L-Arginine and Hypertension

Abstract

hipertensão é um grande problema de saúde que aflige cerca de 50 milhões de indivíduos nos Estados Unidos. Apesar da sua forte associação causal com as complicações da doença cardiovascular, incluindo enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral, a maioria dos doentes com hipertensão não atinge o controlo óptimo da pressão arterial. Espera-se que a prevalência da hipertensão aumente com o envelhecimento da população, a crescente epidemia de obesidade e a crescente incidência de síndrome metabólica. A disfunção endotelial e a bioactividade reduzida do óxido nítrico (NO) representam anomalias fisiopatológicas proeminentes associadas à doença cardiovascular hipertensiva. Os indivíduos com hipertensão apresentam dilatação epicárdica borrada e resistência vascular aos agonistas derivados do óxido nítrico (EDNO) derivados do endotélio na circulação periférica e coronária que provavelmente contribuem para mecanismos de alteração do tónus vascular na hipertensão. O aminoácido L-arginina serve como o principal substrato para a produção de NO vascular. Numerosos estudos, embora não uniformemente, demonstram um efeito benéfico da suplementação aguda e crónica da L-arginina na produção de EDNO e na função endotelial, e a L-arginina demonstrou reduzir a pressão arterial sistémica em algumas formas de hipertensão experimental. Esta breve revisão discute o papel potencial da L-arginina na hipertensão, e analisa possíveis mecanismos de ação da L-arginina incluindo modulação da produção de EDNO, alteração da dimetilarginina assimétrica (ADMA):Equilíbrio L-arginina e possível melhoria da sensibilidade à insulina. Tendo em conta o aumento da prevalência da hipertensão, podem justificar-se estudos clínicos aleatorizados em seres humanos que investigam o potencial papel terapêutico da L-arginina.

Cerca de 50 milhões de pessoas nos Estados Unidos são hipertensos, conforme definido por meio de uma elevada pressão arterial sistólica ≥ 140 mm Hg (18.7 kPa) ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mm Hg (12.0 kPa) (1). A hipertensão está directamente ligada a complicações cardiovasculares, incluindo doença arterial coronária, hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca. Ele representa o Fator de risco mais comum para o acidente vascular cerebral, e é um dos principais contribuintes para o desenvolvimento de insuficiência renal e doença renal em fase terminal. Os dados compilados a partir do National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study e do sétimo relatório do Comitê Nacional conjunto (JNC-7) indicam que a maioria dos indivíduos vai desenvolver hipertensão durante sua vida (2). Estima-se que, para cada aumento da pressão arterial de 20/10 mm Hg (2, 7 / 1, 3-kPa), haja uma duplicação do risco de morte cardiovascular. Espera-se que o número de pacientes hipertensos cresça devido ao envelhecimento progressivo da população. Em indivíduos mais jovens, a epidemia de obesidade que atualmente aflige 65% da população dos EUA e sua ligação à pressão arterial elevada e síndrome metabólica é provável que produza um aumento vertiginoso na prevalência da hipertensão (3). As taxas de mortalidade por enfarte do miocárdio, AVC e outras doenças vasculares diminuem de forma constante com uma terapêutica antihipertensora eficaz, e o tratamento da hipertensão representa a segunda razão mais comum para visitas ao consultório médico e terapia com medicação prescrita. No entanto, os dados do inquérito nacional mostram que apenas 70% dos americanos estão cientes da sua pressão arterial elevada, e apenas um terço dos indivíduos com hipertensão são adequadamente tratados ou conseguem um controlo óptimo da pressão arterial. Intervenções terapêuticas Adjuntas a paradigmas de tratamento existentes têm potencial para efeitos terapêuticos marcados.

disfunção endotelial na hipertensão

com relevância para a via do óxido nítrico/l-arginina, reconhece-se que o endotélio modula o tom vascular através da síntese e elaboração de mediadores vasodilatadores, incluindo NO (4). O óxido nítrico derivado do endotélio (EDNO) regula o tom arterial através de uma acção dilatadora nas células vasculares do músculo liso que depende da activação solúvel da guanililciclase e do aumento consequente do monofospato Cíclico intracelular de 3’5′-guanosina (GMPC). Estudos que demonstram um aumento da pressão arterial em animais sem óxido nítrico endotelial sintase (NOS) fornecem evidência para um papel de NO na regulação da pressão arterial (5). A evidência farmacológica que suporta esta contenção é fornecida pela observação de que a perfusão de inibidores NOS tais como a NG-monometil-l-arginina (l-NMMA) produz elevação da pressão arterial aguda em animais, e a inibição NOS a longo prazo conduz a hipertensão arterial crónica (6). Estudos em seres humanos de hipertensão clínica que examinaram as respostas vasomotoras também fornecem evidência para a perda de nenhuma bioação neste estado da doença. A dilatação vascular coronária aos agonistas EDNO está diminuída em doentes com hipertensão essencial, sendo notificados resultados semelhantes na maioria dos estudos clínicos da circulação do antebraço (7, 8), mas não na totalidade (9). a L-NMMA reduz menos o fluxo sanguíneo em repouso em doentes com hipertensão, sugerindo um descarrilamento na basal, bem como a libertação estimulada de EDNO na hipertensão (10). A redução da síntese ou o aumento da inactivação podem desempenhar um papel importante nas alterações do tónus vascular, contribuindo para o aumento da resistência arterial. Em alguns estudos, o relaxamento vascular à nitroglicerina também é blunted (11), indicando alterações associadas na resposta do músculo liso vascular a nenhum derivado do endotélio ou de uma fonte exógena na hipertensão avançada.a inactivação do óxido nítrico devido à geração excessiva de espécies reactivas de oxigénio, ao aumento da produção de vasoconstritores endógenos tais como a angiotensina-II e a endotelina, à diminuição da biodisponibilidade da l-arginina e aos defeitos nas vias de transdução intracelular são vários mecanismos propostos implicados na fisiopatologia da hipertensão (12). Além de anomalias funcionais na vasculatura sistémica, os estudos em animais de hipertensão também fornecem informação sobre os mecanismos de Acção deficiente do EDNO na regulação renal do volume plasmático e hemodinâmica, embora os resultados sejam altamente dependentes do modelo experimental. Por exemplo, em ratos sensíveis ao sal Dahl, o carregamento de cloreto de sódio induz disfunção endotelial e hipertensão, enquanto a pressão arterial e as respostas vasodilatadoras permanecem normais quando estes animais consomem uma dieta de baixo teor de sal. Neste modelo, A l-arginina previne o desenvolvimento da hipertensão, e este efeito pode ser superado por um inibidor de NOS (13). Entende-se agora que nenhuma produção renovascular modula a excreção de sal e água, e que a hipertensão sensível ao sal pode refletir uma deficiência de nenhuma ação (14). Em contraste, em ratos espontaneamente hipertensos, a l-arginina não impede o desenvolvimento de pressão arterial elevada, argumentando contra uma deficiência absoluta ou relativa do substrato NOS em alguns mecanismos de hipertensão.não é claro se a disfunção endotelial se desenvolve como consequência da pressão arterial cronicamente elevada ou se está envolvida na patogénese da hipertensão propriamente dita. Nos ratos, o bloqueio de nenhuma síntese pela administração crónica de l-NMMA produz hipertensão grave (15), e os ratinhos com deficiência no gene NOS endotelial são hipertensos (5,16). Os descendentes normotensos de doentes com hipertensão essencial demonstram relaxamento mediado pela acetilcolina que pode ser melhorado pela administração de l-arginina, implicando uma anomalia primária ou base genética para um defeito em nenhuma actividade em algumas formas de hipertensão (17). Em contraste, a evidência de que a disfunção vasomotora pode ser um fenómeno secundário é sugerida por estudos que demonstram que a hipertensão aguda prejudica as respostas microvasculares, e o tratamento antihipertensor tem potencial para restaurar a acção EDNO (18).Estudos Longitudinais recentes demonstram que a perda da homeostase endotelial na hipertensão desempenha um papel fundamental nas complicações miocárdicas, cerebrais e renais associadas ao processo da doença. Em apoio disso, Perticone et al. (19) as respostas vasculares examinadas à acetilcolina em doentes com hipertensão não tratada, e após um período de acompanhamento de 31-mo, notificaram um aumento acentuado dos acontecimentos cardiovasculares adversos em doentes com disfunção endotelial. Também importante, um estudo recente de Modena et al. (20) a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial examinada em 400 mulheres pós–menopáusicas consecutivas com hipertensão ligeira a moderada fornece evidência de que a restauração da homeostase endotelial pode ser um determinante crítico do resultado cardiovascular global em doentes hipertensos. Nesse estudo prospectivo, a incapacidade de melhorar a função endotelial num período de 6-mo de terapêutica farmacológica previu resultados cardiovasculares deficientes, independentemente do método de tratamento ou da magnitude da redução da pressão arterial. Em conjunto, estes estudos clínicos complementares sugerem que a reversão da disfunção endotelial pode ser um alvo terapêutico importante na doença vascular hipertensiva.

L-arginina, função vasomotora e hipertensão

porque a perda de nenhuma bioactividade é uma característica central da disfunção endotelial na hipertensão, proporcionando substrato suplementar para reforçar a produção não foi sugerida como uma abordagem de tratamento racional. A administração de l-arginina melhorou a vasodilatação dependente do endotélio em vários estudos clínicos humanos de hipercolesterolemia e aterosclerose (21,22). No entanto, apenas alguns estudos examinaram o efeito da l-arginina na função vasomotora especificamente na hipertensão, e os resultados foram misturados. Por exemplo, em 14 indivíduos com pressão arterial elevada, a perfusão de l-arginina não aumentou o fluxo sanguíneo do antebraço mediado pela acetilcolina, argumentando contra uma deficiência absoluta ou relativa do substrato do No (23). Em contraste, 6 g de dilatação oral da l-arginina melhorou acentuadamente a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial em doentes com hipertensão essencial, mas a melhoria das respostas do dilator não foi associada à diminuição da pressão arterial (24). Existe também uma escassez de informação no que respeita ao papel da l-arginina na modulação da hemodinâmica especificamente em doentes hipertensos, embora várias linhas de evidência demonstrem um efeito modesto de redução da pressão arterial com o tratamento. Num relatório de doentes com hipertensão ligeira a moderada diagnosticada de novo, l-arginina oral (2 g t. i. d.) redução da pressão arterial e melhoria da função endotelial após 1 semana de tratamento (25). Em doentes com hipertensão ligeira, a perfusão de l-arginina (500 mg/kg durante 30 minutos) baixou a pressão arterial média em 8% e reduziu a resistência renovascular (26). a l-arginina reduz a endotelina-1 sérica e a angiotensina II, as quais podem desempenhar um papel no seu efeito hipotensor (27,28). Em contraste, a l-arginina não induziu hipotensão em adultos com hipertensão maligna acelerada, sugerindo que a duração da doença, a gravidade e o grau subjacente da disfunção endotelial podem ser factores importantes na resposta ao tratamento (29). Os efeitos hemodinâmicos da l-arginina são também evidentes em indivíduos normais, que apresentam uma redução dose-dependente da pressão arterial com doses crescentes de até 30 g de l-arginina (30). Em adultos normotensos, uma perfusão de 30 minutos de L-arginina (500 mg/kg) reduziu a pressão arterial média em 9%, e este efeito hipotensor foi associado ao aumento da ND expirado e da L-citrulina plasmática, proporcionando evidência de aumento da produção endógena sem (31). Estes resultados estendem-se a crianças normotensivas, que demonstram uma queda brusca na pressão sistémica média em resposta à l-arginina (500 mg/kg I. V. durante 30 minutos) que se correlaciona estreitamente com alterações na L-citrulina plasmática (32).

em experiências em animais com hipertensão sistémica, o tratamento oral com l-arginina parece regular a hemodinâmica e restaurar a homeostase renovascular, embora este efeito pareça ser específico de modelos sensíveis ao sal, como mencionado anteriormente. Em animais sensíveis ao sal Dahl, a l-arginina previne o desenvolvimento da hipertensão e corrige o aumento da pressão arterial em ratos expostos a uma dieta de alto sal (13). Estes efeitos fisiológicos são paralelos por um aumento na excreção urinária de GMPC e nitrato, sustentando a hipótese de que a l-arginina desempenha um papel na modulação de nenhuma produção renovascular. Em contraste, a l-arginina não afecta a pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos, mas atenua a hipertrofia cardíaca induzida pela pressão nestes ratos (33). No ser humano, a diminuição da pressão com o tratamento com l-arginina é mais pronunciada em indivíduos sensíveis ao sal (34). Do ponto de vista clínico, estes resultados levantam a questão de saber se a l-arginina teria um maior efeito terapêutico em doentes susceptíveis a mecanismos de hipertensão sensíveis ao sal.

dimetilarginina assimétrica

embora um número convincente de estudos demonstre um efeito benéfico da l-arginina na função vascular e na biodisponibilidade do EDNO, os mecanismos precisos pelos quais a l-arginina modula o tónus vasomotor permanecem incompletamente compreendidos. (Vários mecanismos propostos são enumerados no quadro 1.) Em condições fisiológicas normais, a disponibilidade de l-arginina como substrato da NO sintase endotelial (eNOS) e nenhuma produção parece ser limitada à taxa, porque as concentrações intracelulares de arginina no ambiente estão na gama milimolar, enquanto Km de eNOS para substrato está na gama micromolar (35). Num estudo observacional realizado em homens finlandeses de meia-idade, os quintis da ingestão dietética de l-arginina até 6 g / d não se correlacionaram com a pressão arterial ou com o risco cardiovascular (36). Além disso, um doente com uma deficiência metabólica genética associada a uma redução acentuada da concentração plasmática de l-arginina não apresentou hipertensão (37). É difícil explicar uma deficiência relativa de substrato biodisponível como mecanismo dominante, e as ações alternativas de ação l-arginina merecem consideração. É possível que, em condições de doença, as constantes cinéticas in vitro não se apliquem a condições In vivo compartimentadas. Podem ser importantes outros factores, tais como a diminuição da captação intracelular de l-arginina e a alteração ou desacoplamento da actividade endotelial da não-sintetase. Além disso, um conjunto crescente de provas indica que a acumulação in vivo de inibidores nos competitivos endógenos pode atingir concentrações suficientemente elevadas em condições patológicas para deslocar o meio enzimático que torna a l-arginina um factor fisiológico. Um destes inibidores, a dimetilarginina assimétrica (ADMA), recebeu considerável atenção. O significado fisiológico de ADMA foi inicialmente descrito por Vallance et al. (38), que relataram níveis plasmáticos elevados de ADMA em doentes com doença renal terminal. Em doentes hipercolesterolémicos, o aumento do ADMA está associado a disfunção endotelial que é revertida pelo tratamento com l-arginina. O aumento dos níveis de ADMA está correlacionado com a gravidade da doença em doentes com doença arterial periférica e está associado a um risco cardiovascular aumentado (39, 40).

O papel da ADMA na patogênese da clínica de hipertensão não foi totalmente examinados, embora haja sugestões que elevou a concentração fisiológica pode ser vinculada ao sistêmica pressor ações. Em modelos animais, a administração aguda de ADMA aumenta a resistência periférica e aumenta a pressão arterial sistémica que é revertida pela l-arginina. Nos estudos de hipertensão com animais e humanos sensíveis ao sal, o estado de ADMA está estreitamente correlacionado com a elevação da pressão arterial (41). O ADMA também pode circular em concentrações suficientes para induzir directamente a vasoconstrição e contribuir para a resistência vascular, e o equilíbrio dinâmico da Razão l-arginina:ADMA pode ser um determinante endógeno do tom arterial em algumas formas de hipertensão. A evidência mais direta de que a ADMA tem um papel na modulação da hemodinâmica cardiovascular foi recentemente fornecida por Kielstein et al. (42), que conduziu uma série de experiências controladas com injecções intravenosas graduadas de ADMA em indivíduos saudáveis. Os aumentos agudos da ADMA plasmática num intervalo patofisiologicamente relevante (2-10 µmol/L) produziram aumentos acentuados da resistência vascular e da pressão arterial média, e diminuições sustentadas da potência Cardíaca e da concentração plasmática de GMPC. Estes resultados levantam a questão de saber se a elevação crónica do Adma plasmático modula a fisiologia vascular em determinadas condições de doença e se a terapêutica com l-arginina tem um papel potencial na revogação destes efeitos.dados experimentais demonstram que a insulina media a dilatação vascular e modula o tónus vascular através de mecanismos não dependentes (43,44). A resistência à insulina é uma característica comum da hipertensão, e a vasodilatação mediada pela insulina está diminuída nestes doentes (45). As alterações no metabolismo da glucose, insulina e lipoproteína são comuns na hipertensão, e a resistência à insulina pode representar um mecanismo fisiopatológico unificador (46). Esta relação tornou-se mais evidente com a crescente epidemia de obesidade que atualmente aflige 65% dos EUA. população (47). A obesidade está intimamente ligada a um conjunto de anomalias fisiológicas denominadas síndrome metabólica (Ver Tabela 2), definida pela intolerância à glucose, hipertensão, dislipidemia aterogénica e adiposidade central. A prevalência da síndrome metabólica em adultos > 60 anos de idade é >40% e >80% em pacientes diabéticos. O aumento das taxas de obesidade e a falha dos regimes de tratamento padrão para resolver este problema de saúde podem potencialmente levar a níveis surpreendentes de hipertensão na população em geral.