Viral miocardite e miocardiopatia dilatada: mecanismos, manifestações, de gestão e de pós-Graduação Medical Journal

a Etiologia e a fisiopatologia

VÍRUS que causam MIOCARDITE

Vírus conhecido para causar miocardite são listados na caixa de 1. O HIV é uma causa importante da doença do músculo cardíaco, mas uma revisão completa está além do âmbito deste artigo (para uma revisão, ver Barbaro5). O vírus Coxsackie B está mais frequentemente associado à miocardite. É um membro da família picornavirus e do gênero enterovirus, e está intimamente relacionado com outros Enterovirus, tais como echovirus, poliovirus, e rhinovirus. A maioria dos adultos já foi infectada com este vírus cardiotrópico. Numa série de adultos saudáveis, foi detectado um anticorpo neutralizante contra dois serotipos de coxsackie B em sera de 86% dos testados.6

patogênese

i-ésima a investigação de mecanismos de lesão viral do miocárdio, a nossa compreensão da miocardite e a sua progressão para cardiomiopatia dilatada tem aumentado substancialmente. Uma compreensão clara da fisiopatologia da progressão da lesão muscular cardíaca e do desenvolvimento de cardiomiopatia dilatada é importante no tratamento desta doença muitas vezes flutuante.é provável que os mecanismos citotóxicos virais directos e mediados pelo sistema imunitário da destruição dos tecidos do miocárdio sejam importantes na patogénese da doença cardíaca viral (para análises ver Kawai7 e Knowlton e Bardorff8).no doente imunocompetente, a resposta imunitária estimulada por proteínas virais limita a replicação viral e, na maioria dos doentes, elimina o vírus do hospedeiro. No entanto, a resposta imunitária em si pode causar danos no miocárdio, e o equilíbrio entre efeitos benéficos e prejudiciais da resposta influencia significativamente a extensão da perda de células cardíacas.após a invasão viral do miocárdio, a primeira onda de células imunitárias infiltradas consiste em células NK. Pensa-se que as células NK têm um efeito cardioprotector ao limitar a replicação do vírus. Há evidências em modelos murinos de miocardite de que os ratos deficientes em Respostas celulares NK têm uma miocardite mais grave.A infiltração de células NK é acompanhada pela produção de várias citoquinas, incluindo interleucina (IL)-1β, factor de necrose tumoral α (TNFa), interferão γ e il-2β. Estas citoquinas podem ter efeitos benéficos e deletérios sobre a função do miocárdio (para revisão, ver Matsumori10). Estudos experimentais relataram efeitos benéficos da IL-10 na sobrevivência e subsequente função do miocárdio em um modelo murine de miocardite,11 e há dados convincentes que mostram um efeito prejudicial da TNFa na miocardite.Há também dados recentes que mostram que a substância vasoconstritora endotelina desempenha um papel na patogênese da miocardite.13

ao mesmo tempo que a primeira onda de células NK, existem também células semelhantes a NK, que, ao contrário das células NK, causam danos ao miocárdio pela libertação de moléculas de perforina. Estes formam lesões circulares tipo poros na superfície da membrana dos miócitos cardíacos e contribuem para a perturbação do citoesqueleto do miocárdio.14

a segunda onda de células observada no miocárdio são linfócitos T, que atingem o pico aos 7-14 dias após a inoculação do vírus. Isto coincide com a fase mais grave da lesão do miocárdio.Pensa-se que as células T desempenham um papel importante tanto na depuração viral como na lesão cardíaca mediada pelo sistema imunitário. As células T demonstraram ser capazes de destruir cardiócitos infectados por vírus in vitro.Foi proposto que estas células podem ferir miócitos infectados com viralidade por causa do mimetismo molecular—isto é, antigénios do miocárdio que apresentam semelhanças com a proteína viral causam linfócitos T originalmente destinados ao vírus para reagir cruzada com o antigénio do hospedeiro e produzir lesões miocitárias. Os próprios produtos da destruição das células cardíacas podem então estimular a lise celular por células T.O equilíbrio entre os efeitos benéficos e prejudiciais da resposta imunitária no ser humano é menos claro. Um grande ensaio de tratamento imunossupressor em pacientes com miocardite não mostrou um efeito benéfico em pacientes que receberam imunossupressão.18 no entanto, em um ensaio menor houve um efeito benéfico de dar imunoglobulina A pacientes com miocardite.Um estudo recente esclareceu esta dicotomi20 (para uma revisão, ver Knowlton e Bardorff8). In coxsackie B virus infected knockout rates lacking different components of the cellular immune system, Opavsky et al showed that the activity of different T cell subtypes was an important determinant of myocardial damage.Estes estudos demonstraram que a ausência de linfócitos CD4+ e CD8+ T reduziu significativamente a inflamação celular e a mortalidade causadas pela infecção por coxsackie B. Assim, o tratamento selectivo dirigido a subconjuntos de células imunitárias pode ser uma intervenção mais eficaz na doença cardíaca viral aguda. É também provável que o momento de qualquer tratamento seja um determinante importante da eficácia.

ROLE OF NITRIC OXIDE IN the PATHOGENESIS OF ACUTE MIOCARDIS

there has been much interest recently in the role of nitric oxide synthase (NOS) in acute miocardis. No coração saudável,o óxido nítrico derivado das células endoteliais modula o relaxamento do miocárdio e a função diastólica 2122 e a resposta de Frank-Starling 23 e melhora a eficiência energética.O óxido nítrico também pode influenciar o acoplamento excitação-contração, a frequência cardíaca e a capacidade de resposta do adrenoceptor β.25 Durante a miocardite aguda, há uma significativa expressão da inflamação induzida por uma isoforma de NOS (iNOS), tanto na infiltração inflamatória cells25 e em miócitos cardíacos,26, o que gera grandes quantidades de óxido nítrico e radicais peroxynitrite.27 a expressão iNOS é provavelmente induzida por citoquinas como TNFa e IL-1β.O óxido nítrico derivado do iNOS pode ter efeitos benéficos devido à sua actividade antivírica.Por outro lado, a produção excessiva de óxido nítrico, especialmente no contexto do aumento do stress oxidativo, pode ser prejudicial—por exemplo, causando depressão do miocárdio, apoptose e necrose.2930 é provável que o equilíbrio entre efeitos benéficos e prejudiciais dependa dos padrões espaciais e temporais da expressão iNOS durante o curso da doença.mecanismos virais de lesão do miocárdio os efeitos directos da toxicidade mediada pelo vírus incluem necrose focal dos miócitos na ausência de infiltração celular inflamatória nos três dias seguintes à infecção. Ao mesmo tempo que as células NK, os anticorpos antivíricos protectores e os macrófagos infiltrados começam a limpar o vírus do miocárdio, com ou sem a ajuda de citocinas. Apesar destes mecanismos de defesa, a replicação viral aguda pode—dependendo das circunstâncias do doente—causar descompensação cardíaca rápida e grave. Em modelos experimentais de miocardite,a virulência dos vírus cardiotrópicos é aumentada por desnutrição,31 anos, 32 e Exercício.Um estudo realizado com animais forçados a efectuar exercício físico regular após infecção por um vírus cardiotrópico revelou um aumento da necrose Cardíaca e da mortalidade. O estado hormonal sexual também contribui para o resultado da infecção viral do coração, sendo a gravidez um fator predisponente particularmente potente.34-36 o fator mais importante, entretanto, é o estado imunológico. Se a resposta imunitária inicial for ineficaz e o vírus não for eliminado, a miocardite crónica pode evoluir, com o potencial desenvolvimento de cardiomiopatia dilatada.os mecanismos envolvidos na transição da miocardite viral para cardiomiopatia dilatada têm sido difíceis de elucidar. Até recentemente havia controvérsia sobre se a presença de genomas enterovirais no coração é significativa na etiologia da doença crônica ou se eles simplesmente representam restos de infecção anterior. Dois estudos chegaram a conclusões opostas. Figulla et al sugeriram que a presença de enteroviral RNA, endo-miocárdica biópsias positivas fator prognóstico com respeito à haemodynamic e o desfecho clínico,37, enquanto um estudo prospectivo de nossa própria instituição, mostrou que a presença de enteroviral RNA no miocárdio de pacientes com miocardite ou cardiomiopatia dilatada foi um preditor independente de anadverse prognóstico.Os genomas enterovirais e adenovirais persistentes foram identificados por reacção em cadeia da polimerase (PCR) e hibridização in situ do coração. Em um estudo recente, Pauschinger et al mostraram que 22% dos pacientes com disfunção ventricular esquerda e clinicamente suspeita de miocardite tinham replicação ativa de RNA enteroviral no miocárdio.Nesse estudo, a transcriptase reversa PCR foi utilizada para detectar ARN da cadeia menos. A transcrição do ARN da cadeia menos do modelo enteroviral plus é o primeiro passo essencial na replicação enteroviral e é uma indicação da replicação activa do ARN dos genomas enterovirais.

A questão principal era se esta replicação poderia ou não produzir uma nova proteína viral antigénica não infecciosa suficiente para causar lesões do miocárdio em curso. Em uma elegante experiência in vitro, Wesselyet al explorou os efeitos de replicação restrita de baixo nível de genomas enterovirais em miócitos cardíacos isolados, em um padrão semelhante ao observado em corações com infecção viral persistente.A presença de material genético viral foi suficiente para induzir a ruptura do filamento cardíaco e outras características de lesão do miocárdio, independentemente dos efeitos imunológicos das células hospedeiras. Numa experiência semelhante, o mesmo grupo produziu dados persuasivos que sustentam um papel na perturbação mediada pela protease enteroviral do citoesqueleto das células cardíacas, uma característica reconhecida da cardiomiopatia dilatada.Subsequentemente, o mesmo grupo demonstrou que os ratinhos transgénicos com expressão cardíaca específica de cópia completa do genoma do vírus coxsackie B desenvolveram alterações morfológicas e acoplamento anormal da contracção–excitação semelhantes aos observados em cardiomiopatia dilatada. Os corações destes ratos tinham características moleculares, histológicas e funcionais semelhantes a cardiomiopatia dilatada humana, com um aumento nas dimensões diastólica e sistólica do final ventricular esquerdo, e redução do encurtamento fraccional do ventrículo esquerdo. O exame histológico revelou fibrose miocitária e degeneração.42 estes estudos dão um apoio convincente à hipótese de que a expressão de baixo nível do genoma viral—na ausência de maturação da descendência do vírus infeccioso—pode induzir lesões cardiovasculares dinâmicas crónicas.