Ziprasidone Olanzapina versus o ganho de peso associado com o tratamento da esquizofrenia: Uma de seis meses, duplo-cego, randomizado, paralelo grupo de estudo
Enric Álvarez*; Miguel Bernardo**; José Ramón Gutiérrez Casares***; Ángel L. Montejo****
* Departamento de Psiquiatria. Hospital De La Santa Creu i Sant Pau. CIBERSAM, Universitat Autónoma de Barcelona, IBSantpau Barcelona. Spain
** Department of Psychiatry, Hospital Clinic de Barcelona, CIBERSAM, University of Barcelona, IDIBAPS, Barcelona. Spain
*** Complexo Hospitalar Universitário de Badajoz. Serviço Extremeño de Salud, Badajoz. Spain
**** Hospital Universitário de Salamanca. School of Medicine, University of Salamanca, Salamanca. Spain
This study was funded by Pfizer.
Correspondence
ABSTRACT
Background and Objectives: Dados anteriores da análise de segurança indicam que a olanzapina pode resultar num aumento substancial de peso, enquanto que não foram observadas alterações com ziprasidona. A obesidade pode ser uma ameaça para a saúde e fazer com que os indivíduos interrompam a sua medicação antipsicótica. Para avaliar mais profundamente os efeitos diferenciais de ziprasidona e olanzapina no aumento de peso, foi realizado um estudo com o peso corporal como objectivo primário de eficácia. métodos: Seis meses de estudo randomizado, duplo-cego, paralelo estudo foi realizado em macho e fêmea os indivíduos com idade entre 18-70 anos com um diagnóstico primário de esquizofrenia (DSM-IV-TR) e uma condição clínica que exigem o início do tratamento com um novo antipsicótico, ziprasidona ou a olanzapina 1:1, para avaliar relacionadas com o tratamento, alterações de peso. Foram incluídos cinquenta doentes. Os resultados de eficácia foram avaliados no início e nas semanas 1, 4, 12, 18 e 24. O objectivo primário de eficácia foi a alteração percentual em relação aos valores basais no peso corporal na semana 24. A segurança também foi avaliada. resultados: Na semana 24, houve um número significativamente maior aumento no peso corporal (7.5%, p <0.0001) em pacientes tratados com a olanzapina do que naqueles tratados com ziprasidona e o número de sujeitos que tiveram um ganho de peso > 7% foi significativamente maior no olanzapina em comparação à ziprasidona grupo (n = 11 ) vs n = 3 ; OU = 6.246, p-valor = 0.0150). O PANNS-N diminuiu significativamente em ambos os grupos. A maioria dos AEs foram moderados ou ligeiros em ambos os grupos. conclusões :a olanzapina aumenta o peso corporal significativamente mais do que a ziprasidona na semana 24. Contudo, o tratamento com ziprasidona ou olanzapina melhorou as pontuações panss positivas, negativas e gerais de Psicopatologia e foi bem tolerado.palavras-chave: agentes antipsicóticos; aumento de peso; ziprasidona; olanzapina; obesidade.
introdução
esquizofrénicos doentes mostram uma maior pré-valência da obesidade, intolerância à glucose e diabetes mellitus tipo 2, com uma ligação genética a enzimas envolvidas na glicolisis1,2, e uma maior taxa de acontecimentos cardiovasculares 3. Além disso,muitos antipsicóticos de segunda geração estão associados a um risco mais elevado de aumento de peso2, 4, resistência à insulina, hiperglicemia e dislipidemia5. A combinação destes diferentes factores, susceptibilidade genética, um estilo de vida sedentário e uma dieta pobre e os efeitos secundários adversos do tratamento antipsicótico, representam um factor de risco importante para a doença cardiovascular em doentes tratados com antipsicóticos atípicos 6. Não só a obesidade é uma ameaça para a saúde e a longevidade, como também pode levar os indivíduos a interromper a sua medicação antipsicótica 7.tanto a ziprasidona como a olanzapina são antipsicóticos atípicos eficientes, frequentemente utilizados no tratamento da esquizofrenia e perturbações esquizóides. As drogas antipsicóticas atípicas mostram melhor eficácia e menos efeitos secundários adversos do que os antipsicóticos típicos 8,9. No entanto, eles ainda estão propensos a causar efeitos indesejáveis, incluindo hipostática hypotension10, somnolence11, peso gain1,2, dyslipidemia12, hiperglicemia e diabetes mellitus5 e hyperprolactinaemia, o que pode gerar problemas de fertilidade, disfunção sexual e redução mineral óssea density13,14.
estudos Anteriores demonstraram que não há mudanças no peso ou metabolismo em indivíduos tratados com ziprasidone1,2,15, Ziprasidona mostra baixa propensão para causar efeitos adversos extrapiramidais (EPS) ou de laboratório abnormalities8,16,17, e não afetar negativamente a função sexual dos esquizofrênicos patients18. Foi notificado que a ziprasidona causa perda de peso e redução dos níveis séricos de lípidos19,20.a olanzapina é um dos medicamentos antipsicóticos mais frequentemente prescritos, com eficácia comprovada para os sintomas de esquizofrenia 21-23. Contudo,a olanzapina está entre os fármacos antipsicóticos atípicos que induzem aumento de peso 24, 25, estando também associada a aumentos substanciais no colesterol total, triglicéridos,LDL e insulin20,26, 27 em jejum. Em estudos anteriores que compararam ziprasidona vs. olanzapina, exclusivamente ou em combinação com outros tratamentos,a olanzapina demonstrou aumentos de peso e IMC significativamente maiores e uma maior probabilidade de aumento rápido de peso do que qualquer outro tratamento7,20,26, 27. No entanto, todos estes estudos tiveram uma variável de eficácia como variável primária, sendo a avaliação do peso apenas parte do estudo de segurança.os tratamentos antipsicóticos são frequentemente de longa duração e é necessário considerar o risco aumentado de alterações metabólicas nos cuidados dos doentes. Portanto, este estudo randomizado, duplo-cego foi projetado para abordar especificamente a questão do ganho de peso no longo prazo (6 meses), sendo esta a variável primária. Também, considerando que outros fatores estão relacionados a pacientes de disposição e de conformidade com o tratamento, este estudo avaliou a qualidade de vida, funcionamento geral, preferências e atitude ao tratamento, a fim de fornecer mais informações sobre as questões a serem abordadas nestes tratamentos a longo prazo e para discutir sua relação com o principal objetivo.de abril de 2003 a fevereiro de 2007, foi realizado um estudo aleatorizado, multicêntrico, paralelo, com dupla ocultação, com a duração de seis meses para estimar e comparar os efeitos de ziprasidona versus olanzapina sobre o peso corporal no tratamento dos indivíduos com esquizofrenia.o estudo foi realizado em 11 centros em toda a Espanha. Masculino ou feminino, indivíduos com idade entre 18-70 anos com um diagnóstico primário de esquizofrenia, de acordo com o DSM-IV-TR28, e uma condição clínica que exigem o início do tratamento com um novo medicamento antipsicótico foram inscritos. Os pacientes, ou o seu representante legal, deram o seu consentimento informado. Critérios de exclusão: história de clinicamente significativa de doença física ou anormalidades no ECG (e.g. QTc > 500 ms), clinicamente significativos valores laboratoriais anormais, epilepsia, convulsões, psicocirurgia, a falta de resposta ou anterior intolerância à olanzapina ou a ziprasidona; gravidez ou lactação; evidência serológica de infecção pelo VIH ou hepatite; tratamento com droga dentro dos 6 meses anteriores, para a triagem do paciente, incapazes ou com dificuldades de cumprir com o protocolo de estudo; risco imediato de cometer danos a si próprio ou a outros; tratamento concomitante com agentes antipsicóticos após aleatorização; medicação antipsicótica de depósito no prazo de um mês após a entrada; tratamento com antidepressivos ou estabilizadores de humor no prazo de duas semanas após a aleatorização; abuso de substâncias nos 3 meses anteriores; doença mental orgânica; tratamento com medicamentos clínicos de investigação no prazo de 30 dias antes da aleatorização.o estudo foi desenvolvido de acordo com a declaração de Helsinki29 e o protocolo de estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética correspondentes aos centros envolvidos e pelo Departamento de medicamentos para uso humano da Agência Espanhola de Medicina e produtos de saúde (AEMPS).os indivíduos
foram incluídos no estudo 12 horas após a dose antipsicótica anterior, excepto para os indivíduos tratados com um antipsicótico de estação (ver acima), e foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1.dose de tratamento e esquema de consulta A dose foi flexível em 3 níveis: Baixa (ziprasidone 40mg LANCE ou olanzapina 5mg BID), Médio (ziprasidone 60mg LANCE ou olanzapina 15mg QD) e Alta (ziprasidona 80 mg BID ou olanzapina 10mg LANCE). O tratamento foi iniciado com uma dose baixa durante os dias 1-7 e, a partir do dia 3 em diante, a dose pode ser ajustada.a fase de tratamento (6 meses) incluiu 6 visitas: dia 1 (semana 0), semana 1, semana 4, Semana 12, semana 18 e semana 24. A visita de acompanhamento (semana 48) realizou-se seis meses após a conclusão do tratamento. A medicação do estudo foi notificada da visita de 1 a 6. Os indivíduos que apresentaram resposta insuficiente em qualquer altura durante o estudo, conforme indicado por uma pontuação ≥ 6 na classificação de Impressão Clínica Global de melhoria (CGI-I), foram retirados.avaliação da eficácia e segurança os resultados de eficácia medidos foram o peso, o IMC e a circunferência da cintura (WC); a pressão arterial e o pulso; a escala de síndrome positiva e negativa (PANSS)30; a impressão Clínica Global (CGI) scale31 e outra para melhoria (CGI-I); a actividade física do doente; a escala de preferência do doente (PPS), para medir a satisfação do doente com a medicação; a versão espanhola do Índice de Serviços de saúde-Mark 3 (HUI-3)32,22. O apetite foi medido por uma escala analógica visual (SAV), um método de quantificação subjectivo. O paciente marca seu nível de apetite desde a última visita em uma linha horizontal marcada 0 (sem apetite) esquerda e 10 (extremamente faminto) à direita. A distância de 0 é então medida em cm e o nível de apetite quantificado.todos os resultados de eficácia foram avaliados na visita 1 (valores basais) e adicionalmente: As avaliações de segurança incluíram monitorização clínica, electrocardiogramas, sinais vitais, acontecimentos adversos (AEs) e testes laboratoriais de segurança. As avaliações de segurança foram comunicadas de acordo com os requisitos da versão 3 das normas de segurança mundiais (WSS).
análise estatística
Todas as análises foram realizadas na população com intenção de tratar (ITT), utilizando a versão 8.2 ou superior do SAS®. Os testes estatísticos foram 2 valores de cauda e p de 0.05 ou menores foram considerados estatisticamente significativos. O tratamento foi ajustado como um categórico. Foram construídos intervalos de confiança de 95% (IC) em torno de todas as diferenças de tratamento estimadas. Todas as alterações foram analisadas pela análise da covariância (ANCOVA), incluindo efeitos para o grupo de tratamento e valor basal (se aplicável). Foram utilizadas estatísticas descritivas para resumir todas as avaliações de segurança. Os acontecimentos adversos foram codificados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Não foram realizados testes estatísticos formais sobre parâmetros de segurança.resultados
distribuição de indivíduos e dose de fármaco
embora o estudo fosse inicialmente destinado a 112 doentes, no período de estudo apenas 58 indivíduos foram submetidos a Rastreio. Por último, foram incluídos 50 doentes com ITT: 27 a ziprasidona e 23 a olanzapina. Durante o período de estudo, um total de 29 indivíduos interromperam o tratamento (19 no grupo da ziprasidona e 10 no grupo da olanzapina). Apesar da maioria das descontinuações não estar relacionada com o fármaco do estudo, 2 (um em cada grupo) foram devido a falta de eficácia e 7 (5 na ziprasidona e 2 na olanzapina) foram devidos a acontecimentos adversos relacionados com o fármaco. A duração mediana do tratamento foi inferior para a ziprasidona (52, 5 dias ) do que para o grupo da olanzapina (164 dias ; 32% dos indivíduos no grupo da ziprasidona e 58% no grupo da olanzapina concluíram o estudo.durante a fase de tratamento, os doentes com ziprasidona receberam uma dose média de 107, 4 ± 27, 3 mg/dia e os doentes com olanzapina receberam uma dose média de 15 ± 3, 3 mg/dia.as características demográficas foram homogéneas entre ambos os grupos, não mostrando diferenças significativas. Os pacientes com ITT tinham idades entre 19-63 anos, sendo a maioria entre 18-44 anos. O quadro 1 apresenta dados demográficos pormenorizados. Um número Similar de indivíduos em ambos os grupos de tratamento recebeu tratamentos concomitantes durante o estudo (26 no grupo da ziprasidona e 21 no grupo da olanzapina). Os mais frequentemente tomados (por ≥ 5 indivíduos em qualquer dos grupos de tratamento) em ambos os grupos de tratamento foram lorazepam, lormeta-zepam e risperidona.
Efeitos sobre o Ganho de Peso
peso Corporal foi estável na semana de 24 a ziprasidona grupo, mostrando que não há diferença significativa com o peso (-0.1% por cento de redução; n.s.) embora tenha havido um aumento estatisticamente significativo do valor de base no grupo de olanzapina (7, 4% aumento do peso corporal em relação ao valor de base, p< 0, 0001) (Tabela 2). A diferença entre os grupos de tratamento na Alteração do peso corporal em relação ao valor inicial foi estatisticamente significativa em todos os momentos e os doentes tratados com olanzapina mostraram um aumento significativo do peso em relação ao valor basal em todas as visitas (Quadro 2). O número de indivíduos que tiveram um aumento de peso ≥ 7% à semana 24 foi significativamente mais baixo no grupo da ziprasidona (n = 3 ) do que no grupo da olanzapina (n = 11 ) (ou = 6, 246; p = 0.0150). A diferença entre os grupos de tratamento foi também evidente nas semanas 12 (p = 0, 0266) e 18 (p = 0, 0261) (dados não apresentados).
os objectivos secundários na semana 24 estão resumidos no quadro 3. Os doentes tratados com ziprasidona não sofreram qualquer alteração significativa na CMA e no IMC às 24 semanas, enquanto os doentes tratados com olanzapina sofreram um aumento significativo em ambos os parâmetros, resultando numa diferença significativa na EFM (forma menos quadrada) de 24 semanas de qualquer dos valores entre os grupos.os resultados de eficácia do tratamento com ziprasidona resultaram numa diminuição significativa (I. E. melhoria) do PANNS-n e da olanzapina numa diminuição significativa de todas as subescalas das PANNS. Todas as diminuições foram significativamente maiores no grupo da olanzapina do que no grupo da ziprasidona. No entanto, não houve diferença significativa no número de doentes que apresentaram melhoria dos sintomas da esquizofrenia entre os grupos, conforme avaliado por PANNS (7 ) ziprasidona vs. 11 olanzapina; p = 0, 1385). Na escala de CGI-s, 19 doentes no grupo da ziprasidona e 16 no grupo da olanzapina estavam moderadamente a acentuadamente doentes no início; às 24 semanas, existiam 19 e 12 doentes, respectivamente (os dados não apresentados). Na escala CGI-I, 5 doentes no grupo da ziprasidona e 4 na olanzapina foram “muito melhorados” e 1 na ziprasidona e 4 na olanzapina “muito melhorados” às 24 semanas (os dados não apresentados). Os indivíduos tratados com olanzapina tiveram uma melhor classificação para exacerbação dos sintomas (CGI-s) (ou: 3, 321, p = 0, 0286) e melhoria (CGI-I) (ou: 3, 512, p = 0.0307) na semana 24 do tratamento com ziprasidona. No entanto, e à semelhança do PANNS resultados, não houve diferenças significativas no número de pacientes que apresentaram melhora em CGI-S (4 no ziprasidone vs. 7 em olanzapina; p = 0.2379) e CGI-I (6 ziprasidone vs. 8 em olanzapina; p = 0.2823) entre os grupos. Observou-se uma maior satisfação com a medicação, tal como avaliada em PPS, no grupo da ziprasidona do que no grupo da olanzapina (p = 0, 0161). Como demonstrado no quadro 4, o apetite também diminuiu significativamente nos doentes tratados com ziprasidona, enquanto aumentou ligeiramente no grupo da olanzapina. Embora o aumento do apetite neste último não tenha atingido significado estatístico, a alteração foi estatisticamente diferente entre os grupos de tratamento. Não houve diferenças significativas entre a pressão arterial e a frequência cardíaca dos grupos de tratamento.
resultados de segurança
não foram notificadas mortes durante este estudo. Os efeitos adversos durante este estudo e os testes laboratoriais foram resumidos na Tabela 5. Metade dos acontecimentos AA em cada grupo estavam relacionados com o tratamento (ziprasidona: sedação, ansiedade, agitação, esquizofrenia e hipersónia; olanzapina: esquizofrenia, agitação). Vinte e um AEs relacionados com o tratamento foram experienciados por 15 indivíduos (53, 6%) no grupo da ziprasidona e 11 por 8 indivíduos (33, 3%) no grupo da olanzapina.
Discussão
de Acordo com o protocolo do estudo, 78 pacientes (39 em cada grupo) deve ter sido avaliado para um poder estatístico de 80% para detectar uma diferença de 5 kg, a estimativa de um cartão de memória SD = 7.7. No entanto, a população final de ITT incluída foi de 50 doentes. Embora isto possa ter representado uma limitação, a diferença de peso corporal entre os grupos às 24 semanas foi de 7, 5% (DP = 4, 5). A energia foi de 99% e o resultado foi melhor do que inicialmente planejado.de acordo com estudos anteriores, o peso corporal foi estável no grupo da ziprasidona,enquanto se observou um aumento estatisticamente significativo do valor basal no grupo da olanzapina em cada ponto 6, 7. Consequentemente, os doentes tratados com ziprasidona não sofreram qualquer alteração significativa na CMA e no IMC, enquanto os doentes tratados com olanzapina sofreram um aumento significativo nos dois parâmetros e no peso. Num study34 anterior, a percentagem de doentes tratados com olanzapina com ≥ 7% do aumento de peso foi ainda maior: 60% dos doentes aos 3 meses, o que aumentou para 80% após 1 ano de tratamento com olanzapina. A posologia da olanzapina do estudo mencionado foi semelhante ou inferior à do nosso estudo. Este facto não é surpreendente, uma vez que a dose não está relacionada com o aumento de peso da olanzapina, mas com a resposta terapêutica 25. Os doentes com o benefício máximo da olanzapina nos sintomas são também os que têm o maior risco de aumento de peso significativo.foram propostas variações na ingestão de alimentos como uma possível causa para estes efeitos no peso. Neste estudo, o apetite diminuiu significativamente nos doentes tratados com ziprasidona, não tendo sido notificada alteração significativa nos doentes tratados com olanzapina. A estimulação do apetite está fortemente correlacionada com a afinidade antipsicótica do fármaco para os recetores adrenérgicos H1 e alfa135 e a diminuição do apetite nos doentes tratados com ziprasidona está provavelmente associada à baixa afinidade do fármaco para o receptor H1. Os doentes tratados com olanzapina não mostraram um aumento significativo do apetite, mas mostraram um aumento significativo do peso corporal, sugerindo que outros mecanismos podem estar envolvidos no aumento de peso induzido pela olanzapina. Tschoner et al. verificou-se um aumento da glucose em jejum e uma pontuação aumentada num modelo de resistência à insulina em doentes tratados com olanzapina, enquanto que este efeito não pôde ser observado em doentes tratados com ziprasidona, indicando o envolvimento deste efeito no aumento de peso induzido pela olanzapina 6. Estudos em animais demonstraram que a olanzapina, mas não a ziprasidona, estimula o consumo de fat36 e que o tratamento crónico com olanzapina prejudica a lipólise por adipocites37. Além disso, estudos anteriores revelaram um aumento do colesterol, triglicéridos e colesterol-LDL nos doentes tratados com olanzapina e não nos indivíduos tratados com ziprasidona 6,38. A actividade física está significativamente reduzida nos doentes tratados com olanzapina 39,40, mas a ou do exercício físico neste estudo favorece significativamente a olanzapina sobre os doentes tratados com ziprasidona e, consequentemente, não explica a diferença no aumento de peso.os doentes tratados com olanzapina mostraram resultados significativamente melhores nos níveis sub-níveis de PANNS do que os tratados com ziprasidona, confirmando os resultados de um estudo anterior 20. Os participantes desse estudo interromperam um tratamento anterior devido à intolerância, dificultando a comparação com o nosso presente estudo. A dose de ziprasidona foi semelhante, mas a dose de olanzapina foi mais elevada. A olanzapina mostra curvas de dose-resposta crescentes para os sintomas de esquizofrenia 21,41, O que pode explicar a maior melhoria das PANNS em comparação com a ziprasidona no estudo com dose de olanzapina mais elevada. Contudo,doses de olanzapina superiores a 20 mg/dia foram descritas como apresentando maiores riscos de efeitos secundários importantes 42, 43.pelo contrário, dois outros estudos não revelaram diferenças de eficácia entre os tratamentos. O estudo realizado por Lieberman et al.Não mostraram diferenças significativas na pontuação total das PANNS, relativamente ao valor de base, nem entre a olanzapina e a ziprasidona. Da mesma forma, o estudo de Simpson et al. não mostraram diferenças na melhoria da pontuação PANNS entre os grupos 26, 27. Estes estudos utilizaram doses flexíveis semelhantes às que utilizámos revelaram a mesma eficácia no tratamento com olanzapina ou com ziprasidona. Uma explicação plausível pode ser que, embora a ziprasidona esteja indicada para o tratamento da esquizofrenia num intervalo de doses de 40-160 mg/dia, a dose óptima está mais próxima de 120 mg/dia44 e a dose média do nosso estudo, ligeiramente inferior à dose média dos outros dois estudos, pode não ter sido óptima. Além disso, a dose biodisponível pode ter sido ainda mais baixa. Embora o nível plasmático de ziprasidona mostre uma correlação positiva significativa com a ocupação dos receptores, a dose não prevê o nível plasmático44, uma vez que os alimentos podem interferir na absorção de ziprasidona 45, os efeitos podem depender do momento da medicação.houve 1, 6 vezes mais interrupções do tratamento na ziprasidona do que no grupo da olanzapina,mostrando uma diferença maior entre ambos os tratamentos do que noutros estudos7, 20. A maioria das ea foram ligeiras ou moderadas em ambos os grupos e incluíram acontecimentos adversos normalmente observados com estes fármacos 20,34. A escala PPS indica que os doentes preferiram a ziprasidona à olanzapina.este estudo revela um aumento significativamente maior do peso corporal nos doentes tratados com olanzapina comparativamente com os tratados com ziprasidona. A redução progressiva do apetite notificada pode ter contribuído para a ligeira diminuição do peso corporal observada nos doentes tratados com ziprasidona. Por outro lado, os doentes a tomar olanzapina indicaram um aumento do apetite, mas as alterações neste grupo não foram significativas e não mostraram o aumento progressivo da variação que os doentes com ziprasidona notificaram. A escala visual analógica é um método subjetivo, para medir o apetite, e, apesar de diferenças no apetite foram significativas e os resultados pareciam consistia durante o estudo, um ligeiro aumento de apetite ou falta de exercício não aparecem responsável pelo ganho de peso experientes por olanzapine doentes tratados, sugerindo que outros mecanismos. A preferência de alimentos gordos e a desregulação metabólica podem desempenhar um papel na causa subjacente. Os grupos de ziprasidona e olanzapina foram bem tolerados e mostraram uma diminuição nas pontuações da PANSS na semana 24. Embora a diminuição tenha sido significativamente maior para todas as pontuações no grupo da olanzapina, não se pode excluir a possibilidade de redução da biodisponibilidade da ziprasidona.nos doentes para os quais o aumento de peso durante o tratamento da esquizofrenia pode ser um problema, deve tentar-se o tratamento com ziprasidona, devido ao seu bom perfil de segurança neste campo.o Suporte de escrita médica foi fornecido pela Medical Statistics Consulting e foi financiado pela Pfizer.1. Allison DB, Fontaine KR, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, et al. A distribuição do Índice de massa corporal entre indivíduos com e sem esquizofrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (4): 215-220. 2. Baptista T, de Mendoza S, Beaulieu s, Bermudez A, Martinez M. A síndrome metabólica durante o tratamento antipsicótico atípico: mecanismos e gestão. Metab Syndr Relat Disord 2004; 2 (4): 290-307. 3. Enger C, Weatherby L, Reynolds RF, Glasser DB, Walker AM. 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