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Mecanismos de ação

Animal e achados laboratoriais durante a década de 1980 e 1990, permitiu um melhor conhecimento dos mecanismos moleculares subjacentes hipotermia, ajudando a definir estratégias adequadas de refrigeração e para evitar possíveis efeitos colaterais.

nas décadas de 1950 e 1960, quando os primeiros procedimentos de resfriamento foram realizados, presume-se que os efeitos benéficos da hipotermia estavam relacionados com a redução das solicitações metabólicas cerebrais . Embora esta afirmação esteja correcta (observou-se uma diminuição do metabolismo cerebral de 6% a 10% para cada grau de redução da temperatura corporal), este não é o mecanismo único envolvido .os danos cerebrais após uma paragem cardíaca podem ser considerados como um modelo de lesão isquemia-reperfusão. Os achados em animais e laboratórios nos anos 80 e 90 mostraram um aumento na apoptose, uma disfunção na atividade mitocondrial, e uma alteração na função da bomba iônica controlando o influxo de cálcio para as células . Durante o arrefecimento, foi observada uma inibição da activação da enzima caspase, uma prevenção da disfunção mitocondrial, uma diminuição da sobrecarga dos neurotransmissores excitatórios e uma modificação das concentrações intracelulares de iões . O sistema imunitário também é activado no cérebro ferido. Uma hora após o insulto isquémico, detecta-se um aumento das moléculas inflamatórias (interleucina-1, factor alfa de necrose tumoral) libertadas por microglia, células endoteliais e astrócitos . Este fenómeno está associado à quimiotaxia e à activação do sistema complementar, facilitando a passagem de neutrófilos, macrófagos e monócitos no endotélio .numerosas experiências em animais e alguns estudos clínicos demonstraram que a hipotermia suprime reacções inflamatórias induzidas pela isquemia e liberta citoquinas pró-inflamatórias e diminui a produção de óxido nítrico, que é um agente chave no desenvolvimento de lesões cerebrais pós-isquémicas . Além disso, a hipotermia pode afectar a função dos neutrófilos e dos macrófagos, reduzindo a contagem de glóbulos brancos .

outro mecanismo de dano está relacionado com o aumento de radicais livres, tais como superóxido, peroxinitrite, peróxido de hidrogênio, e radicais hidroxilo que desempenham um papel importante na determinação se as células feridas vão se recuperar ou morrer . O arrefecimento parece reduzir a produção de radicais livres e atenuar os danos, permitindo às células uma melhor recuperação após a lesão. Esta função e a capacidade de preservar a integridade da barreira hemato-encefálica também determinam a redução do edema cerebral e a consequente hipertensão intracraniana .além disso, a utilização de glucose cerebral é afectada pela isquemia-reperfusão, e existem evidências que sugerem que a hipotermia pode melhorar o metabolismo da glucose cerebral, em particular a capacidade do cérebro para utilizar glucose .

uma ruptura no equilíbrio de substâncias vasoativas tais como endotelina, tromboxano A2 (TxA2) e prostaglandina I2, após um evento isquémico ou traumático, pode levar a vasoconstrição, hipoperfusão e trombogénese em áreas feridas do cérebro .vários estudos mostraram como a hipotermia afecta a secreção local destes agentes no cérebro e noutros locais que reproduzem a hemostase natural dos agentes vasoactivos . em alguns doentes, durante a fase pós-isquémica, é também detectável uma actividade epiléptica, provavelmente associada à lesão cerebral em curso. A hipotermia está associada a uma redução da atividade convulsiva, proporcionando uma adequada proteção neural . a hipotermia aumenta a expressão dos chamados genes precoces imediatos, que são parte da resposta protetora ao estresse celular à lesão, e estimula a indução de proteínas de choque frio, que podem proteger a célula de lesão isquêmica e traumática . Isquemia-reperfusão também leva a aumentos substanciais nos níveis de lactato cerebral que são mostrados para ser reduzida durante o resfriamento . A importância do efeito protector da hipotermia no cérebro também pode ser deduzida pela observação de que a febre está associada a um risco aumentado de efeitos adversos, agravando a mortalidade no cérebro .estratégia de Arrefecimento graças a um melhor conhecimento dos mecanismos de hipotermia, foi estabelecida uma abordagem racional e a gestão da estratégia de arrefecimento e identificadas três fases principais .

a primeira é a fase de indução, com o alvo a atingir uma hipotermia ligeira (uma temperatura central entre 32°C-34°C), logo que possível. Alguns experimentos em animais sugerem que a neuro-excitotoxicidade pode ser bloqueada ou revertida apenas se o tratamento for iniciado nos estágios iniciais da cascata neuro-excitatória . Outros estudos relataram um pouco mais de tempo, variando de 30 minutos até 6 horas . A possibilidade de chegar a hipotermia no terreno para uma paragem cardíaca fora do hospital ainda é objecto de debate. Um ensaio não adequadamente alimentado demonstrou uma tendência para um melhor resultado neurológico quando o arrefecimento foi iniciado fora do hospital com perfusão rápida de solução salina a 4°C , e os dados preliminares do estudo PRINCE mostraram que o arrefecimento antes da ROSC com um dispositivo de arrefecimento nasal é viável, e em grupos seleccionados de doentes permitiu uma maior taxa de sobrevivência neurologicamente intacta quando comparada com a TH iniciada no hospital . A segunda fase é a de manutenção, com o objectivo de manter a temperatura do núcleo o mais próximo possível do alvo (flutuação máxima 0,2-0,5 0C). a terceira fase é o período de reaquecimento, que consiste num retorno lento e controlado à normotérmica (0,2-0,3 0C/h). Esta fase inicia-se 24 horas após a indução de hipotermia e termina quando o doente atinge a normotérmica. O arrefecimento lento evita flutuações hemodinâmicas violentas e distúrbios electrolíticos e evita a hipoglicemia devido ao aumento da sensibilidade à insulina. Além disso, alguns estudos sugerem que a rápida reaquecimento pode reverter alguns efeitos protetores da hipotermia, enquanto uma diminuição significativa na jugular saturação de oxigênio durante o rápido reaquecimento do paciente seguinte à cirurgia cardíaca é demonstrada , e a incidência e severidade de bulbo jugular dessaturação pode ser diminuída por uma mais lenta do reaquecimento. cada fase é caracterizada por alterações fisiológicas. Tremer é uma estratégia de proteção ativada pelo organismo humano em contraste com a perda de temperatura e leva a um aumento indesejável na taxa metabólica e no consumo de oxigênio .a sua prevenção e tratamento agressivo requerem passos subsequentes: um arrefecimento rápido abaixo de 34 ° C, administração de magnésio, sedação e analgesia adequadas e, eventualmente, bloqueio neuromuscular . Alguns autores descrevem benefícios do aquecimento da pele durante o resfriamento . A prevenção e o tratamento calafrios são de importância primordial para evitar a perda de benefícios.durante hipotermia ligeira a moderada (32°C-34°C), a potência cardíaca diminui 25% a 40%, principalmente devido a uma diminuição da frequência cardíaca. ; uma vez que a diminuição metabólica excede a redução do débito cardíaco, o sistema circulatório global resulta inalterado ou melhorado. A 32°C a frequência cardíaca geralmente diminui em torno de 40-45 batimentos por minuto e quando a frequência cardíaca é permitida a diminuir, a função sistólica geralmente aumenta. Inversamente, a contractilidade do miocárdio diminui quando os agentes cronotrópicos são administrados ou um ritmo acelerado é colocado; se um aumento na frequência cardíaca é necessário reaquecer o paciente para uma temperatura ligeiramente mais elevada pode ser suficiente. A ocorrência de arritmias malignas é descrita apenas para hipotermia grave .

o aumento do retorno venoso induzido pela hipotermia pode levar à activação do peptídeo natriurético auricular e a uma diminuição dos níveis da hormona anti-diurética levando a um aumento marcado da diurese, o que pode levar a hipovolemia, perda renal de electrólitos e hemoconcentração com aumento da viscosidade sanguínea . A hipovolemia é a causa mais frequente de instabilidade hemodinâmica durante a fase de indução, a sua prevenção e tratamento imediato é de importância crucial . hipotermia também induz perturbações electrolíticas: durante a fase de indução, os níveis de potássio e magnésio diminuem devido à perda urinária e ao deslocamento intracelular. Embora a correção de eletrólitos pode prevenir arritmias, é necessário considerar que na fase de rewarming movimento eletrólitos ocorrem na direção oposta . em doentes arrefecidos observa-se também uma redução do metabolismo. A ingestão calórica e a ventilação mecânica devem ser reduzidas para equilibrar o O2 e o CO2 e evitar alterações que possam piorar a lesão isquémica/de reperfusão .

uma diminuição da secreção de insulina e, em muitos doentes, observa-se uma resistência moderada (e por vezes grave) à insulina. Isto pode conduzir a hiperglicemia e/ou a um aumento significativo das doses de insulina necessárias para manter os níveis de glucose dentro de um intervalo aceitável . apesar dos testes padrão de coagulação não mostrarão anomalias A menos que sejam realizadas à temperatura Central real do doente, devido a efeitos na contagem de plaquetas e função, cinética das enzimas de coagulação e outros passos na cascata de coagulação, a hipotermia produz uma diátese hemorrágica ligeira . a hipotermia começa a afectar a função plaquetária apenas quando a temperatura diminui abaixo de 35°C e outros factores de coagulação são afectados quando a temperatura diminui abaixo de 33°C ; o risco de hemorragia clinicamente significativa induzida pela hipotermia em doentes que não estejam já a sangrar activamente é muito baixo.

A depuração dos fármacos é afectada pelo arrefecimento, a semi-vida é aumentada e as concentrações plasmáticas mais elevadas são atingidas com as mesmas doses . Este facto deve ser tido em conta ao administrar sedativos, analgésicos, agentes de bloqueio neuromuscular ou outros medicamentos necessários.evidências múltiplas mostram que a hipotermia pode suprimir a actividade epiléptica , mesmo que durante a administração de medicamentos antiepilépticos para sedação do doente, recomenda-se a monitorização contínua do EEG quando se suspeita de convulsões ou de actividade epiléptica não-epiléptica, especialmente quando é necessário um relaxante muscular para o controlo do arrepio.a hipotermia prejudica as funções imunitárias e inibe várias respostas inflamatórias, aumentando o risco de infecções . A incidência de pneumonia é descrita para aumentar em alguns casos, particularmente para hipotermia prolongada e alguns autores sugerem tratamentos profiláticos. Deve ter-se a devida atenção no cuidado da ferida .

outra alteração menor, como diminuição transitória da função intestinal ou Contagem de amilase ocorre, mas eles normalizam uma vez que a normotemia é alcançada.

na tabela 2 uma lista de testes laboratoriais e instrumentais que usamos em nosso departamento para monitorar e prevenir mudanças, efeitos colaterais e potenciais complicações devido a TH.