Pharmacology and Toxicology: Treatment of Poisons – metanol Intoxication

Será Que este doente tem intoxicação por metanol?

Descrição do problema

o Metanol é altamente tóxico do álcool que é encontrado em uma variedade de produtos comerciais, incluindo anticongelante, limpador do pára-brisa de fluidos, alguns carros de corrida de combustíveis, solvente de tinta, e as conservas de combustível sólido para manter a comida quente. Em 2009, registaram-se 10 mortes por exposição ao metanol em 1958 (Figura 1). A dose letal mínima estimada para adultos é de aproximadamente 15-30 ml. Existem também notificações de doentes que sobreviveram a ingestões superiores a 400 ml sem sequelas.

Figura 1.exposição e mortes substancialmente Removíveis por técnicas extracorporais.

Sinais e sintomas

a Figura 2 apresenta as conclusões importantes na intoxicação por metanol. A maioria dos efeitos clínicos da intoxicação por metanol deve-se à acumulação de formato. Antes de ser metabolizado, o principal efeito do metanol é causar depressão do sistema nervoso central. Este é de curta duração e é seguido por um período latente. O período latente, que dura de 14 a 18 horas, deve-se ao tempo que leva para a desidrogenase alcoólica metabolizar o metanol para formatar e para o formato se acumular. O período latente será prolongado com co-ingestão de etanol ou com tratamento com fomepizol.

Figura 2.efeitos clínicos da intoxicação por metanol.

o período latente é seguido por uma série de achados sistémicos à medida que o formato se acumula. O prognóstico na intoxicação por metanol depende da existência dos efeitos da acumulação do formato e os doentes que apresentam acidose grave, convulsões ou coma devido ao formato têm uma mortalidade aumentada em comparação com os doentes sem estes sinais na apresentação. A acidose metabólica pode ser grave e um pH < 7.0 foi encontrado para ser o preditor mais forte da mortalidade. Pacientes com pH < 7.0 têm 20 vezes a mortalidade em comparação com os pacientes com pH > 7.0.os efeitos do sistema nervoso Central (SNC) nesta fase podem incluir cefaleias, letargia, convulsões, delírio e coma. Estudos de autópsias de doentes que morrem de intoxicação por metanol mostram que o sistema nervoso central é muito susceptível ao efeito tóxico do metanol. As alterações patológicas encontradas na autópsia incluíram edema cerebral, hemorragia cerebral e necrose hemorrágica foram encontradas na maioria dos pacientes. Os doentes que apresentam convulsões ou coma têm mais de 10 vezes a mortalidade como doentes sem estes sintomas. Os níveis séricos de metanol têm muito pouco valor prognóstico quer para as alterações visuais permanentes quer para a morte.A maior parte da morbilidade a longo prazo devida à intoxicação por metanol está relacionada com o efeito tóxico na retina e no SNC. Estas alterações patológicas tendem a persistir muito tempo após a ingestão tóxica. Os achados oculares podem ser proeminentes e podem incluir fotofobia, scotoma central, defeitos do campo visual, pupilas fixas e dificuldade de adaptação à luz. A disfunção pupilar também mostrou ser um forte preditor da mortalidade.os efeitos no SNC podem incluir necrose hemorrágica bilateral do putâmen com cegueira, coma ou morte. A morte súbita ocorreu devido a edema cerebral após hemorragia e vários autores propuseram que a heparina utilizada na diálise pode aumentar este risco. Os doentes que sobrevivem podem desenvolver uma síndrome do tipo Parkinsónico ou uma polineuropatia como sequelas tardias da intoxicação e estas consequências da intoxicação podem persistir a longo prazo. Outros resultados sistémicos podem incluir náuseas, vómitos, diaforese e dor abdominal. A dor abdominal pode ser devida a pancreatite.que testes realizar?

as alterações laboratoriais

os sinais Fundoscópicos podem incluir hiperemia, edema de disco e atrofia óptica. Os resultados oculares são devidos ao efeito citotóxico directo do formato na retina

diferença aniónica

a anomalia laboratorial mais proeminente na intoxicação por metanol é uma acidose aniónica. A acidose é devida à acumulação de formato a partir do metabolismo do metanol e a um aumento da produção de lactato (ver Figura 3). Como mencionado acima, uma acidose grave (isto é, pH < 7.0) sugere uma apresentação tardia de uma ingestão potencialmente letal e é o preditor mais forte da mortalidade. Um paciente que se apresenta logo após uma ingestão ou mais tarde após uma co-ingestão com etanol, pode ter pouca ou nenhuma acidose tornando o diagnóstico de intoxicação por metanol muito mais difícil. Estes mesmos doentes recebem o maior benefício da inibição da desidrogenase alcoólica, uma vez que o metanol ingerido ainda precisa de ser metabolizado para formatar para ter o seu efeito tóxico. Estes pacientes tendem a ter um prognóstico muito melhor.

Figura 3.

gap Osmolar

o Metanol também produz um gap osmolar. Um nível sérico de 32 mg / dL aumenta a osmolaridade sérica medida em 10 mOsm / kg e o nível sérico de metanol pode ser estimado multiplicando o intervalo osmolar por 3.2 (Figura 4). Um nível sérico elevado de metanol deve, portanto, causar uma diferença entre a osmolaridade sérica calculada e a osmolaridade medida pela depressão do ponto de congelação.

no entanto, os doentes com intoxicação por metanol podem apresentar uma lacuna normal (< 10 mOsm/kg) se apresentarem tardiamente após a ingestão e o metanol tiver sido convertido em formato. O formato não contribui para a osmolaridade sérica porque é equilibrado pelo sódio, que está incluído na osmolaridade calculada. Por esta razão, a lacuna de osmolaridade deve ser utilizada para ajudar a apoiar o diagnóstico da intoxicação por metanol, mas não é suficientemente sensível para excluir a intoxicação quando não há intervalo.

Figura 4.

como devem ser tratados os doentes com intoxicação por metanol?diagnóstico

diagnóstico

estimativa dos níveis séricos de intoxicação por metanol

tal como referido acima, os álcoois produzirão uma lacuna osmolar quando estiverem presentes no soro em quantidades significativas. Embora haja algumas precauções a serem observadas com seu uso, o gap osmolar pode ser usado para estimar a concentração sérica dos álcoois. Se se tiver em mente que o gap osmolar pode ter uma especificidade e sensibilidade relativamente baixas para a detecção da intoxicação alcoólica devido a variações no gap normal da população em geral, pode ser útil como uma forma rápida de estimar os níveis séricos do intoxicante. Ele não deve ser utilizado como único critério para decidir uma estratégia de tratamento em caso de uma possível intoxicação com um dos álcoois mas pode ser útil quando outros dados clínicos de apoio diagnóstico Figura 4 descreve o uso do gap osmolar para estimar o nível do soro do álcool tóxico. Um aumento no gap osmolar de 10 mOsm/L seria esperado para ser causado por uma concentração da droga listada na tabela. Por exemplo, se o metanol causasse um aumento do intervalo osmolar de 10 mOsm/L, a concentração esperada de metanol seria de 32 mg/dL. Para estimar a concentração do agente listado, o gap osmolar dividido por 10 é multiplicado pelo fator listado na tabela para o álcool específico.é importante lembrar que uma diferença baixa nem sempre implica um baixo risco de intoxicação. Em primeiro lugar, a diferença irá subestimar os níveis séricos em algumas pessoas que começam com uma baixa osmolaridade sérica. Em segundo lugar, a diferença diminuirá à medida que o álcool é metabolizado e, no caso do etilenoglicol e do metanol, os metabolitos são tóxicos e, por conseguinte, um doente com uma lacuna reduzida pode ainda ter uma indicação para uma terapêutica agressiva, incluindo a diálise.a intoxicação por formetanol inclui protecção das vias aéreas, apoio circulatório, correcção de anomalias metabólicas e controlo de crises.O bicarbonato está indicado em doentes com um pH < 7, 3. O uso de offolate não foi rigorosamente estudado em seres humanos, mas tem sido mostrado para aumentar o metabolismo do formato para dióxido de carbono e água inanimais. Pode ser administrado sob a forma de uma dose intravenosa de 50 mg, de 4 em 4 horas, durante 5 Tomas e, em seguida, uma vez por dia. Deve ser administrada uma dose de 1 mg/kg de ácido folínico por via intravenosa aos doentes sintomáticos.os fluidos intravenosos à base de bicarbonato à base de bicarbonato devem ser administrados a todos os doentes com acidose devida à intoxicação por metanol, a menos que haja uma contra-indicação do volume. O uso de fluidos à base de bicarbonato pode ajudar os pacientes de duas maneiras. Frequentemente, os doentes apresentam um certo grau de depleção de volume e substituição de volume que ajudará a manter a função renal e permitirá a depuração renal do metanol e do formato. O bicarbonato também está indicado em doentes com pH< 7, 3 para ajudar a corrigir a acidose.

a correcção da acidose irá diminuir a relação entre o ácido fórmico e o formato. O ácido fórmico tem provavelmente o maior efeito tóxico sobre a citocondrial oxidase mitocondrial do que o formato. Assim, na acidose, o aumento da razão ácido fórmico em relação ao folato contribui para a diminuição do pH sérico, promovendo a produção de lactato. Em comparação com o formato, o ácido fórmico também tem um efeito tóxico maior sobre o SNC e o tecido ocular devido à sua capacidade de atravessar a membrana celular. Alguns estudos observaram uma correlação entre a melhoria da toxicidade ocular e do SNC e a correcção da acidose na intoxicação por metanol.

O tratamento

etanol

etanol tem sido utilizado como inibidor da desidrogenase do álcool na intoxicação por metanol durante 50 anos, mas não foi aprovado pela FDA. A dose de carga padrão do etanol é de 0, 6 g/kg seguida de uma perfusão constante para manter o nível de etanol no sangue entre 100 e 200 mg/dl. A dose média de manutenção do etanol é de 100 mg/kg/h, mas é significativamente superior para os alcoólicos e também deve ser aumentada enquanto o doente está em diálise. Os níveis de etanol no sangue devem ser verificados a cada 1-2 horas até se atingir um estado estacionário e depois a cada 2 a 4 horas (Figura 6). Os potenciais efeitos adversos do etanol incluem depressão do sistema nervoso central, hipoglicemia, depressão respiratória e aspiração.

Figura 5.indicações para a terapêutica com fomepizol ou etanol em metanol ou intoxicação por etilenoglicol.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizole deve ser continuado até que o soro de metanol nível é < 20 mg/dl e o paciente é assintomático com um soro normal de pH. Fomepizole é removida por diálise e, portanto, precisa ser administrado a cada 4 horas durante a diálise (Figura 7).

Conclusões

Figura 7.dose de Fomepizol nas intoxicações de metanol e de etilenoglicol.

Inibição da desidrogenase alcoólica – etanol e fomepizole

O objetivo principal oftreatment de metanol a intoxicação é para limitar a acumulação offormate. Isto é conseguido inibindo a desidrogenase alcoólica com etanol ou fomepizol. Ambos os estudos demonstraram atrasar a formação do temetabolismo do metanol. Um destes dois antídotos deve ser utilizado o mais rapidamente possível para evitar a produção de formato.Indicações para o uso de etanol ou fomepizole incluir um serumlevel > 20 mg/dL, uma alta gap osmolar, após a ingestão de metanol ou sumo índice de suspeita de intoxicação por metanol em um criticamente illpatient (Figura 5).a dose de ambos os inibidores da álcool desidrogenase tem de ser aumentada durante a diálise.o Fomepizol pode ser o antídoto preferencial na intoxicação por metanol, uma vez que os níveis não precisam de ser seguidos, tem menos efeitos secundários, não provoca sedação adicional e tem um esquema posológico muito mais simples, tanto com como sem diálise concomitante. Por último, devido ao baixo perfil de efeitos secundários, alguns doentes tratados com fomepizol podem não necessitar de observação numa unidade de cuidados intensivos se de outra forma estiverem estáveis sem acidose significativa. Outros estudos encontraram um aumento no custo com o uso de fomepizol e recomendam o uso de etanol quando possível. Com qualquer antídoto, o tratamento deve ser continuado até o nível de metanol não ser detectável ou ambos os sintomas e a acidose desaparecerem e o nível for < 20 mg/dL.

Hemodialisado

metanol como o resto dos álcoois, (por exemplo, álcool etílico, etilenoglicol e álcool isopropílico) todos têm características do fármaco que permitem a rápida remoção com hemodiálise. Todos eles têm pesos moleculares baixos, são hidrofílicos, têm Vd pequenos e se equilibram rapidamente com o espaço intravascular. As características do medicamento destes compostos estão listadas na Figura 8. A toxicidade do etanol geralmente não requer hemodiálise porque a maioria dos pacientes vai se recuperar com medidas de suporte sozinho.

Figura 8.características das drogas e toxinas susceptíveis de serem removidas com terapêutica extracorporal.

a Estimativa de tempo de diálise

Como os álcoois, o metanol tem uma pequena Vd e rápida de equilíbrio com o espaço vascular, a sua eliminação, portanto, segue a cinética de primeira ordem durante a diálise.

A eliminação de todos os álcoois vai seguir a fórmula para a primeira ordem de cinética:

C1/C0 = e-kt/V

Se determinar uma concentração final de C1 que queremos alcançar, podemos resolver para o tempo necessário para diálise para atingir esta concentração final:

t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (L/min)

Como um exemplo, se 100 Kg, o homem tem uma ingestão de metanol com um nível de 80 mg/dL e queremos fazer diálise com uma membrana que pode entregar um k = 0,3 L/min, até que seu nível é menor que 20 mg/dL

t = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L / min = 277 min = 4 hrs 37 min

é importante notar que esta estimativa não tem em conta a depuração endógena do álcool, pelo que sobrestimará o tempo necessário se o doente tiver uma depuração renal significativa.a hemodiálise removerá o metanol e o ácido fórmico de forma eficiente e ajudará a corrigir a acidose observada na intoxicação por metanol. Deve ser considerada em qualquer doente com acidose grave ou outras alterações metabólicas refractárias, níveis elevados de formato, convulsões, alterações visuais, anomalias fundoscópicas ou alterações do estado mental (Figura 9). A indicação tradicional para a diálise foi um nível de metanol> 50 mg/dL. No entanto, com a disponibilidade de fomepizol, um antídoto menos tóxico em comparação com o etanol e uma vez que o nível sérico de metanol não foi associado a alterações visuais permanentes ou morte, alguns autores argumentaram que um elevado nível de metanol por si só já não é uma indicação para diálise se não estiver presente qualquer outra indicação para a diálise. A interrupção da diálise em doentes com um nível elevado de metanol só deve ser considerada se forem cumpridas todas as seguintes condições:

Figura 9.indicações para diálise em doentes com intoxicação por etilenoglicol.

a Hemodiálise pode dificultar a manutenção de adequados níveis de etanol e um grande número de autores tem descrito o uso de etanol enriquecido dialisato soluções. A hemodiálise deve ser continuada até que o nível sérico de metanol não seja detectável ou o doente tenha um pH sérico normal e um nível < 20 mg/dL. Se não estiver disponível um método rápido para determinar o nível de metanol, o gap osmolar pode ser utilizado como um nível substituto e, nesse caso, a diálise deve ser realizada até que o gap caia para o normal.

em casos de níveis muito elevados de metanol tratados com diálise de alta eficiência, pode ocorrer um pequeno rebound (< 20 mg/dL). Por esta razão, o inibidor da desidrogenase do álcool deve ser continuado durante algumas horas após a interrupção da diálise e o nível de metanol deve ser novamente verificado. Ver a estimativa do tempo de diálise para a intoxicação alcoólica acima para um exemplo de como aproximar o tempo de diálise necessário.1. O doente está a receber fomepizol.2. O paciente está clinicamente estável, acordado e alerta.3. O doente tem função renal normal.4. O bicarbonato sérico e a lacuna aniónica estão normais.5. Não há evidência de danos nos órgãos finais, tais como alterações visuais ou fundiscópicas.os doentes com um nível elevado de metanol que não são tratados com diálise devem ser cuidadosamente vigiados quanto ao desenvolvimento de acidose ou alterações da visão que possam indicar a necessidade de diálise urgente.as constantes de depuração com membranas de alta eficiência foram tão elevadas como 250 ml/min tanto para o formato como para o metanol. A dose de etanol e de fomepizol deve ser aumentada durante a hemodiálise.complicações da hemodiálise na intoxicação por metanol há um par de possíveis complicações importantes da hemodiálise. A complicação mais drástica é hemorragia cerebral. Este risco pode ser devido à combinação da isquemia cerebral bilateral dos gânglios basais que podem surgir da toxicidade do formato e do uso de heparina durante a diálise. Não é claro se evitar a heparina durante a diálise diminuiria o risco de hemorragia cerebral, mas é necessária precaução na utilização de heparina na intoxicação por metanol.a hipofosfatemia é uma complicação bastante comum da hemodiálise prolongada para a intoxicação por metanol. O fosfato pode ser administrado perifericamente ou pode ser utilizado um dialisado enriquecido com fosfato. Tal como acima referido, a hemodiálise pode levar a níveis inadequados de inibidores da desidrogenase alcoólica se a dose do antídoto não for aumentada durante a terapêutica.qual é a prova?Abramson, s, Singh, AK. “Treatment of the alcohol intoxications: ethylene glicol, metanol and isopropanol”. . volume. 9. 2000. pp. 695-701. Kraut, JA, Kurtz, I. “toxicological alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management”. . volume. 3. 2008. pp. 208-225. Lynd, LD, Richardson, KJ, Pursell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. “An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning”. . volume. 8. 2008. pp. 5

Hunderi, Oh, Hovda, KE, Jacobsen, D. “Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialisation in methanol poisoning “. . volume. 40. 2006. pp. 70-74. Singh, a, Samson, R, Girdha, A. “Portrait of a metanol-intoxicated brain”. . volume. 124. 2011. pp. 125-127. Barceloux, DG, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, h, Vale, JA. “The American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee on the Treatment Guidelines for metanol, P: American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of metanol poisoning”. . volume. 40. 2002. pp. 415-446. Brent, J. “Fomepizol for ethylene glicol and methanol poisoning”. New England Journal of Medicine. volume. 360 . 2009. pp. 2216-2223. Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, J, Rumack, BH, Heard, SE. “2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS)”. Clin Toxicol (Phila). volume. 45. 2009. pp. 815-917.

Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, N, Afshari, R, A, L, Jacobsen, D. “fatores de Risco relacionados aos pobres resultado, após o envenenamento por metanol e a relação entre o resultado e antídotos–um estudo multicêntrico”. Clinical Toxicology: The Official Journal of the American Academy of Clinical Toxicology European Association of Poisons Centres Clinical Toxicologists. volume. 50. 2012. pp. 823-31. Uma revisão mais recente dos casos com intoxicação grave com metanol que examinou os fatores de risco para um resultado ruim. Apoiou estudos anteriores em que um baixo pH sérico continua a ser o marcador com a mais forte correlação com a morbilidade e mortalidade.