leucotrienos activam o sistema imunitário após infecção, lesão ou contacto com alergénios. Embora o seu papel nos processos inflamatórios seja benéfico para ajudar a combater doenças, níveis mais elevados destes produtos químicos podem contribuir para condições como asma, artrite e reacções alérgicas. Leia mais para saber mais sobre leucotrienos e sua função.quais são os leucotrienos?os leucotrienos são mensageiros químicos que ativam energicamente a resposta imunitária. Estas moléculas são formadas a partir do colapso do ácido araquidônico (AA), Um componente de ácidos graxos das membranas celulares que atua como um precursor para uma variedade de produtos químicos inflamatórios.mais especificamente, a enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) converte o ácido araquidónico em leucotrieno A4 (LTA4) nos glóbulos brancos.
Dependendo das enzimas presentes na célula, LTA4 é então convertido em dois tipos principais de leucotrienos:
- Leucotrieno B4 (LTB4): Este tipo é formado em células do sistema imunológico com a enzima LTA4H (neutrófilos e monócitos). Sua principal função é promover a inflamação, ativando a produção de células inflamatórias (neutrófilos) e moléculas (citocinas), e recrutando as células para tecidos específicos .
- Cisteinil leucotrienos (CysLT): em células imunitárias com a enzima LTC4 sintase (mastócitos e eosinófilos), a LTA4 é transformada em leucotrieno C4. Fora das células, o leucotrieno C4 é convertido em leucotrienos D4 E E4. Estes tipos de Leucotrienos estreitam os músculos das vias aéreas e produzem muco em excesso durante as reacções alérgicas .os leucotrienos são mensageiros químicos que activam a resposta imunitária. Eles são formados quando o ácido araquidônico é convertido em leucotrieno B4 ou cisteinil leucotrieno.
produção de leucotrieno
durante a inflamação ou lesão dos tecidos, o ácido araquidónico é libertado das membranas celulares pela enzima cPLA2 .o ácido araquidónico livre pode então ser decomposto para a produção de Leucotrienos ou prostaglandinas .
fonte:
Lipoxygenase Caminho
5-Lipoxygenase Caminho
Funções de Leucotrieno B4 (LTB4)
Leucotrieno B4 tem várias funções durante a inflamação e a defesa imunológica.
1) promove a migração de glóbulos brancos
leucotrieno B4 recruta glóbulos brancos (neutrófilos, células T CD4+ e células T CD8+) para locais de inflamação e lesão, ligando-se ao seu receptor (BLT1) nestas células .
em resposta a infecções e reacções alérgicas, as células imunitárias (mastócitos) libertam leucotrienos, que atraem os glóbulos brancos (neutrófilos e células T CD8+) para as áreas afectadas .
2) estimula a defesa antimicrobiana nos glóbulos brancos humanos, o leucotrieno B4 estimula a produção de moléculas com efeitos antimicrobianos poderosos (por exemplo, α-defensinas) .além de eliminar bactérias e vírus, estas moléculas também aumentam a produção de leucotrieno B4 .em ratinhos infectados com o vírus influenza A, O leucotrieno B4 reduziu significativamente a quantidade do vírus no pulmão, estimulando a libertação de proteínas antimicrobianas .da mesma forma, num ensaio clínico com 23 pessoas saudáveis, a aplicação de leucotrieno B4 no nariz aumentou a produção de mieloperoxidase (MPO) e outras proteínas antimicrobianas após 4 horas .adicionalmente, em estudos com base em células, os glóbulos brancos (neutrófilos) activados pelo leucotrieno B4 mataram efectivamente vários vírus .no entanto, num outro ensaio clínico realizado em 18 pessoas saudáveis infectadas com o vírus HRV-16, o leucotrieno B4 não conseguiu reduzir a incidência de constipação e dos seus sintomas após 6 dias .leucotrieno B4 também pode aumentar a fagocitose, ou o envolvimento de bactérias e outros microrganismos causadores de doenças por células brancas do sangue (por exemplo, macrófagos). Faz isto ligando-se ao seu receptor nestas células e activando sinais celulares que iniciam o processo .por sua vez, as células imunitárias activadas atraem mais células que produzem leucotrieno B4, resultando em células imunitárias mais activadas .o leucotrieno B4 também suprime a acção de outro mensageiro da gordura (PGE2) no bloqueio da fagocitose .o leucotrieno B4 estimula a resposta imunitária do organismo contra a invasão microbiana. Uma resposta imunitária saudável previne e resolve a doença infecciosa.
3) Determina a Duração das Respostas Inflamatórias
PPARa é uma proteína que promove a produção de enzimas envolvidas na composição de ácidos graxos e seus derivados, como o leucotrieno B4. Uma vez que o leucotrieno B4 activa a PPARa, a sua interacção com esta proteína controla a resposta inflamatória, reduzindo a sua duração .
4) activa a resposta imunitária
leucotrieno B4 liga-se ao seu receptor (BLT1) em células dendríticas (células brancas do sangue que capturam e digerem substâncias estranhas). Isto leva ao aumento da produção de IL-12, que é necessária para o desenvolvimento da imunidade Th1 .funções dos leucotrienos Cisteinil (CysLT)
leucotrienos Cisteinil (leucotrienos C4, D4 E E4) são conhecidos principalmente pela sua poderosa capacidade de constrição das vias respiratórias, aumento da produção de muco, e promover inchaço e inflamação nos pulmões, o que agrava os sintomas de asma.
1) recrutar glóbulos brancos
inalar leucotrieno E4 aumentou o número de glóbulos brancos (eosinófilos e neutrófilos) no revestimento mucoso das vias respiratórias após 4 horas em doentes com asma .num estudo baseado em células, as citoquinas IL-4 e IL-13 aumentaram a produção de receptores de leucotrieno cisteinilo (CysLT1) em monócitos humanos e macrófagos pulmonares (glóbulos brancos que capturam e “comem” substâncias estranhas e prejudiciais) .os receptores para os leucotrienos de cisteinilo estão também altamente concentrados nos glóbulos brancos (eosinófilos e mastócitos) dos tecidos do nariz de doentes com febre dos fenos e inflamação do nariz .da mesma forma, a produção de receptores de leucotrieno cisteinilo (CysLT1) aumenta nos glóbulos brancos a partir de pessoas com inflamação crónica do nariz sensível à aspirina (rinosinusite) .os leucotrienos Cisteinílicos promovem a actividade dos glóbulos brancos, que são necessários para uma resposta imunitária saudável, mas também podem aumentar a inflamação patogénica.
2) desencadeia a produção de citoquinas
leucotrienos D4 E E4 desencadeia a libertação de IL-4 pelos eosinófilos (glóbulos brancos que combatem infecções virais e parasitárias e causam sintomas alérgicos). Moléculas que bloqueiam receptores de cisteinilo (CysLT1) impedem a produção desta citoquina .os mastócitos (glóbulos brancos envolvidos em reacções alérgicas) também libertam várias citoquinas, incluindo IL-5 e TNF-α em resposta à estimulação leucotrieno C4 E4 .
3) necessária para o transporte e função das células imunitárias
leucotrienos C4 e D4 restauraram a migração de células dendríticas (glóbulos brancos que alimentam substâncias estranhas) em ratinhos sem uma proteína que transporta leucotrieno C4 para fora da célula após a sua síntese .
em ratinhos asmáticos, os leucotrienos de cisteinilo desencadearam uma resposta Th2 nos pulmões através do aumento da produção IL-5 a partir de células dendríticas .
4) promover a laceração dos vasos sanguíneos
em ratinhos com deficiência na enzima que produz leucotrienos cisteinílicos (LTC4S) ou receptores para os leucotrienos cisteinílicos (CysLT1), a fuga dos vasos sanguíneos foi reduzida em 50%. Estes resultados indicam o envolvimento dos cisteinil leucotrienos no aumento da laceração dos vasos sanguíneos .
outras funções dos leucotrienos
1) Melhorar a formação de glóbulos brancos
ligando-se aos receptores de cisteinil leucotrieno (CysLT1) nas células do sangue e da medula óssea, o leucotrieno D4 estimula a formação de eosinófilos (glóbulos brancos envolvidos em reacções parasitárias e alérgicas) .nos ratinhos, a adição de Leucotrienos B4, C4 e D4 às células da medula óssea previamente tratadas com bloqueadores da produção de leucotrieno restaurou a formação de vários tipos de glóbulos brancos .os leucotrienos Cisteinílicos podem também sobrepor-se à inibição da produção de glóbulos brancos (eosinofil) por outras moléculas inflamatórias (prostaglandina E2) .
2) a perda óssea
a massa óssea é mantida por um equilíbrio entre a formação óssea e a perda óssea. Durante a perda óssea, as células chamadas osteoclastos decompõem o tecido ósseo e libertam os seus minerais, incluindo o cálcio, para o sangue. Em estudos com base em células, a adição de Leucotrienos B4 e D4 aos osteoclastos de aves aumentou a actividade destas células em termos de perda óssea .adicionalmente, o leucotrieno B4 promoveu a produção de osteoclastos funcionais nos glóbulos brancos humanos .os leucotrienos de todos os tipos estiveram também envolvidos no recrutamento e produção de osteoclastos durante a actividade de perda óssea em ratinhos .os leucotrienos ajudam a regular o equilíbrio entre a formação e a perda óssea, promovendo a perda óssea.
leucotrienos e Saúde
quando formados de forma excessiva ou inadequada, os leucotrienos podem ser envolvidos no início ou manutenção de doenças inflamatórias crónicas.
1) asma
as pessoas com asma são muito sensíveis à respiração em leucotrienos cisteinílicos C4, D4 E E4. Estas moléculas estreitam as vias aéreas, aumentam a produção de muco, e promovem o vazamento dos vasos sanguíneos nos pulmões .além disso, recrutam células inflamatórias (eosinófilos) envolvidas no desenvolvimento da asma no revestimento do muco das vias respiratórias .o leucotrieno B4 também agrava os sintomas da asma. Embora não constrict as vias aéreas, leucotrieno B4 causa acumulação de fluido e aumenta a secreção de muco, reduzindo assim a largura interna das vias aéreas .encontra-se em elevada concentração nas amostras de ar expirado de doentes com asma grave e crónica .as células T CD8 + desempenham um papel no desenvolvimento da constrição e inflamação das vias aéreas. Um subgrupo destas células contendo o receptor leucotrieno B4 (BLT1) foi identificado no tecido pulmonar de doentes com asma, indicando envolvimento de leucotrieno B4 na asma .além disso, em dois ensaios clínicos com 50 pessoas, um fármaco (zileuton) que inibe a enzima que produz leucotrienos (5-LOX) melhorou os sintomas nos doentes com asma .
2) alergias
as pessoas com febre dos fenos (rinite alérgica) mostram níveis aumentados de todos os tipos de Leucotrienos no nariz e na respiração .além disso, os glóbulos brancos de doentes com asma produzem mais leucotrieno B4 E C4 do que os de indivíduos saudáveis .além disso, medicamentos que inibem a enzima que produz leucotrienos (5-LOX) em pessoas com alergias sazonais reduzem os sintomas e os níveis de leucotrieno B4 .as pessoas com infecções sinusais crónicas também respondem favoravelmente aos fármacos que bloqueiam os receptores de cisteinil leucotrieno .ambos os tipos de Leucotrienos estão envolvidos no desenvolvimento de eczema. O leucotrieno B4 recruta células inflamatórias para a pele (neutrófilos, eosinófilos e células Th2), enquanto os leucotrienos cisteinílicos causam cicatrizes na pele .adicionalmente, níveis elevados de leucotrieno B4 E C4 são encontrados em lesões cutâneas de pessoas com eczema .
em ratinhos com eczema, o arranhão provoca inflamação alérgica da pele, que é mediada pela ligação do leucotrieno B4 ao seu receptor .leucotrieno B4 também faz com que os glóbulos brancos migrem para o revestimento muco do olho exterior. Isto pode explicar parcialmente por que os níveis de leucotrieno B4 são mais elevados nas lágrimas de pacientes com olho rosa alérgico sazonal .as células secretoras do muco do rato e do olho humano contêm receptores para os leucotrienos cisteinílicos. Quando estimulados pelo leucotrieno D4, estas células secretam muco, que é transportado para a superfície do olho. Esta actividade pode desempenhar um papel em condições oculares alérgicas .os tratamentos para a conjuntivite alérgica incluem:
- A combinação de bloqueadores dos receptores H1 da histamina e fármacos que bloqueiam enzimas que produzem leucotrieno B4
- leucotrieno B4 e bloqueadores dos receptores de leucotrieno cisteinilo .
em anafilaxia, uma reacção alérgica potencialmente fatal que ocorre após a exposição a um alergénio, o aumento da laceração dos vasos sanguíneos é essencial, uma vez que aumenta o transporte de moléculas que promovem a reacção (leucotrienos, prostaglandinas, histamina) .ratinhos sem receptores principais para os leucotrienos cisteinílicos (CysLT1) mostraram diminuição da laceração dos vasos sanguíneos durante reacções alérgicas cutâneas. Esta resposta aumentou nos ratinhos, produzindo níveis elevados de outro tipo de receptor cisteinil leucotrieno (CysLT2) .
3) doença cardíaca
leucotrieno B4 é produzido em placas (acumulação de colesterol, gordura e cálcio) no interior das artérias .além disso, os doentes com doença cardíaca apresentam níveis mais elevados de leucotrieno E4 na urina .além disso, deficiências nas enzimas envolvidas na produção de leucotrieno, bem como o tratamento com fármacos que bloqueiam estas enzimas, impediram o endurecimento da artéria em ratinhos .a produção de todas as enzimas envolvidas na Via do leucotrieno aumenta nas células localizadas nas paredes arteriais dos doentes com endurecimento das artérias .
em ratinhos alimentados com uma dieta rica em gorduras, a eliminação da enzima que inicia a produção de Leucotrienos (5-LOX) protegidos contra um aneurisma da aorta (um bulge na parede da aorta). No entanto, estes efeitos desapareceram sob uma dieta normal .a eliminação do receptor leucotrieno B4 (BLT1) e o tratamento com um fármaco que bloqueia este receptor impediram o desenvolvimento precoce de um aneurisma em ratinhos .a produção de Leucotrienos cisteinílicos é mais elevada na parede do aneurisma aórtico do estômago humano (aumento da aorta gástrica). Isto causa a libertação de enzimas envolvidas no desenvolvimento e ruptura de aneurismas .do mesmo modo, foram observados níveis elevados de Leucotrienos cisteinílicos em ratinhos e em doentes humanos após isquemia cerebral .nos ratos, as células imunitárias (macrófagos) que produzem leucotrieno B4 danificam os vasos sanguíneos nos pulmões. Este efeito foi evitado bloqueando o receptor leucotrieno B4 .os níveis elevados de Leucotrienos cisteinílicos foram encontrados em recém-nascidos com pressão arterial elevada nos pulmões. Um mau resultado clínico após o diagnóstico foi associado a altos níveis de Leucotrienos B4, C4 e E4 .a produção de leucotrieno é activada em pessoas com estreitamento da válvula aórtica (estenose). O seu papel inflamatório aumenta a gravidade desta doença .
4) A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)
leucotrieno B4 é mais elevada nas amostras de respiração expirada de doentes com DPOC do que nas de pessoas saudáveis .o recrutamento de glóbulos brancos para as vias respiratórias aumenta durante a progressão da DPOC e diminui durante a sua recuperação .
5) Doenças Metabólicas
ratinhos com diabetes tipo 1 apresentaram níveis sanguíneos mais elevados de leucotrieno B4. Como resultado, os seus glóbulos brancos (macrófagos) produziram níveis mais elevados de citoquinas inflamatórias. Os tratamentos com bloqueadores da síntese de insulina ou leucotrieno restabeleceram os níveis de leucotrieno B4, reduzindo assim a inflamação .os níveis de leucotrieno B4 estão elevados no tecido adiposo, onde desencadeiam a produção de citoquinas e agravam a inflamação .a ligação do leucotrieno B4 ao seu receptor promove resistência à insulina em ratinhos obesos .para além disso, a enzima 5-LOX produtora de leucotrieno é activada em ratinhos com resistência à insulina e no tecido adiposo de doentes obesos .a sua deficiência reduz a inflamação hepática e a morte das células hepáticas em ratinhos .embora os seus produtos leukotriene B4 e D4 possam causar a morte das células hepáticas, o 5-LOX também desempenha um papel na manutenção da função pancreática .os leucotrienos podem piorar as doenças metabólicas inflamatórias como a diabetes e o leucotrieno B4 promove a resistência à insulina em ratinhos.
6) os níveis de leucotrieno B4 aumentam nos tecidos humanos do cólon e do cancro da próstata .além disso, a produção do seu receptor é mais elevada nos tumores pancreáticos humanos .também em ratos, bloquear a enzima envolvida na produção de leucotrieno B4 reduz o cancro esofágico .
em estudos com base em células, níveis elevados de leucotrieno D4 levaram a um aumento da produção de colon COX2, que promove o cancro do cólon .os receptores de leucotrieno de Cisteinilo (CysLT1) são também muito abundantes no cólon humano e no cancro da próstata. Concentrações mais elevadas estão ligadas à baixa sobrevivência .adicionalmente, os leucotrienos de ambos os tipos aumentam a sobrevivência, a viscosidade e a migração das células cancerígenas do cólon .no entanto, os leucotrienos cisteinílicos têm efeitos opostos no cancro colorectal. Dependendo do receptor a que se ligam, podem promover (CysLT1) ou reduzir (CysLT2) a reprodução de células cancerosas .
7) artrite reumatóide
leucotrieno B4 faz com que os glóbulos brancos inflamatórios (neutrófilos) se colem às paredes dos vasos sanguíneos, o que promove o desenvolvimento da artrite reumatóide activando a resposta inflamatória .adicionalmente, a produção de receptores leucotrieno B4 aumenta nos tecidos e células articulares de pessoas com artrite reumatóide .a gravidade desta doença é reduzida com tratamentos que bloqueiam estes receptores .a eliminação de uma proteína que activa a enzima responsável pela produção de leucotrieno (5-LOX) reduziu a gravidade da artrite reumatóide em 73% e a sua incidência em 23% nos ratinhos .do mesmo modo, a presença de enzimas funcionais que produzem leucotrieno B4 é necessária para que os ratinhos desenvolvam a doença .
8) doenças neurodegenerativas
activando a via inflamatória NF-kB, o leucotrieno D4 aumenta as enzimas que produzem amilóide-β, aumentando, em última análise, o risco de doença de Alzheimer .a eliminação da enzima necessária para a produção de leucotrieno (5-LOX) atrasa a progressão da doença de Alzheimer em ratinhos .curiosamente, pessoas com doença de Alzheimer mostram aumento da produção desta enzima e níveis de leucotrieno B4 em comparação com indivíduos saudáveis .da mesma forma, em ratinhos, as células cerebrais tratadas com uma neurotoxina, a produção de uma enzima que inicia a síntese de leucotrieno (5-LOX) e leucotrieno B4 aumentou, causando a morte das células cerebrais. A adição de um bloqueador desta enzima promoveu a sobrevivência destas células cerebrais .certas doenças neurodegenerativas têm sido associadas à elevada produção de leucotrieno. As pessoas com doença de Alzheimer tendem a aumentar a produção de leucotrieno B4 e da enzima necessária para fazê-lo.
9) dor de estômago
em pessoas com febre Mediterrânica familiar (FMF), uma doença inflamatória que causa dor de estômago, os níveis de leucotrieno B4 na urina são mais elevados do que os de pessoas saudáveis .adicionalmente, concentrações elevadas de Leucotrienos B4, C4 e D4 encontram-se nos sumos de estômago de crianças infectadas com Helicobacter pylori, causando dor de estômago .em 5 crianças com alergias alimentares, o bloqueio dos receptores leucotrienos com fármacos (montelucaste sódico) impediu a dor de estômago durante um ano de imunoterapia oral .esta estratégia também aliviou os sintomas de dor de estômago noutras doenças inflamatórias como púrpura de Henoch-Schönlein, mastocitose e gastroenterite eosinofílica .por outro lado, a dor de estômago foi o efeito secundário não-psiquiátrico mais frequente observado em crianças com asma ou com sibilos precoces tratadas com bloqueadores dos receptores leucotrienos .pessoas com H. as infecções por pylori e as doenças inflamatórias que causam dor de estômago aumentaram significativamente os níveis de Leucotrienos. No entanto, a relação entre leucotrienos e dor de estômago pode não ser causal.
10) sensibilidade à dor
após lesão nervosa, os níveis de leucotrieno B4 e seu receptor (BLT1) são mais elevados nas células nervosas espinais. Isto aumenta a actividade dos receptores envolvidos na dor (NMDA), aumentando em última análise a sensibilidade à dor .da mesma forma, a ligação do leucotrieno B4 ao seu receptor aumenta a actividade de um receptor envolvido na dor inflamatória (TRPV1). Enquanto baixas concentrações deste leucotrieno desencadeiam este processo, concentrações mais elevadas permitem que o leucotrieno B4 se ligue a outro receptor (BLT2), levando a um efeito oposto .
11) As cicatrizes do tecido pulmonar
em ratinhos sem os agentes necessários para a produção de leucotrieno, a inflamação crónica dos pulmões e a cicatrização dos tecidos foram reduzidas .leucotrienos: Inibidores &formas naturais de os bloquear
Takeaway
leucotrienos são compostos produzidos a partir de ácido araquidónico que activa as respostas imunitárias e inflamatórias. Eles são necessários para reações imunitárias saudáveis para micróbios patogênicos, e eles atraem e ativam os glóbulos brancos para prevenir e resolver a doença.o excesso de Leucotrienos pode promover uma reacção inflamatória pouco saudável. Pessoas com asma, alergias, doenças cardíacas, distúrbios metabólicos, e outras condições inflamatórias tendem a ter níveis mais elevados de leucotrienos do que indivíduos saudáveis. Os leucotrienos também podem aumentar a sensibilidade à dor e promover a perda óssea.