papel da sinalização mitogénica na progressão do ciclo celular a via ERK desempenha um papel importante na integração de sinais externos da presença de mitogénios, como o factor de crescimento epidérmico (FEG), em eventos sinalizadores que promovem o crescimento celular e a proliferação em muitos tipos de células de mamíferos. In a simplified model, the presence of mitogens and growth factors trigger the activation of canonical receptor tyrosine kinases such as EGFR leading to their dimerization and subsequent activation of the small GTPase Ras. Isso então leva a uma série de eventos de fosforilação a jusante na cascata MAPK (Raf-MEK-ERK), resultando na fosforilação e ativação do ERK. A fosforilação do ERK resulta na ativação da sua atividade cinase e leva à fosforilação dos seus muitos objetivos a jusante envolvidos na regulação da proliferação celular. Na maioria das células, alguma forma de atividade ERK sustentada é necessária para que as células ativem genes que induzem a entrada do ciclo celular e suprimam reguladores negativos do ciclo celular. Dois desses objetivos importantes incluem complexos Cyclin D com Cdk4 e Cdk6 (Cdk4/6) que são ambos fosforilados pelo ERK. A transição da fase G1 para a fase S é coordenada pela actividade do Cyclin D-Cdk4/6, que aumenta durante a fase G1 tardia à medida que as células se preparam para entrar na fase S em resposta aos mitogénios. A ativação Cdk4 / 6 contribui para a hiper-fosforilação e a subsequente desestabilização da proteína retinoblastoma (Rb). Hipo-fosforilado Rb, está normalmente ligado ao factor de transcrição E2F no início da G1 e inibe a sua actividade transcritional, impedindo a expressão de genes de entrada de fase S, incluindo Cyclin e, Cyclin A2 e Emi1. A activação ERK1 / 2 a jusante da sinalização Ras induzida pelo mitogénio é necessária e suficiente para remover este bloco do ciclo celular e permitir que as células progridam para a fase S na maioria das células de mamíferos.
a Jusante de controle de gabarito, e a geração de um biestável G1/S interruptor
O crescimento e o agente mitogénico os sinais são transmitidos a jusante da ERK caminho são incorporados em vários circuitos de retroalimentação positiva para gerar um biestável de mudar o nível de E2F de ativação. Isto ocorre devido a três interações principais durante a fase G1 tardia. O primeiro é resultado de uma agente mitogénico estimulação que a ERK levando para a expressão do fator de transcrição Myc, que é um ativador de E2F. O segundo caminho é um resultado da ativação de ERK, levando à acumulação de ativos complexos de Cyclin D e Cdk4/6, em que se desestabilizar Rb através de fosforilação e ainda serve para ativar o E2F e promover a expressão de seus alvos. Finalmente, estas interações são todas reforçadas por um ciclo de feedback positivo adicional por E2F em si mesmo, como sua própria expressão leva à produção do complexo ativo de Cyclin E E CDK2, que ainda serve para bloquear a decisão de uma célula para entrar em fase-S. Como resultado, quando a concentração sérica é aumentada gradualmente, a maioria das células de mamíferos responde de forma comutada ao entrar na fase S. Este interruptor mitogénio estimulado, bistável E2F apresenta histerese, uma vez que as células são inibidas de regressar ao G1 mesmo após a retirada do mitogénio após a activação do E2F.processamento dinâmico de sinais pela via ERK experiências de imagens em células únicas mostraram que ERK deve ser ativado em rajadas estocásticas na presença do FEG. Além disso, a via tem sido mostrada para codificar a força das entradas de sinalização através de pulsos modulados de frequência de sua atividade. Utilizando biossensores FRET de células vivas, as células induzidas com diferentes concentrações de atividade ilícita do FEG rebentam com diferentes frequências, sendo que níveis mais elevados de FEG resultaram em explosões mais frequentes de atividade ERK. Além disso, a dinâmica da activação do ERK em resposta a mitogénios foi considerada relevante para respostas únicas a jusante, incluindo o momento da entrada da fase S nas células MCF10A. Vários tipos de fatores de crescimento também podem levar a dinâmica ERK única em outros tipos de células afetando o destino celular, sugerindo que a dinâmica temporal da ativação ERK é um meio Geral de codificar programas de expressão genética únicos pelas células.
Integração de agente mitogénico e estresse, sinais de proliferação
Recente célula viva experiências de imagens em MCF10A e células MCF7 mostraram que a combinação de agente mitogénico sinalização apesar de ERK e estresse, sinais através da ativação da p53 em células mãe contribui para a probabilidade de se recém-formado filha células imediatamente irá re-introduzir o ciclo da célula ou enter quietude (G0) anterior mitose. Em vez de células-filhas, começando com nenhuma proteína chave sinalizadora após a divisão, mitogen / ERK induzido Cyclin d1 mRNA e DNA dano induzido p53 proteína, ambos fatores de longa vida nas células, podem ser herdados estavelmente das células-mãe após a divisão celular. Os níveis destes reguladores variam de célula para célula após mitose e estequiometria entre eles influenciam fortemente o compromisso do ciclo celular, embora a ativação do Cdk2. Química perturbações uso de inibidores da sinalização de ERK ou indutores p53 sinalização em células mãe sugerem que células-filhas com altos níveis de proteína p53 e baixos níveis de Cyclin D1 transcrições foram apresentados, principalmente para entrar G0 considerando que células com alta Cyclin D1 e baixos níveis de p53 são mais propensos a reinserir o ciclo celular. Estes resultados ilustram uma forma de memória molecular codificada, embora a história de mitogênio sinalizando através de ERK e Resposta de estresse embora p53.