Farmacologia: Tramadol é um composto analgésico de acção central. Parecem ser aplicáveis pelo menos 2 mecanismos complementares, a ligação do metabolito principal e do metabolito M1 aos receptores mu-opióides e a inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.Paracetamol é outro analgésico de ação central. O local exacto e o mecanismo da sua acção analgésica não estão claramente definidos.quando avaliada em um modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico.farmacocinética: geral: Tramadol é administrado como racemato e ambas as formas ( – ) e ( + ) de tramadol E M1 são detectadas na circulação. A farmacocinética do tramadol plasmático e do paracetamol após administração oral de 1 comprimido de Ultracet é apresentada na tabela. O Tramadol tem uma absorção mais lenta e uma semi-vida mais longa quando comparado com o paracetamol. (Tabela.)
Depois de uma dose oral única de 1 tramadol/combinação de paracetamol comprimido (37,5 mg/325 mg), o pico das concentrações plasmáticas de 64,3/de 55,5 ng/mL e 4.2 mcg/mL (paracetamol) são alcançados depois de 1,8 horas e 0.9 horas (paracetamol), respectivamente. As semi-vidas médias de eliminação (t½) são de 5, 1/4, 7 horas e 2, 5 horas (paracetamol).estudos farmacocinéticos de doses únicas e múltiplas de Ultracet em voluntários não mostraram interacções medicamentosas significativas entre tramadol e paracetamol.
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absorção: Tramadol HCl has a mean absolute biodisponibilidade of approximately 75% following administration of a single 100 mg oral dose of tramadol tablets. A concentração plasmática máxima média de tramadol racémico E M1 após a administração de 2 comprimidos de Ultracet ocorre aproximadamente às 2 e 3 horas, respectivamente, após a administração em adultos saudáveis.a absorção Oral de paracetamol após a administração de Ultracet é rápida e quase completa e ocorre principalmente no intestino delgado. As concentrações plasmáticas máximas de paracetamol ocorrem dentro de 1 h E não são afectadas pela co-administração com tramadol.efeitos sobre os alimentos: A administração oral de Ultracet com alimentos não tem efeito significativo na concentração plasmática máxima ou na extensão da absorção de tramadol ou paracetamol, de modo que Ultracet possa ser tomado independentemente do tempo das refeições.distribuição 😮 volume de distribuição do tramadol foi de 2, 6 e 2, 9 L/kg em indivíduos do sexo masculino e feminino, respectivamente, após uma dose intravenosa de 100 mg. A ligação do tramadol às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 20%.Paracetamol parece ser amplamente distribuído pela maioria dos tecidos do corpo, exceto gordura. O seu volume de distribuição aparente é de cerca de 0, 9 L/kg.uma pequena porção (~20%) de paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas.metabolismo: os perfis das concentrações plasmáticas do tramadol e do seu metabolito M1, medidos após a administração de Ultracet em voluntários, não apresentaram alterações significativas em comparação com a administração de tramadol em monoterapia.aproximadamente 30% da dose é excretada na urina sob a forma de fármaco inalterado, enquanto 60% da dose é excretada sob a forma de metabolitos. As principais vias metabólicas parecem ser N-e o-desmetilação e glucuronidação ou sulfação no fígado. O Tramadol é extensivamente metabolizado por várias vias, incluindo CYP2D6.o Paracetamol é primariamente metabolizado no fígado por cinética de primeira ordem e envolve três principais vias separadas: conjugação com glucuronido; conjugação com sulfato; e oxidação através da via enzimática do citocromo P-450.eliminação: Tramadol e seus metabolitos são eliminados principalmente pelo rim. As semi-vidas de eliminação plasmática do tramadol racémico e do M1 são de aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A semi – vida de eliminação plasmática do tramadol racémico aumentou de aproximadamente 6-7 horas após administração múltipla de Ultracet.a semi-vida do paracetamol é de cerca de 2-3 horas em adultos. É um pouco mais curto em crianças e um pouco mais longo em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O Paracetamol é eliminado do organismo principalmente através da formação de conjugados de glucuronido e sulfato de uma forma dependente da dose. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.
Toxicologia: dados de segurança pré-clínica: combinação Tramadol / Paracetamol: não existem estudos em animais ou laboratoriais sobre o medicamento combinado (tramadol e paracetamol) para avaliar a carcinogénese, mutagénese ou diminuição da fertilidade.não foram observados efeitos teratogénicos relacionados com o fármaco na descendência de ratos tratados por via oral com a associação de tramadol e paracetamol. A combinação tramadol/paracetamol demonstrou ser embriotóxica e fetotóxica em ratos com uma dose maternotóxica (50/434 mg/kg de tramadol/paracetamol) 8, 3 vezes a dose humana máxima, mas não foi teratogénica a este nível de dose. A toxicidade embrionária e fetal consistiu na diminuição do peso fetal e no aumento das costelas supranumerárias. Doses maternalmente tóxicas mais baixas e menos graves (10/87 e 25/217 mg/kg de tramadol/paracetamol) não produziram toxicidade embrionária ou fetal.
Carcinogenicidade/Mutagenicidade: Tramadol HCl: ligeiro, mas estatisticamente significativo aumento em comum 2 murino tumores, pulmonar e hepática foi observada em um mouse estudo de carcinogenicidade, particularmente em idosos ratos (dosagem oral de até 30 mg/kg para cerca de 2 anos, embora o estudo não foi feito com a dose máxima tolerada). Pensa-se que este resultado não sugere risco no ser humano. Num estudo de carcinogenicidade em ratos, não ocorreu este resultado.
O Tramadol não foi mutagénico nos seguintes ensaios: teste de activação de Ames Salmonella microssomal, ensaio de células de mamíferos CHO/HPRT, ensaio de linfoma de ratinho (na ausência de activação metabólica), testes de mutação letal dominante em ratinhos, teste de aberração cromossómica em hamsters chineses e testes de micronúcleos de medula óssea em ratinhos e hamsters chineses.os resultados pouco mutagénicos ocorreram na presença de activação metabólica no ensaio do linfoma no ratinho e no teste do micronúcleo no rato. Globalmente, o peso da evidência destes testes indica que o tramadol não apresenta um risco genotóxico para o ser humano.diminuição da fertilidade/efeito sobre a reprodução: não foram observados efeitos sobre a fertilidade do tramadol em doses orais até 50 mg/kg em ratos machos e 75 mg/kg em ratos fêmeas.o Tramadol foi avaliado em estudos peri e pós – natais em ratos. A descendência das progenitoras que receberam doses orais (gavage) de ≥50 mg/kg diminuiu o peso e a sobrevivência das crias diminuiu no início do aleitamento com 80 mg/kg (6-10 vezes a dose máxima no ser humano). Não se observou toxicidade na descendência de fêmeas que receberam 8, 10, 20, 25 ou 40 mg/kg. Neste estudo, observou-se toxicidade materna em todas as doses de tramadol, mas os efeitos na descendência foram evidentes apenas em doses mais elevadas, em que a toxicidade materna foi mais grave.