och Foster måste demonstreras tydligt.

även om cellulära källor är okända uttrycks alla tre nos-isoformerna i livmoderhalsen. Cervikal inducerbar NOS är uppreglerad hos arbetande råttor (112), vilket tyder på en roll i den ökade cervikala distensibiliteten som krävs för förlossning. Att jämföra d 19 med termen var den största förändringen i inducerbart NOS-uttryck, vilket dock ökade med mindre än 10%. Den fysiologiska relevansen av denna blygsamma förändring är fortfarande oklar.

exogena hämmare (tokolytiska medel). Ett kliniskt tillvägagångssätt för att hämma livmoderkontraktioner vid för tidigt arbete har varit att använda tokolytiska medel såsom nifedipin som minskar intracellulära Ca2 + jonkoncentrationer genom att hämma VOC-typ Ca2+ kanaler. Dessa medel saknar emellertid livmoderselektivitet och producerar kardiovaskulära biverkningar, såsom minskning av livmoder-och navelblodflödet (113). adrenerga agonister (t. ex. ritodrin och terbutalin) minskar intracellulär Ca2 + jonkoncentration via cAMP-signalkaskaden. Dessa medel är viktiga, men är begränsade av utvecklingen av maternal lungödem och markerad takyfylax genom nedregleringen av adrenerga adrenoreceptorer (113). Även om cAMP också kan påverka avslappning genom att minska känsligheten för MLC-Kinas till Ca2+, har denna mekanism inte bevisats. Magnesiumsulfat verkar genom att hämma Ca2+ tillströmning, troligen genom interaktion med det cytoplasmiska ansiktet av VOC-typ Ca2+ – kanaler (114).

andra tokolytiska strategier har varit att använda receptorantagonister för att blockera OT eller PGF2a. Även om teoretiskt Sunda har dessa tillvägagångssätt haft begränsad framgång. Höga endogena agonistkoncentrationer kan begränsa effekten av konkurrerande ot-antagonister. I en slumpmässig, dubbelblind klinisk studie på 112 kvinnor som upplever för tidigt arbete minskade en sådan agonist, atosiban, sammandragningsfrekvensen ungefär 2 gånger större än placebo (115). På senare tid visade en icke-randomiserad studie av 62 patienter en 70% framgångsgrad för fördröjning av leverans med mer än 48 timmar, en effekt som motsvarar ritodrins, men med färre biverkningar (116). Även om en försening på 48 timmar i förlossningen kanske inte verkar vara av uppenbar betydelse för ett foster som föds månader för tidigt, är det faktiskt kritiskt för överlevnad. Även en 24-timmars fördröjning i leveransen tillåter administrering av lungmogna glukokortikoider såsom betametason, som slår på ytaktivt produktion och utsöndring av alveolära typ II-celler. Även om utanför ramen för denna översyn är ytaktivt ämne kritiskt viktigt för att ge tillräcklig alveolär ytspänning för att underlätta alveolär luftsäckutvidgning så att gasutbyte kan inträffa och andningsbesvärssyndrom förhindras. Således ger varje försening i förlossning ett fönster för möjlighet att förbereda lungorna för deras roll som ett gasutbytesorgan efter leverans och är grundläggande för överlevnaden av för tidiga spädbarn (117).

undertryckande av prostaglandinproduktion med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel såsom indometacin måste kontrolleras noggrant, särskilt användningstiden (113), för att förhindra biverkningar som prenatal förträngning av ductus arteriosus, vars patency upprätthålls av PGE2 (118). Den inducerbara isoformen av PG-syntetas H, eller cyklooxygenas-2, är till stor del ansvarig för ökningen av PG-produktion vid termin (119,120). Cyklooxygenas-2-specifika hämmare kan vara effektiva tokolytiska medel och vara fria från negativa effekter på ductus arteriosus och andra fosterorgan.

ett möjligt tillvägagångssätt för tokolys är genom manipulation av ingen signalväg i myometrium. NO är det aktiva kemiska medlet som förmedlar effekterna av glatta muskelavslappnande medel såsom nitroso vasodilatorer (t.ex. nitroglycerin). Således kan nitroglycerin eller en liknande ingen givare så småningom visa sig vara ett annat möjligt tokolytiskt medel. På samma sätt kan hämning av cGMP-nedbrytning, med en specifik cGMP-fosfodiesterashämmare, minska livmoderkontraktiliteten.

specifika hämmare av ATP-känsliga K + – kanaler och aktivatorer är tillgängliga; men deras användning som tokolytiska medel är inte särskilt lovande eftersom deras hämmande verkan på det gravida myometriumet är partiellt i bästa fall (15). Medel som aktiverar KCa-kanaler, såsom en nyligen karakteriserad Afrikansk örtglykosid, dehydrosoyasaponin i (121), erbjuder viss tokolytisk potential men saknar livmoderspecificitet, vilket kan begränsa deras kliniska användning.

Prepartal Graviditetsreglering

aktivering / normalt arbete. Signalering och förlossning: omvandling från quiescence till aktivering. Tillvägagångssättet och uppkomsten av arbetskraft på sikt innebär förändringar i många komponenter i det kontraktila signalsystemet. Lokal produktion av kontraktila agonister ökar, och strukturella förändringar av cytoarkitekturen ökar effektiviteten hos endogena agonister. Trots årtionden av studier förblir mekanismerna som signalerar uppkomsten av aktivt arbete hos människor ofullständigt förstådda.

förändringar i myometrial struktur och funktionell reglering vid termin. En stor förändring i förmågan hos myometriala celler att kommunicera med angränsande celler är den ökade syntesen av gap-junctional proteiner, C43 i synnerhet sent i graviditeten. Närmare termen monteras gap-junctional proteinerna i anslutningar, som bildar gap-korsningarna. Den ökade elektriska kopplingen mellan intilliggande celler underlättar samordningen av myometrial excitation, vilket gör att sammandragningen kan utveckla framdrivande kraft. Det har emellertid inte fastställts att anslutningar är nödvändiga för samordning av sammandragningar.

OT-receptorer i både myometriala och deciduala celler är markant uppreglerade strax före arbetets början. Dynamiken hos den nyligen klonade humana OT-receptorn under graviditeten har beskrivits. OT-receptorprotein finns i det icke-gravida myometriumet vid reducerade nivåer, vilket ökar nästan 300 gånger (mRNA-nivåer) vid förlossning (122). Receptorerna fördelas ojämnt i hela myometrium, snarare än att homogent uttryckas från cell till cell. Decidual OT-receptorer tros koppla OT till PG-produktion i en parakrinförstärkningsmekanism för att förbättra kontraktilverkan av OT på myometrium. I motsats till bakre hypofysen OT, som är oförändrad, ökar lokal produktion av OT i amnion, chorion och decidua (123,124) markant på sikt; detta kan fungera som en parakrinmekanism för OT-stimulering av sammandragningar . Östrogen ökar uterus OT-produktion på sikt i både råtta och mänsklig livmoder (123,126,127).

det har länge hävdats att östrogen:progesteronförhållandet reglerar livmoderns excitabilitet under hela graviditeten, och att en ökning av detta förhållande ligger till grund för aktivering av livmodern vid termen. Förhållandet kan ökas genom att öka östrogenproduktionen utan att ändra progesteron. Fetal adrenal steroid, DHEAS, som kan omvandlas till östrogen av placenta enzymer, kan vara involverad i en sådan regleringsmekanism där placenta östrogen återkoppling hämmar fetal adrenal DHEAS produktion (101). Sent i graviditeten kan denna hämning gå förlorad, vilket leder till ökad DHEA och östrogenproduktion hos modern, vilket ses vid termen. Det ökade östrogenet kan övervinna den undertryckande effekten av progesteron på OT-receptoruttryck samt öka OT-och prostaglandinproduktionen, som alla främjar livmoderaktivering och arbete. Men även om DHEAS-administrering till primatfostret ökar moderns östrogenproduktion och livmoderkontraktilitet, förändrar moderns administrering av exogen östrogen inte kontraktiliteten. Således kan DHEAS Roll innebära en komplex Foster-placental interaktion som involverar andra, ännu inte identifierade mediatorer.

ET-koncentrationer i human fostervätska är högre vid mitten av trimestern än vid termin (128) vilket öppnar frågan om en roll för fostermembran-härledd ET i arbetsprocessen (och även betydelsen av enkefalinas). PG produktion av både livmodern decidua i råtta (119) och foster chorion laeve ökas på sikt, vilket ger en källa till kontraktila PGs. Emellertid kan PGs eller ET som släpps ut i fostervattenfacket inte nå myometrium förrän membranbrott.

lärdomar från Knockouts

gen deletion (”knockout”) är ett sätt att analysera den förmodade rollen av biologiska signaler. Gener för flera framstående signalmolekyler har tagits bort, men den enda rapporterade förmodade livmoderhämmande relaterade deletionen är genen för inducerbar NOS. radering av denna gen hade ingen uppenbar effekt på dräktighet eller förlossning (129-131), trots skillnader i den producerade fenotypen . Gener för andra förmodade stimulerande signaler, OT-receptorn (133), cyklooxygenas-1 (134) och cyklooxygenas-2 (135), har också tagits bort, igen utan någon uppenbar effekt på dräktighet eller förlossning. Cyklooxygenas – 2 knockout hos möss ledde till hämning av ägglossningen.

Deletion av C43-genen producerade ett atrioventrikulärt ledningsblock, vilket förhindrade den ökade hjärtutgången som behövs för att upprätthålla syresättning och perfusion och överlevnad (136). Störning av progesteronreceptorgenen orsakar infertilitet och oförmåga att stödja implantation; därför kan graviditetsförändringar inte studeras hos dessa möss (137). Prolactinreceptorgen deletion förhindrade också implantation TBASE, ID: 4223; ingen publicerad rapport ännu). Råtta och humant myometrium och endometrium innehåller bindningsställen för epidermal tillväxtfaktor; östrogen ökar epidermal tillväxtfaktorreceptornivåer (13). Deletion av östrogenreceptorgenen producerade också infertilitet, men mössen var annars grovt normala (138). Observera att östrogenreceptorgenens knockout-möss inte hade något uterotrofiskt svar (progesteronreceptorinduktion) på epidermal tillväxtfaktor (139).

Östrogenreceptorgen överuttryck, å andra sidan, producerade försenad förlossning och långvarigt arbete (140). En andra molekylär form av östrogenreceptorn (betecknad östrogenreceptor Javi) uttrycks i livmodern, vilket komplicerar tolkningen av östrogenreceptorn Javi knockout fenotyp (141).

under dräktighet och förlossning kontrolleras livmoderaktiviteten tydligt av ett komplext nätverk av redundanta kontroller så att eliminering av en enda komponent kanske inte är tillräcklig för att spåra ur mekanismen. Implikationen av denna tolkning är att strategisk inriktning av flera gener kan krävas för att störa graviditetsmekanismerna tillräckligt för att få insikt i de reglerande interaktionerna.

infektion och arbete

betydande uppmärksamhet har ägnats åt infektionens roll och därmed inflammation i livmodern decidua och fostermembran i etiologin för förtidigt arbete. Faktum är att intrauterin infektion och den efterföljande produktionen av inflammatoriska mediatorer (cytokiner och tillväxtfaktorer) har dokumenterats vid för tidigt arbete i samband med för tidigt brott i membranen. De inflammatoriska mediatorerna IL-1 ml och tumörnekrosfaktor-ml orsakar uppreglering av cyklooxygenas-2 i endometrialcellinjer i råtta (119), i överensstämmelse med den förbättrade prostaglandinproduktionen av den infekterade livmodern. Intensiteten med vilken intrauterin infektion stimulerar leverans har lett till spekulationer om att allt arbete är resultatet av en infektionsliknande process. Initiativtagaren till denna process har emellertid inte bestämts eftersom det mesta arbetet är förknippat med frånvaron av detekterbar infektion.

en förståelse för tidsmekanismer kan belysa de förändringar som är förknippade med för tidigt arbete och därmed föreslå bättre tokolytiska terapier. Av oro är förmågan att sortera ut bidraget från inflammatoriska mediatorer till normalt och för tidigt arbete för att förstå det mest gåtfulla problemet med icke-infektion, ”idiopatisk” för tidigt arbete, vilket kan stå för huvuddelen av för tidiga födslar för vilka tokolytisk intervention kan vara av medicinskt värde (dvs inte komplicerat av för tidigt brutna membran) (113). Om normalt arbete inte beror på bakteriell infektion, kanske de hormonella förändringarna som leder till förändringar i cytokin och tillväxtfaktorproduktion på sikt bara behöver sökas, vilket begränsar målen avsevärt. Alternativt kan det hävdas att det vid normalt arbete finns en förlust av resistens mot infektionsrelaterade signalmolekyler (t.ex. cytokiner), som upprätthålls under större delen av graviditeten.

det prediktiva värdet av intrauterin infektion vid för tidig leverans har varit föremål för flera nya kliniska multicenterstudier (142-145). Även om studierna bekräftar att förhöjda amniotiska vätskenivåer IL-6 (144) är en indikator på ett tidigt tillstånd av intrauterin infektion och närvaron av bakteriell vaginos är förknippad med en ökad risk för spontan för tidig födsel, förhöjning av cervicovaginal fetal fibronektinnivåer, en kort livmoderhals och tidigare för tidig födsel befanns (145) vara starkare prediktorer för för tidig födsel. Tidigare studier visade att bakteriell vaginos är associerad med förhöjda fetala fibronektinnivåer (146). Således verkar för närvarande förhöjda halter av cervikal fetal fibronektinnivåer vara en av de starkaste prediktorerna för för tidig födsel och är nära förknippade med närvaron av intrauterin infektion.