Pensamento mágico na medicina moderna: antibióticos IV para a celulite

“Eu estive nestes antibióticos orais por 36 horas e minha celulite não está melhorando. O meu médico mandou-me cá porque preciso de antibióticos por via intravenosa.este paciente tem celulite ligeira, mas tem febre, por isso acho que devíamos usar antibióticos por via intravenosa.essa é uma grande celulite. É impossível que melhore apenas com antibióticos orais.”

entre médicos e pacientes, é geralmente aceito que os antibióticos por via intravenosa são melhores do que os orais. São mais fortes. Vão trabalhar mais depressa. Eles vão salvar o dia em que os antibióticos orais falharam. Mas será que a bactéria que flutua nos tecidos moles da sua perna realmente se importa (ou mesmo saber) se os antibióticos entraram no seu sistema através de uma veia ou através do estômago?a nossa devoção à IV sempre me pareceu um pouco tola. Fora de algumas infecções verdadeiramente emergentes, quando começar antibióticos à fonte alguns minutos antes poderia realmente ajudar, parece óbvio que os antibióticos orais e intravenosos devem ser bastante semelhantes. Sim, o paciente tem de ser capaz de tolerar a ingestão oral. E sim, o agente escolhido tem de ser absorvido pelo trato gastrointestinal. Mas a maioria dos pacientes pode engolir, e a maioria dos antibióticos que prescrevemos são bem absorvidos oralmente, especialmente para a celulite.

Biodisponibilidade

Há um monte de nerd farmacológico material que pode-se falar, como o tempo-dependente versus concentração-dependente, e a matar, a penetração do tecido, pós-antibiótico afetar, e vários fatores do hospedeiro que podem alterar a eficácia dos antibióticos. Embora a patofisiologia e a farmacologia sejam interessantes, muitas vezes são enganadoras na medicina, e perdem importância quando temos ensaios aleatórios para orientar a nossa gestão (que vou discutir em um momento).no entanto, pode valer a pena discutir a biodisponibilidade, nem que seja porque parece sempre surgir. Por definição, a biodisponibilidade é a proporção de uma droga que entra na circulação após ser introduzida no corpo. A biodisponibilidade é variável. Depende de uma série de factores, tais como a co-administração com alimentos, pH gástrico, função intestinal e estabilidade do fármaco no tracto gastrointestinal.

biodisponibilidade é apenas a percentagem de medicação que entra na circulação. Uma baixa biodisponibilidade não significa necessariamente que a medicação seja ineficaz. Um medicamento com uma biodisponibilidade oral de 10% pode funcionar muito bem se o doente for capaz de tolerar uma dose de 1 grama por via oral, mas apenas 1 mg necessita de atingir a circulação para o efeito desejado. Por exemplo, a azitromicina tem uma biodisponibilidade oral fraca (37%) mas é eficaz por via oral em várias situações, incluindo pneumonia. (MacGregor 1997)

dito isto, os medicamentos de primeira linha para a celulite têm uma biodisponibilidade excelente. A cefalexina é 90-100% biodisponível, a clindamicina 90% e a doxiciclina >90% quando tomada com alimentos. (MacGregor 1997) a tabela seguinte de MacGregor (1997) resume a biodisponibilidade de muitos antibióticos habitualmente utilizados.

ensaios controlados aleatorizados

a melhor evidência que temos vem de ensaios aleatorizados que comparam diretamente antibióticos intravenosos aos antibióticos orais em celulite. Há 4 desses testes, e eles valem a pena rever em um pouco mais de detalhe, mas o resumo rápido é que os antibióticos orais parecia melhor do que os antibióticos IV em todos os 4 testes.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Antimicrobianos orais versus parentéricos para o tratamento da celulite: um ensaio de não inferioridade aleatorizado. The Journal of antimicrobial Chemistry. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

Métodos

• Randomizado, controlado, não-inferioridade de avaliação em um único centro, na Austrália
• Pacientes foram incluídos, se eles tivessem aguda (<5 dias) celulite e emergência, o médico pensou que eles necessários antibióticos IV (devido a gravidade da doença ou progressão, apesar de antibióticos orais).os doentes foram aleatorizados para terapêutica oral com cefalexina 1 grama QID ou terapia parentérica com cefazolina 2 gramas, duas vezes por dia. foram administrados antibióticos orais durante 10 dias. No grupo parentérico, antibióticos por via intravenosa foram administrados até que a celulite já não estava progredindo e o paciente estava com febre, então eles foram transferidos para terapia oral para o resto do curso de 10 dias.
• o resultado primário foi o tempo até nenhum avanço adicional na área de celulite.os resultados de

• incluíram 47 doentes.43% já tinham recebido um curso de antibióticos antes de serem incluídos no estudo.
• o resultado primário (tempo médio para não progredir mais) foi de 1, 29 dias no grupo oral e 1.78 dias no grupo IV (diferença média 0, 49 dias; IC 95% 1, 02 a-0, 04 dias). Oral não foi inferior a IV, mas não foi estatisticamente superior.a falência do tratamento foi maior, mas não estatisticamente assim no grupo IV (5 vs 1, p=0, 1)
• não houve diferença nas complicações.os doentes classificaram os dois tratamentos como semelhantes em conveniência, eficácia e satisfação global.

Caveats

• um pequeno e único ensaio no centro.
• O Grupo oral estava um pouco mais doente no início (mais febre, taquicardia, doentes com elevado número de glóbulos brancos e CRP elevado), o que poderia ter distorcido os resultados a favor do grupo de tratamento por via intravenosa.o ensaio não foi cegado e o resultado primário é bastante subjectivo. Embora eu usualmente pensasse que isso iria favorecer o grupo intravenoso, qualquer pesquisador que abordasse esta questão provavelmente questiona o dogma da superioridade intravenosa.Bernard P, Chosidow o, Vaillant L. Pristinamicina Oral versus regime padrão de penicilina para o tratamento de erisipelas em adultos: ensaio aberto, aleatorizado, não inferioridade. BMJ (Clinical research ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

  Methods

  • a multi-center, open-label, randomized, non-inferioridade trial at 22 French hospitals (dermatology wards, not emergency departments).
  • incluiu doentes adultos com erisipelas (inflamação bem delineada durante menos de 5 dias com febre ou arrepios).os doentes com suspeita de infecções necrotizantes, abcesso, dentadas, VIH, imunossupressores, exposição prévia a antibióticos ou alergias aos medicamentos em estudo foram excluídos.os doentes foram aleatorizados para pristinamicina 1 grama de TID oral durante 14 dias ou benzilpenicilina IV 18 milhões de unidades por dia, divididas em 6 perfusões.
  • o resultado primário foi a taxa de cura clínica (afebrile e erupção cutânea desapareceram completamente) no seguimento aproximadamente 1 mês depois.os resultados de
  • incluíram 289 doentes. Houve uma grande perda de seguimento (22% no grupo oral e 27% no grupo IV).para o resultado primário, a taxa de cura foi de 81% com tratamento oral e 67% com IV na análise por protocolo. A análise da intenção de tratar também favoreceu o tratamento oral (taxa de cura 65% vs 53%). Estes números permitem concluir que a terapia oral é estatisticamente não inferior à terapia IV.a duração média da hospitalização foi a mesma para os dois grupos (11 dias!!).houve mais efeitos secundários no grupo oral (28% vs 17%). No grupo da penicilina, verificou-se um caso de leucopenia e um caso de eritema multiforme. mais uma vez, este ensaio não foi cegado.o ensaio foi interrompido precocemente porque a análise interina provou que o tratamento oral não era inferior a IV. A comparação de duas classes diferentes de antibióticos torna a comparação mais complexa do que simplesmente “IV versus oral”.os pacientes são provavelmente diferentes dos que eu vejo, já que foram admitidos em enfermarias dermatológicas. No entanto, eles estavam claramente doentes, já que a febre era um critério de inclusão, e se a terapia oral é boa o suficiente para pacientes mais doentes, é quase certamente boa o suficiente para pacientes ambulatórios mais saudáveis.Bernard P, Plantin P, Roger H. Roxitromicina versus penicilina no tratamento de erisipelas em adultos: um estudo comparativo. The British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

    métodos

    • um estudo prospectivo, multicêntrico, aleatorizado.incluíram doentes com mais de 15 anos de idade internados no hospital com infecções não gangrenosas da pele e dos tecidos moles. Os doentes tinham de ter febre e uma contagem de glóbulos brancos elevada.as doentes foram excluídas se estivessem grávidas, tivessem alergia conhecida aos macrólidos ou beta-lactâmicos, tivessem doença hepática ou renal, tivessem usado antibióticos nos 7 dias anteriores, tivessem uma infecção cutânea na cabeça ou tivessem um diagnóstico alternativo, como abcesso ou TVP.os doentes foram aleatorizados para tratamento oral com Roxitromicina (150 mg duas vezes por dia) ou por via intravenosa com penicilina (2, 5 milhões de unidades 8 vezes por dia). Os antibióticos foram continuados até que o paciente ficou com febre por 10 dias.não declaram explicitamente um resultado primário.Os 72 doentes incluídos.a duração média do tratamento foi de 13 dias em ambos os grupos. (O Grupo IV passou a oral após uma média de 6 dias).as taxas de cura foram de 84% com Roxitromicina oral e 76% com penicilina IV (p=0, 43). não houve efeitos adversos com Roxitromicina, mas 2 erupções cutâneas com penicilina. este estudo não foi cegado.a comparação de duas classes diferentes de antibióticos torna a comparação mais complexa do que simplesmente”IV versus oral”.eu não estou familiarizado com roxithmicina, então não posso realmente comentar sobre a dose.
    

    Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik a, Gunnarsson K, Redman AC. O Curso, Custos e complicações da terapia de penicilina oral versus intravenosa de erisipelas. Infeccao. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

    métodos

    • Este é um ensaio aberto, aleatorizado e controlado, com um único centro.foram incluídos doentes com

    no caso de terem sido internados no hospital por causa de erisipelas (febre elevada e placa vermelha e insaturada com uma fronteira distinta).os doentes foram excluídos se tivessem uma temperatura inferior a 38, 5ºC, terapia antibiótica prévia, sépsis, abcesso, gangrena, diarreia, vómitos ou tivessem menos de 15 anos de idade.

  • 0.8 + 0.8 + 1.6 gramas). Ajustado para 1.6 grams TID for patients over 90 kg
  • Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
• For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.os doentes do Grupo IV transitaram para o tratamento oral após 2 temperaturas consecutivas inferiores a 37, 5 C. O tratamento foi administrado durante um mínimo de 10 dias.
• Não existe um resultado primário claramente declarado.resultados

resultados

• incluíram 73 doentes (mas 233 foram elegíveis).
• Mediana febre de duração foi de 2 dias com o tratamento por via oral versus 3 dias com IV.
• tempo Médio de internação foi de 5 dias oral vs 6 dias com IV (p<0.05).a média de baixa por doença foi de 13 dias com o vs 16 por via oral por via intravenosa.
• recorrência foi de 11% com oral vs 16% com IV.
• custo diário no grupo oral foi de $ 2 USD vs $ 27 USD no grupo IV.mais uma vez, este foi um ensaio sem ocultação.existe um risco de viés de selecção devido ao grande número de doentes elegíveis não incluídos.
• eles tinham 4 grupos, mas apenas apresentam os dados como oral versus intravenosa por alguma razão.

Existem apenas 4 RCTs. São todos pequenos, e todos têm as suas falhas. No entanto, não há sequer um indício de superioridade intravenosa aqui. De facto, em cada um destes ensaios, a terapia oral parece melhor do que a terapia intravenosa. Uma meta-análise Cochrane dos artigos de 2 Bernard e do artigo de Jorup-Rönström concluiu que a terapia oral era realmente superior à terapia intravenosa (RR 0, 85, 95% CI 0, 73 a 0, 98). (Kilburn 2010) os pacientes incluídos nestes ensaios tenderam a ser mais doentes do que o paciente médio de celulite do Departamento de emergência (com febre, sintomas sistêmicos, ou falência de antibióticos anteriores), o que me faz muito confiante que a não-inferioridade dos antibióticos orais irá extrapolar bem para uma população mais generalizada. Seria bom ver mais pesquisas, mas ao invés de tentar provar que a terapia oral não é inferior a IV, considerar os custos adicionais e prejuízos de terapia IV, eu acho que a pesquisa futura deve considerar a terapia oral como o padrão-ouro, e tenta demonstrar que a terapia intravenosa é realmente superior.

antibióticos orais noutras situações

embora os dados sobre antibióticos intravenosos versus orais sejam relativamente escassos para a celulite, IV e vias orais foram comparados numa série de outras doenças infecciosas. Na pneumonia pediátrica, os antibióticos orais demonstraram ser equivalentes a IV em 4 RCTs multicêntricos de grande porte. (Addo-Yobo 2004; Atkinson, 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015), Há também 4 RCTs que demonstram que a terapia oral é tão eficaz como o IV em adultos com pneumonia, embora em 2 desses estudos os primeiros dias de terapia foi dada IV em ambos os grupos. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) um RCT demonstrou falhas de tratamento equivalentes, mas menor toxicidade do fármaco quando se utiliza a terapia oral para tratar a endocardite em comparação com a terapia intravenosa. (Heldman 1996) há também Revisões Cochrane que concluem que os antibióticos orais são tão bons quanto IV na neutropenia febril, osteomielite crônica e pielonefrite pediátrica. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

estes ensaios são apenas a ponta do iceberg. Existem inúmeros outros estudos, em toda uma vasta gama de doenças infecciosas, e todos parecem chegar à mesma conclusão: os antibióticos orais são tão bons quanto os intravenosos. Em toda a minha pesquisa (embora a minha pesquisa não seja de forma sistemática) eu ainda tenho que encontrar um teste onde antibióticos IV foram realmente melhores do que oral.

Harms

Existem danos associados aos antibióticos por via intravenosa. Mesmo apenas uma única dose de antibióticos IV no departamento de emergência tem sido associada a um aumento significativo na diarréia associada a antibióticos. (Haran 2014) além disso, a terapia intravenosa pode resultar em flebite, trombose, lesão de extravasamento, infecção localizada e bacteremia. (Li 2015) o risco global de bacteremia é baixo com acesso intravenoso periférico, mas aumenta com a duração da terapia, e podemos esperar entre 0,2 e 2 casos para cada 1000 dias de cateter intravenoso. (Maki 2006, Edgeworth 2009). A fim de facilitar a terapia intravenosa ambulatorial, os médicos muitas vezes escolher medicamentos que são administrados uma vez por dia, que são desnecessariamente amplo espectro. Além disso, mesmo quando feito em ambulatório, a terapia intravenosa é significativamente mais caro do que a terapia oral. (Li 2015)

resumo

Juntando tudo isto, penso que é bastante claro que os antibióticos orais devem ser utilizados para a grande maioria dos doentes com celulite. Até os doentes que já tomaram antibióticos orais parecem ser muito bem sucedidos quando aleatorizados para cefalexina. (Aboltins 2015) na verdade, os antibióticos orais parecem ser a escolha certa para quase todas as doenças infecciosas que foram estudadas. Isso faz sentido, considerando que a bactéria que vive nos seus tecidos permanece ignorante do porto de entrada do antibiótico.é evidente que há alturas em que é necessária terapêutica intravenosa. Se um doente não conseguir engolir. Se a dose requerida não puder ser tolerada por via oral. Se os antibióticos orais não podem ser absorvidos, seja por causa da estrutura química do antibiótico, ou por causa de problemas intestinais, que muitas vezes ocorrem no doente crítico. Ou em cenários emergentes, quando atingir rapidamente os níveis máximos de antibióticos pode importar. No entanto, estes representam uma minoria de cenários clínicos, especialmente quando se discute celulite. é tempo de dissiparmos o pensamento mágico que rodeia os antibióticos IV.

Mais Recente pós-administração de antibióticos orais vs IV: os antibióticos orais são equivalentes a IV (novamente) – o ensaio OVIVA (Li 2019)

pergunta relacionada: precisa de antibióticos em todas as picadas de cão?

Addo-Yobo e, Chisaka N, Hassan M. Amoxicilina Oral versus penicilina injectável para pneumonia grave em crianças com idades compreendidas entre os 3 e os 59 meses: um estudo de equivalência multicêntrica aleatorizado. Lancet (London, England). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

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Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. Comparison of oral amoxicillin and intravenous benzyl penicillin for community acquired pneumonia in children (PIVOT trial): a multicentre pragmatic Randomic controlled equivalence trial. Torax. 2007; 62(12):1102-6. DMI: 17567657

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