as Fontes de exposição
No presente estudo nós demonstramos a distribuição de Gd dentro de osso cortical tecido, e sua correlação com as outras detectados elementos. Sabe-se pela história do paciente que a ressonância magnética foi realizada 8 meses antes da biópsia, mas permanece desconhecido se um agente de contraste foi usado. Portanto, não podemos afirmar que o sinal Gd se origina da retenção deste evento de exposição única. É justo notar que outras fontes de exposição a Gd além da EC-MRI são possíveis 29,30.a este respeito, pode mencionar-se a extracção e o processamento de elementos das terras raras (REE), embora os relatórios sobre a exposição profissional associada a resultados negativos para a saúde que não a pneumoconiose sejam esporádicos. Li et al. encontraram maior urinário níveis de La, Nd, Ce e Gd em trabalhadores expostos a lidar com Ce e La óxidos de partículas ultrafinas e nanopartículas em comparação com os não-exposed31, no entanto, o próximo papel do grupo (presumivelmente sobre o mesmo assunto), em creatinina urinária ajustada níveis de REEs, não mostrou diferença significativa em gadolínio levels32. Não conseguimos encontrar relatórios sobre o depósito de gadolínio em indivíduos ocupacionalmente expostos.
nos últimos anos a poluição antropogênica Gd, especialmente em sistemas aquáticos, tornou-se um tópico de pesquisa extensiva 33,34,35. No entanto, duvidamos que as baixas concentrações de Gd na água da torneira possam levar à acumulação encontrada no tecido ósseo; e dada a provável história Ocupacional do sujeito, a probabilidade de presumível exposição ocupacional a concentrações elevadas de gadolínio é remota.a nossa hipótese é que as observações feitas neste estudo podem ser geralmente características para a absorção de Gd pelo osso, independentemente da fonte. Experiências de imagens em maior número de biópsias de pacientes com história conhecida de exposição a Gd são necessárias para determinar sistematicamente a acumulação/retenção de Gd em relação à fonte e são planejadas para serem feitas após este estudo pioneiro.análise ex vivo, localização no osso
até à data, a retenção de Gd no osso foi investigada a granel e,em muitos casos,foram utilizadas técnicas baseadas em PCI para a análise 16,17, 36, 37. A investigação realizada por espectroscopia de emissão atómica com plasma indutivo (ICP-AES) e ICP-MS comparou GBCA linear (Omniscan) com macrocíclico (ProHanse) e revelou níveis mais elevados de retenção óssea no caso de um agente de contraste linear 36,37. Uma investigação que utilizou sem-EDS para a análise relatou que não foi detectado nenhum Gd no osso. Tal pode dever-se aos limites de detecção do método escolhido ou à preparação da amostra anterior, uma vez que a amostra foi descalcificada14. Enquanto os limites de detecção de EDS são tipicamente cerca de 0.5 wt%, SR-XRF spectrometry (como empregado no presente estudo) apresenta uma sensibilidade muito maior até sub-ppm24, tornando este método mais adequado para a análise local de oligoelementos como Gd. Na verdade, as concentrações esperadas de Gd no osso após exposição a GBCA estão dentro de poucos ppm, o que é suportado pelas medições a granel (até 1,77 µg Gd/g bone37) e experiências in vivo (média 1,19 µg GD/g bone19).uma vez que a concentração de gadolínio nas estruturas detectadas é de considerável interesse, tentámos quantificar o teor local de Gd – e obtivemos os valores máximos na gama de 70-270 µg/g (concentração máxima detectada localmente, indicativa, a não confundir com os valores a granel acima mencionados!)- o procedimento pormenorizado é descrito em material complementar. Isto correlaciona-se bem com os resultados obtidos num experimento de imagiologia elementar comparável utilizando biópsia cutânea, onde as concentrações na mancha quente em mapas Gd excedem 100 µg/g38.
Por correlacionar mapas elementares obtidos em imagens de ANKA synchrotron e qBEI, fomos capazes de atribuir as estruturas histológicas, que parecem estar propensas à acumulação de Gd, nomeadamente (i) linhas de cimento e (ii) paredes de poros vasculares (interface com canais de Haversian/Volkmann). Possivelmente, a deposição dentro das paredes dos canais deve-se à proximidade directa dos vasos sanguíneos que apresentam a principal via de Administração da DG após exposição. As linhas de cimento estão marcando os limites de osteon, eles são ricos em minerais e deficientes em colágeno (em comparação com a matriz mineralizada do osteon), e também contêm proteínas não colagenosas, tais como osteopontina, glicosaminoglicanos, osteocalcina e sialoprotein39 ósseas. As linhas de cimento são estabelecidas na fase reversa da formação osteon (isto é, antes da formação das novas lamelas sequenciais)40. Supondo que a exposição GD transitória ocorreu nesta fase da formação de osteon, é plausível que Gd possa ser incluído na composição da linha de cimento e lamelas adjacentes.a correlação de Gd com outros elementos pode lançar luz sobre o ambiente químico de Gd dentro das acumulações e sobre o mecanismo de retenção. Os dados disponíveis sobre depoimentos Gd na pele sugerem uma colocalização com elementos como Ca, P E Zn. Abraham et al. observed Gd in association with Ca by SIMS10. Birka et al. la-ICP-MS usado e concluiu, que as distribuições de Gd e P correspondentes sugerem a presença de depósitos insolúveis de GdPO4 na secção de tecidos; e a correlação Gd e Ca pode sugerir que Gd causa deposição contendo cálcio, o que despoleta calcificação11. George et al. a acumulação de Gd investigada na pele afectada por NSF utilizando SR-XRF, e encontrou uma correlação clara entre as distribuições Gd, Ca e P, E o uso de espectroscopia de estrutura fina de absorção estendida (EXAFS) permitiu ainda assumir a presença de GD sob a forma de estruturas do tipo Gdpo413. Uma distribuição Zn não homogênea também foi encontrada ao longo dos depósitos Gd e Ca, embora tenha sido concluído que Zn não mostra uma simples correlação com esses elementos na pele. Ao mesmo tempo, High et al. também com o uso de SR-XRF observou a colocalização de Gd, Ca e Zn no tecido da pele e hipotetizou que Ca e Zn facilitam o deslocamento de Gd a partir do agente quelante 12. Resultados interessantes foram obtidos por Clases et al., que investigou, não só da pele, mas também o cérebro depoimentos, utilizando-LA-ICP-MS. Na pele elementar de distribuição de Gd, P, Ca e Zn correlacionados no local e forma, apontando para a abundância de insolúveis de fosfato de espécies, enquanto que no cérebro correlações e co-localização da Gd com P, Ca, Zn, bem como Fe foi observed38.
no entanto, apesar de toda a investigação em curso, o mecanismo da incorporação de Gd no osso permanece indeterminado, e a forma, na qual é depositado, não é conhecida. A investigação da distribuição espacial de Gd dentro do osso pode ser fundamental para compreender isso, e tais estudos são chamados de 41. Embora o mecanismo de deposição da pele possa diferir da acumulação no osso, também encontramos Gd em regiões calcificadas. Darrah et al. suggested, that ionic Gd3+ released from Gd-chelates is subsequently incorporated into the carbonated calcium hydroxyapatite mineral phase of bone17. Tal processo, chamado de “transmetalação”, no qual a molécula de GBCA supostamente sofre em ambiente in vivo, se refere à competição entre catiões endógenos (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+, etc.) e Gd3+, bem como entre os aniões endógenos (carbonato, hidróxido, fosfato, etc.) and the ligand. A transmetalização Ca é suportada por similaridade Gd com Ca, os raios iônicos dos íons são 107,8 pm para Gd e 114 pm para cálcio. Neste contexto, gostaríamos de mencionar o nosso estudo anterior sobre a incorporação de Sr no osso, uma vez que a Sr também é quimicamente semelhante à Ca. Em doentes que receberam ranelato de Sr para tratamento da osteoporose, a Sr foi predominantemente encontrada na matriz óssea recém-formada (formada no período de aumento dos níveis séricos de Sr) e foi incorporada nos cristais de hidroxiapatite que mudam/aumentam o constante da estrutura cristalina 42,43. Por conseguinte, poderíamos colocar a hipótese de que a retenção de Gd é da mesma natureza, que pode ser avaliada posteriormente através de uma análise de especiação.
o outro possível concorrente de transmetalação é a Zn, o que já foi sugerido por algumas das medições ex vivo das deposições cutâneas discutidas acima. Em 2010, S. Greenberg publicou um relatório de caso sobre um paciente com intoxicação Zn crónica, apontando para uma possível retenção de Gd devido à transmetalação44 Gd-Zn. Com as nossas medições realizadas na fonte de luz de diamante e synchrotrons ESRF com feixes submicrômetro nós focamos nas estruturas Gd dentro do osso mineralizado. Estes experimentos de imagem revelaram uma sobreposição local de Gd e Zn. Embora seus padrões de distribuição não sejam os mesmos, Gd parece estar presente apenas nas áreas de alto conteúdo Zn. As investigações anteriores do nosso grupo demonstraram um elevado teor de Zn, Pb e Sr nas cimentas22. Os resultados atuais mostrando interdependências entre Gd e Zn, podem suportar a transmetalização Gd-Zn como mecanismo de retenção Gd.
Significado e possível toxicidade
Gadolínio pertence ao grupo das terras raras, elementos, normalmente não encontrados em organismos vivos, e é altamente tóxico para seu livre iônica Gd3+ form3. O tecido ósseo é metabolicamente activo e sofre remodelação contínua. Assim, é provável que ocorra uma libertação endógena lenta de Gd na corrente sanguínea, sendo o risco ainda maior em indivíduos com aumento da reabsorção óssea (gravidez, aleitamento, durante a menopausa; em doentes com osteoporose)17, 45. Aumento das preocupações de segurança no que respeita à utilização de GBCAs desencadeou investigação em animais, investigando a retenção de Gd por vários tecidos, sob administração única ou repetida de GBCAs em animais saudáveis, bem como em modelos de doenças induzidas. Jost et al. comparou GBCAs lineares e macrocíclicas no que diz respeito à deposição cerebral em ratos após 2 semanas de administração repetida utilizando LA-ICP-MS46. O local de acumulação de Gd anteriormente desconhecido foi identificado por Delfino et al., a OMS observou deposição de Gd nos tecidos periodontais no modelo murino com doença renal induzida, utilizando SR-XRF e LA-ICP-MS47. Resultados interessantes que mostram acumulação diferencial de Gd por diferentes tecidos ósseos-osso cortical, trabecular e medula óssea em ratos juvenis e adultos por ICP-MS foram publicados por Fretellier et al.48. Uma linha interessante de pesquisa – Uso de GBCAs na gravidez e potencial efeito de Gd sobre o feto, foram investigados por Prola-Netto et al. nos macacos rhesus, e apesar de apenas níveis extremamente baixos de Gd terem sido encontrados em tecidos juvenis após exposição In utero, o fémur foi identificado como um local de retenção consistente de Gd em todas as animais49. No entanto, até agora, não foram realizados estudos que permitissem elucidar os mecanismos de incorporação de Gd no osso, bem como o seu futuro destino, pelo que são necessários 50 modelos animais e estudos envolvendo biopsias humanas.
o conhecimento sobre a deposição de Gd a partir de GBC no osso é importante, especialmente na perspectiva da evidência recentemente adquirida do seu comportamento de acumulação no tecido cerebral, e possíveis riscos associados à toxicidade de Gd livre. Tanto quanto sabemos, estas medições são a primeira tentativa de acumulação de Gd imagiológica no tecido ósseo, que é de valor excepcional para a compreensão dos mecanismos de retenção de Gd e, além disso, para previsões sobre a segurança de GBC.
Outlook
resumindo as questões-chave para a investigação adicional que sugerimos focar: (i) análise sistemática de biópsias de pacientes com história conhecida de GBCA ingestão em comparação com controles sem clínicos Gd exposição, (ii) estudos em animais comparando Gd complementado e controle de animais para distinguir padrões de acumulação contínua, bem como o curto tempo de exposição a eventos, (iii) a quantificação da Gd no interior do osso, que pode ser alcançado através da matriz de correspondência de padrões (os outros elementar de métodos de imagem, como LA-ICP-MS e SIMS poderia ser aplicada, bem como); (iv) a especiação do depositados Gd deve ser realizada, por exemplo, por XANES e EXAFS para obter conhecimento sobre a forma química específica, que é essencial para prever o possível perigo para a saúde (toxicidade).