sintomas e diagnóstico
o diagnóstico de ar é feito clinicamente com base principalmente em resultados de exame físico.1 Os 2 principais critérios de classificação são resumidos na tabela 1.7, 8 os critérios de classificação publicados em 1987 pelo American College of Rheumatology (ACR), anteriormente a American Rheumatism Association, têm sido criticados por seu foco na identificação de pacientes com doença ar mais estabelecida (ou seja, aqueles que já desenvolveram doença erosiva crônica).Consequentemente, os critérios de 1987 não identificaram os doentes com doença precoce, que poderiam obter mais benefícios das terapias disponíveis.Recentemente, a ACR e a Liga Europeia contra o reumatismo (EULAR) criaram um grupo de trabalho conjunto com o objectivo principal de desenvolver critérios de classificação para identificar os doentes mais cedo no processo da doença.Tal como no esforço de 1987, os critérios de classificação de 2010 são um meio de identificar os doentes para ensaios clínicos, diferenciar os doentes com sinovite e determinar o grupo com maior risco de desenvolver AR persistente ou erosivo. No entanto,os critérios de classificação ACR/EULAR de 2010 também criaram um esquema para identificar ar definido.8
Existem algumas diferenças importantes entre 1987 e 2010 critérios de classificação para a RA, como mostrado na Tabela 1.7,8 De 1987, O critério exigido uma pontuação de pelo menos 4 a partir de uma contagem de 7 de domínios, incluindo: rigidez matinal, o número total de articulações envolvidas, mão de envolvimento, presença de simetria, nódulos reumatóides, positivo, fator reumatóide (RF) de teste, e alterações radiográficas.Nos critérios de 2010, foi recomendada a avaliação dos doentes com sinovite clínica em pelo menos 1 articulação não explicada por outra doença. A avaliação envolve um sistema de pontuação de 0 a 5, baseado no número e tipo de conjuntos envolvidos. Uma articulação envolvida foi definida como inchaço ou sensibilidade articular no exame indicativo de sinovite activa. Grandes articulações incluem os ombros, cotovelos, quadris, joelhos e tornozelos. As articulações pequenas referem-se ao metacarpofalângeo (MCP), interfalângeo proximal (PIP), do segundo ao quinto metatarsofalângeo (MTP), articulações interfalângeas do polegar e pulsos. As primeiras articulações interfalângicas distais, as primeiras articulações carpometacárpicas e as primeiras articulações metatarsofalângeas são excluídas da avaliação devido ao seu envolvimento na osteoartrite. Não houve nenhum requisito específico para artrite mão, nódulos reumatóides ou artrite simétrica nos critérios de 2010. Os autores observaram que o envolvimento simétrico não era uma característica independente da AR, embora a probabilidade de apresentação bilateral fosse aumentada com maior envolvimento conjunto e doença mais progressiva.
Similar aos critérios de 1987, os critérios de 2010 utilizam a presença ou ausência de RF (um autoanticorpo de alta afinidade dirigido contra a porção Fc da imunoglobulina) como um dos domínios. Além disso, os critérios de 2010 utilizam a presença ou ausência de um marcador que foi identificado mais recentemente, o anticorpo da proteína anti-citrulinada (ACPA).8 Valores de RF e ACPA, marcadores de disfunção auto-imune, são avaliados de acordo com intervalos de valores, onde o normal é definido como menos do que o limite superior do normal (LSN) para o laboratório ou ensaio, baixa positiva entre o LSN e menos do que 3 vezes o LSN, e alto-positivos é maior que 3 vezes o LSN. Os marcadores de inflamação, a taxa de sedimentação eritrocitária (ESR) e o nível de proteína C reactiva (CRP) são marcados com base no facto de serem normais ou anormais, de acordo com os padrões laboratoriais de referência. Ao contrário dos critérios de 1987, os critérios de 2010 consideraram a duração da terapia, mas não a presença ou ausência de mudanças radiográficas, para fator na pontuação final. Nos critérios de classificação Ar de 2010, uma pontuação de pelo menos 6 em 10 foi considerada indicativa de ar, pelo que um doente seria considerado para tratamento.Os autores recomendam que os critérios ACR/EULAR de 2010 sejam utilizados para a avaliação de pacientes existentes e futuros para facilitar o uso antecipado de tratamentos capazes de alterar a progressão da doença.Epidemiologia a partir dos dados existentes, podem ser retiradas algumas conclusões gerais relativamente à epidemiologia da AR. A prevalência mundial global de ar é de aproximadamente 0,5% a 1%, mas pode estar em declínio nos Estados Unidos.8-10 utilizando dados de 1995 e 2005, a prevalência de ar em adultos americanos foi estimada em 1,29 milhões (0,6%), abaixo da estimativa anterior de 2,1 milhões. Em 1995, a prevalência de ar nas mulheres americanas (1,06%) foi quase o dobro da dos homens (0,61%). Curiosamente, porque a maioria dos dados foram derivados de pacientes em Minnesota, eles podem não ser generalizáveis além de caucasianos.9 existe uma variação regional na prevalência de ar. A incidência parece ser mais alta nos índios Pima (5,3%) e Chippewa (6,8%), e menor nas pessoas da China e do Japão (0,2% -0,3%), sugerindo a possibilidade de que os fatores genéticos contribuam para ar.10 estas diferenças na prevalência regional de ar também podem sugerir um papel para os factores ambientais.a causa exacta da AR é desconhecida. A hipótese principal para isso (e a maioria dos outros distúrbios auto-imunes) é que RA é o resultado de uma exposição ambiental ou “gatilho” em um indivíduo geneticamente suscetível.11 surgiram alguns factores ambientais relacionados com o género. Mulheres que ativamente tomar contraceptivos orais têm uma menor incidência de RA (~0.3/1000 mulheres anos) em comparação com mulheres que nunca tomaram contraceptivos orais (~0.65/1000 mulheres anos) ou aquelas que já tomaram contraceptivos orais (~0.55/1000 mulheres anos).Tanto a subfertilidade feminina como o período pós-parto imediato após uma primeira gravidez (especialmente quando a amamentação) parecem aumentar o risco de ar.Outros potenciais gatilhos ambientais incluem infecções virais, tais como as do vírus Epstein-Barr, parvovírus e infecções bacterianas com organismos como Proteus e Mycoplasma. Proteínas de choque térmico e outros factores de stress (por exemplo, alterações hipotálamo-pituitariadrenais durante acontecimentos adversos ou traumáticos) afectam a regulação imunitária e a produção de citoquinas.1 proteínas de Heatshock criam complexos imunes que podem desencadear a produção de RF.1 o microbioma gastrointestinal foi também implicado no desencadeamento da produção de auto-anticorpos, dependendo das bactérias presentes.Vários factores ambientais são capazes de criar modificações pós-translacionais nos tecidos de barreira através da peptidil arginina deiminase, tipo IV (PADI4), uma enzima responsável pela citrulinação pós-translacional de antigénios do péptido nos resíduos de arginina. PADI4 tem a capacidade de alterar a citrulinação das proteínas das mucosas, e está associado com Porphyromonas gingivalis, presente na doença periodontal e em pacientes que fumam cigarros.O tabagismo de 1,12 cigarros parece estar associado a um aumento do risco de ar e ao desenvolvimento de um RF positivo.12 Estudos Gémeos mostram taxas de concordância de 15% a 30% entre gémeos monozigóticos e 5% entre gémeos dizigóticos, sugerindo que 50% a 60% dos casos de ar são devidos a factores genéticos.Entre os factores genéticos associados à susceptibilidade à AR estão as diferenças nos alelos do antigénio leucocitário humano (HLA)-DRB1, especialmente em doentes positivos para RF e ACPA.Os genotipos HLA-DRB1 parecem afectar tanto a susceptibilidade da doença como a gravidade da doença.Foram observadas interacções entre o Gene e o ambiente; existe um aumento da incidência de ar em indivíduos HLA-DRB1 que fumam cigarros. O cromossoma 6, que contém os genes do HLA-DRB1, influencia uma série de processos imunológicos, incluindo a produção do factor de necrose tumoral (TNF).O inchaço, erosões ósseas e espessamento sinovial reflectem os processos inflamatórios e auto-imunes subjacentes. A interacção dos factores ambientais e da susceptibilidade genética leva a uma regulação pós-transcritional alterada e à citrulinação auto-proteica no início do processo da doença.1 Citrulinação é um processo fisiológico normal em células moribundas, e em circunstâncias normais, as células não entram em contato com o sistema imunológico. Quando a depuração é inadequada, contudo, as enzimas peptidilarginina deiminase (PAD) e as proteínas citrulinadas saem das células moribundas e entram em contacto com o sistema imunitário. As enzimas PAD citrulinate proteínas extracelulares contendo arginina, criando antigénios citrulinados. Pacientes com certos genotipos HLA-DRB1, denominados epitópios compartilhados, geram peptídeos que já não são reconhecidos como “auto” e consequentemente desenvolvem ACPA. Consequências a jusante incluem o desenvolvimento imunológico complexo e perda de tolerância a si mesmo.1,13 RF é também indicativo da produção de auto-anticorpos.1 Van de Sande e colegas demonstraram, usando o contraste de imagem por ressonância magnética (MRI) e articulação sinovial biópsia de indivíduos saudáveis e de pacientes com fr e/ou ACPA, que sistémica produção de autoanticorpos e inflamação precede a inflamação e a molécula de adesão de formação na membrana sinovial, indicando que, talvez, um “segundo golpe” é necessário envolver a membrana sinovial na RA.O desenvolvimento inicial de RF e ACPA pode preceder o desenvolvimento de ar clínico envolvendo o sinovio em até 15 anos.15
a relação entre a perda de auto-tolerância e o envolvimento sinovial não é clara neste momento, mas a sinovite ocorre quando os leucócitos se infiltram no sinovio.A acumulação leucocitária reflecte a migração celular, que é activada pela activação endotelial e pela expressão de moléculas de adesão como a e-selectina, a molécula de adesão intercelular (ICAM) e a molécula de adesão celular vascular.A hipoxia Local, a libertação de citoquinas, a linfangiogénese insuficiente (que limita a saída celular), a activação de fibroblastos e a reorganização sinovial aumentam os tecidos inflamados e podem contribuir para os sintomas articulares da AR.1
os factores subjacentes associados à activação imunitária e progressão da doença envolvem as vias imunitárias adaptativas e inatas, juntamente com citoquinas, factores de crescimento e moléculas de sinalização intracelular. A variação genética da activação imunitária em doentes com ar leva à cascata de imunidade e destruição presente em ar. A figura demonstra que a membrana sinovial se infiltra com vários tipos de células inflamatórias, que, em última análise, trabalham em conjunto para causar a destruição das articulações.1 células dendríticas expressam citoquinas( interleucina-12, 15, 18, e 23), moléculas de classe II de HLA, e moléculas costimulatórias (CD80/86), e estão envolvidas na apresentação de antígenos e ativação de células-T. As células T requerem 2 sinais para ativação, onde o primeiro sinal é específico do antígeno e envolve receptores de células T e IL-2. O segundo sinal, ou sinal costimulatório, envolve a interação de CD80 / 86 na antígeno-apresentadora (célula dendrítica) e CD28 na célula T.O bloqueio de 1,16 do sinal costimulatório através da inibição competitiva do CD80/86 previne a activação das células T e os acontecimentos a jusante.17 quando ocorre a activação das células T, são recrutadas células T auxiliares (Th) (eg, Th0, Th1, Th17). As células Th17 produzem IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e TNF-α. Células dendríticas e macrófagos recrutados segregam o Fator de crescimento β, IL-1β, IL-6, IL-21 e IL-23 para suportar a diferenciação Th17, criando um ambiente inflamatório. O IL-17A trabalha com o TNF-α Para promover a activação de fibroblastos e condrócitos. A activação não específica das células T é mediada através do ligando CD40 e CD40, do ligando CD200 e do ligando CD200, do ICAM-1 e do antigénio-1 associado à função leucocitária. As células Th17 também desencadeiam imunidade adaptativa humoral mediada pelas células B sinoviais. As células B são desencadeadas por factores que incluem um ligante indutor de proliferação, um estimulador de linfócitos B e quimioquinas CC e CXC.As células 1 B secretam auto-anticorpos, apresentam antigénios em células T e estimulam os fibroblastos sinoviais através da secreção de citocinas (eg, linfotoxina-β e TNF).15 células plasmáticas derivadas também estão envolvidas na produção de autoantigenos, na apresentação de autoantigenos e na produção de citoquinas envolvendo IL-6, TNF-α e Ltß.1, 18 células
do sistema imunitário inato, incluindo macrófagos, mastócitos e células assassinas naturais, também são importantes na fisiopatologia da inflamação sinovial na AR. A maturação dos macrófagos é mediada pelo factor colonistimulador de granulócitos e pelo factor colonistimulador de macrófagos-granulócitos. Os macrófagos são activados por receptores de toll-like e receptores de oligomerização ligados a nucleótidos. Os macrófagos secretam TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 e estão envolvidos na libertação de enzimas de degradação da matriz, fagocitose, apresentação do antigénio e intermediários de oxigénio reactivos. Neutrófilos, presentes no fluido sinovial, sintetizam prostaglandinas inflamatórias, proteases e intermediários de oxigênio reativos. Mastócitos libertam citocinas, quimioquinas, proteases e aminas vasoativas.As vias de transdução do sinal intracelular podem também estar envolvidas na patogénese da AR, uma vez que a libertação de citoquinas reflecte a forma como as células respondem ao stress ambiental.18 Janus kinase pathways, mitogen-activated protein kinases (MAPKs), p38 MAPK, C-Jun N-terminal kinase, nuclear factor-kB (NF-kB), and receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) all may contribute to response to inflammation.1, 18 sinoviócitos em forma de fibroblastos alteram as características na configuração de ar. In AR, fibroblast-like synoviocytes express altered levels of citokines, chemokines, adhesion molecules, matrix metalloproteinases, and tissue in inibidores of metalloproteinase. A razão para a hiperplasia sinovial resultante é incompletamente compreendida, mas os sinovócitos alterados do tipo fibroblastos contribuem para a destruição local da cartilagem, inflamação sinovial, e sobrevivência de células-T e células-B. Os sinoviócitos em forma de fibroblastos alterados são resistentes à apoptose, possivelmente através de mutações do gene do supressor P53, expressão de proteínas de choque térmico, modulação do retículo endoplasmático, e ativação induzida pela citocina de NF-kB, que favorece a sobrevivência sinoviocitária de fibroblastos na presença de ligação com o receptor TNF-α.Além disso, o RANKL e o factor de estimulação de colónias de macrófagos promovem a diferenciação osteoclastica e a invasão das cartilagens articulares.Pensa-se que 1
TNF-α e IL-6 desempenham o papel mais central na patogénese da AR. O TNF-α activa as citocinas, a expressão quimiocina e as moléculas de adesão das células endoteliais, protege os fibroblastos, promove a angiogénese, suprime as células T regulamentares e promove a dor. IL-6 promove a ativação de leucócitos e produção de auto-anticorpos, e contribui para a anemia, disfunção cognitiva e desregulação do metabolismo lipídico.1 o TNF-α e o IL-6, bem como o RANKL, amplificam a activação e diferenciação dos osteoclastos.A fisiopatologia complexa da AR conduz a hiperplasia sinovial, danos na cartilagem e erosão óssea, afectando geralmente até 80% dos doentes no período de 1 ano após o diagnóstico. O osso erodido não parece demonstrar qualquer evidência de reparação na AR, sugerindo que o principal objetivo deve ser prevenir a erosão óssea, como observado nos critérios de classificação ACR/EULAR de 2010.1,8 lesões articulares provocam dor e incapacidade.19 até um terço dos doentes são deficientes no trabalho nos 2 anos seguintes ao início da doença, e cerca de 50% são deficientes no trabalho após 10 anos.15,19 o impacto físico, emocional e social da AR contribui para a má qualidade de vida relacionada à saúde.A gravidade da doença está correlacionada com o grau de dor e de funcionamento físico, embora os doentes apresentem a sua dor pior do que os médicos estimam.20, 21
A incidência da doença de ar não se limita às articulações afectadas e ao seu impacto físico. A ar está associada a uma série de complicações sistémicas relacionadas com o processo da doença subjacente. O quadro 2 resume os componentes de ar extra-articular.1,211,22 vários órgãos e sistemas de órgãos estão potencialmente envolvidos em ar, particularmente em doenças graves.2 parece que a persistência dos mediadores inflamatórios contribui para o envolvimento extra-articular. Os doentes com manifestações extra-articulares de ar parecem ter uma mortalidade mais elevada, especialmente entre os homens em relação às mulheres.Parece que a maioria das mortes em doentes com ar está relacionada com doença cardiovascular.1,6 o declínio da mortalidade na população em geral nos últimos 40 anos não foi espelhado na população de ar, e não parece ser explicado apenas por fatores de risco cardiovascular tradicionais, como dislipidemia, Tabagismo, diabetes e hipertensão.A mortalidade Cardiovascular parece ser pelo menos 1, 623 vezes mais elevada na população com ar do que na população em geral, e provavelmente está relacionada com uma combinação de diferenças nos factores de risco cardiovascular tradicionais e factores relacionados com a doença ar.1,6
avaliação da actividade da doença
o prognóstico da AR é afectado pela gravidade da doença e pela eficácia do tratamento.A remissão clínica, definida como a ausência de sinais e sintomas significativos de inflamação com ou sem tratamento adicional, ocorre em 20% ou menos dos doentes. Em contraste, a remissão ou obtenção de baixa actividade da doença (Lda.), geralmente com a continuação do tratamento, pode ser alcançada em até 75% dos doentes.Apesar da realização da LDA, foram observadas evidências radiográficas da progressão da lesão articular e sinovite através da monitorização de resultados de IRM ou de ultra-sons.Mais de um terço dos doentes com remissão clínica apresentam sinais de sinovite em ecografia.Além disso, a rápida progressão radiológica no primeiro ano após o diagnóstico é prognóstico para incapacidade funcional ao longo de 8 anos em comparação com pessoas sem progressão rápida.Embora a evidência radiográfica de progressão da doença seja uma forma útil e específica de avaliar a progressão da doença e a eficácia do tratamento, é menos útil para a monitorização de rotina no escritório.
foi desenvolvido um certo número de índices de actividade da doença para uso em ensaios clínicos e no estabelecimento do Escritório para padronizar definições e tratamento guia. O desenvolvimento de medidas padronizadas de atividade da doença (que definem remissão, Lda. e alta atividade da doença ) permite uma estratégia de “tratamento-a-alvo” usando terapia farmacológica.Estes objectivos permitem que médicos e doentes definam objectivos para o tratamento. Uma revisão detalhada dos índices/ escalas está além do escopo deste manuscrito, mas alguns serão brevemente destacados. A Pontuação da actividade da doença (DAS) 28 é uma pontuação de 28 articulações doridas ou inchadas, uma avaliação global do doente e uma avaliação global do médico, juntamente com ESR (DAS28-ESR) ou CRP (DAS28-CRP).Os valores definem HDA, actividade moderada da doença (MDA), LDA ou remissão. As alterações nas pontuações definem melhoria ou agravamento da doença, dependendo da direcção da alteração. Outras escalas comumente usadas incluem o índice simplificado de atividade da doença( SDAI), o índice de atividade da doença clínica (CDAI), a avaliação de rotina do Índice de pacientes dados 3 (RAPID3), e os critérios ACR para a melhoria percentual na contagem de articulações envolvidas (eg, ACR20, ACR50 e ACR70).27,28 importante, todos estes índices são ligeiramente diferentes no número e tipo de pontos de dados coletados. Note-se que os critérios ACR e CDAI são geralmente usados em ensaios clínicos aleatórios, enquanto o RAPID3 (uma medida da função física, dor e estado global) é usado principalmente por reumatologistas norte-americanos na prática clínica. Um estudo recente comparou HDA, LDA, e a obtenção da remissão (definida por 8 índices diferentes) em doentes tratados com agentes anti-TNF e encontrou uma grande variação na classificação resultante de LDA, HDA e remissão de acordo com os vários índices.29 de acordo com estas limitações dos índices de actividade da doença e a sua dependência do envolvimento conjunto, há muito interesse em desenvolver novos marcadores para RA iniciais, e as investigações estão em curso.Para utilização em ensaios clínicos, a incorporação ACR/EULAR recentemente recomendada de 1 de 2 possíveis abordagens para definir a remissão clínica.31 Os investigadores podem escolher um critério booleano, no qual devem ser satisfeitos os quatro critérios seguintes:: Contagem tendencial das articulações de 1 ou menos, Contagem de articulações inchadas de 1 ou menos, Nível de proteína C reactiva igual ou inferior a 1 mg/dL e avaliação global do doente de 1 ou menos (numa escala de 0-10). Em alternativa, a SDAI pode ser utilizada com uma pontuação-alvo igual ou inferior a 3.3.Os índices estabelecidos concentram-se principalmente em medidas articulares, mas não têm especificamente em conta manifestações extra-articulares. A atualização de 2012 das recomendações de tratamento ACR RA de 2008 fornece orientações para determinar a atividade da doença (LDA, MDA, HDA, ou remissão) e características de mau prognóstico.32,33 mau prognóstico está associado a qualquer uma das seguintes características da doença: limitação funcional em questionários de saúde padronizados, doença extra-articular, RF positivo, ACPA positivo, ou erosões ósseas documentadas pela radiografia.
conclusão
RA, uma doença auto-imune sistémica que envolve as articulações e outros órgãos, está associada a dor, incapacidade e mortalidade. O recente enfoque na identificação da doença antes do início do processo, antes de ocorrerem extensas lesões nas articulações e nos ossos, traz esperança de melhorias adicionais no tratamento da AR. A apresentação do antigénio, a activação das células T, a produção de auto-anticorpos, TNF-α e IL-6 são mediadores centrais na fisiopatologia da AR articular e extra-articular. Os índices normalizados de actividade da doença podem ser utilizados para orientar as abordagens do treatto – target para a intervenção farmacológica, que é o foco do próximo artigo deste suplemento.Author affiliation: Weill Medical College of Cornell University, Hospital for Special Surgery, New York, NY.fonte de financiamento: esta actividade é apoiada por uma bolsa educacional da Bristol-Myers Squibb.divulgação da autoria: Dr. Gibofsky reports consultancy / advisory board membership, honoraria, lectureship, and stock ownership with Abbott, Amgen, Genentech, Pfizer, and UCB. Ele também relata a propriedade de ações com Johnson & Johnson e GlaxoSmithKline.
Autorship information: Analysis and interpretation of data; rascunching of the manuscript; and critical revision of the manuscript for important intellectual content.endereço para: Mail para Allan Gibofsky, MD, Hospital para Cirurgia Especial, 535 e 70th St, New York, NY 10075. E-mail: gibofskya@ hss.edu.McInnes IB, Schett G. a patogénese da artrite reumatóide. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219.Turesson C, Jacobsson L, Bergström U. artrite reumatóide Extra-articular: prevalência e mortalidade. Reumatology (Oxford). 1999;38(7):668-674.Moreland L. necessidades não satisfeitas na artrite reumatóide. Artrite Res Ther. 2005; 7 (suppl 3):S2-S8.McCain JA Jr. necessidades não satisfeitas no tratamento da artrite reumatóide. Cuidado Controlado. 2009; 18(suppl 5): 1-6.Bansback N, Marra CA, Finckh a, Anis A. a economia do tratamento na artrite reumatóide precoce. Melhor Prat Res Clin Rheumatol. 2009;23(1):83-92.Gonzalez a, Kremers HM, Crowson CS, et al. Tendências da mortalidade na artrite reumatóide: o papel do factor reumatóide. J Reumatol. 2008;35(6):1009-1014.Arnett FC, Edworthy SM, Bloch da, et al. A Associação Americana do reumatismo de 1987 reviu os critérios para a classificação da artrite reumatóide. Artrite Rheum. 1988;31(3):315-324.Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. Critérios de classificação para a artrite reumatóide 2010: um Colégio Americano de Reumatologia / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Artrite Rheum. 2010;62(9):2569-2581.Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC, et al; National Arthritis Data Workgroup. Estimativas da prevalência de artrite e outras condições reumáticas nos Estados Unidos. Parte I. Artrite Rheum. 2008;58(1):15-25.Silman AJ, Pearson JE. Epidemiologia e genética da artrite reumatóide. Res. 2002;4(suppl 3):S265-s272.Gibofsky A, Winchester RJ, Patarroyo M, Fotino M, Kunkel HG. Associações de doenças dos aloantigenos humanos semelhantes aos Ia: padrões contrastantes na artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistémico. J Val. 1978;148(6):1728-1732.de Pablo P, Chapple ILC, Buckley CD, Dietrich T. periodontite em doenças reumáticas sistémicas. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(4): 218-224.van Venrooij WJ, van Beers JJ, Pruijn GJ. Anticorpos Anti-CCP: o passado, o presente e o futuro. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):391-398.van De Sande MG, de Hair MJ, van der Leij C, et al. Diferentes fases da artrite reumatóide: características do sinovio na fase pré-clínica. Ann Rheum Dis. 2011;70(5):772-777.