de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
O mecanismo de ação da mesalamine (5-ASA) é desconhecida,mas parece ser o local para a mucosa intestinal, ao invés de incluir sistêmica. A produção mucosal de metabolitos do ácido araquidónico, tanto através dos ciclooxigenasepatways, isto é, prostanóides, como através das vias lipoxigenase, isto é,os leucotrienos e os ácidos hidroxieicosatetraenóicos aumentam em doentes com colite hipercerativa e é possível que o 5-ácido diminua a inflamação através do bloqueio da produção de metabolitos do ácido araquidónico.a farmacocinética do 5-AAS e do seu metabolito ácido N-acetil-5-aminosalicílico (n-Ac-5-AAS) foi estudada após uma dose oral única e múltipla de 1,5 g de APRISO num estudo cruzado em indivíduos saudáveis em condições de jejum. No período de doses múltiplas, cada indivíduo recebeu 1, 5 g (4 x 0.375 g cápsulas) de 24 em 24 horas (QD) durante 7 dias consecutivos.O estado estacionário foi atingido no dia 6 da dose QD com base nas concentrações de Vale.após doses únicas e múltiplas de APROSSO, observaram-se plasmaconcentrações máximas cerca de 4 horas após a dose. No estado estacionário,observaram-se aumentos moderados (1, 5 vezes e 1, 7 vezes) na exposição sistémica (AUC0-24) a 5-AAS e n-Ac-5-AAS quando comparados com uma dose única de APROSO.parâmetros farmacocinéticos
após uma dose única de 1, 5 gaprico e no estado estacionário em indivíduos saudáveis em estado de jejum, reaparecem na Tabela 2.
Tabela 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bHarmonic média (pseudo SD); cafter 7 dias de tratamento |
Em um estudo separado (n = 30), observou-se que underfasting condições de cerca de 32% ± 11% (média ± SD) da dose administrada wassystemically absorvida baseado na combinação cumulativa excreção urinária of5-ASA e N-Ac-5-ASA, mais de 96 horas pós-dose.
o efeito da ingestão de uma refeição rica em gorduras na absorção de grânulos de mesalamina (os mesmos grânulos contidos nas cápsulas de APROSO) foi avaliado em 30 indivíduos saudáveis. Indivíduos receberam 1.6 g de granulesina da mesalamina sachet (2 x 0, 8 g) após uma refeição rápida durante a noite ou uma refeição rica em gorduras no estudo acrossover. Em condições de alimentação, o tmax tanto para o 5-ácido acetilsalicílico como para o N-Ac-5-ácido acetilsalicílico foi prolongado em 4 e 2 horas, respectivamente. Uma refeição rica em gorduras não afectou o Cmaxfor 5-AAS, mas foi observado um aumento de 27% na excreção urinária cumulativa de 5-AAS com uma refeição rica em gorduras. A extensão global da absorção de N-Ac-5-ASAwas não foi afectada por uma refeição rica em gorduras. Uma vez que o APROSO e os grânulos de mesalamina insachet foram bioequivalentes, o APROSO pode ser tomado independentemente dos alimentos.distribuição
num estudo in vitro, a 2, 5 µg / mL, a mesalamina e Ada-ac-5-AAS ligam-se respectivamente a 43 ± 6% e a 78 ± 1% às proteínas plasmáticas.A ligação às proteínas de n-Ac-5-ASA não parece depender da concentração em concentrações que variem entre 1 e 10 µg/mL.metabolismo
o principal metabolito do ácido is-acetil-5-aminosalicílico da mesalamina (n-Ac-5-ASA). É formado pela N-acetiltransferaseactividade no fígado e mucosa intestinal.
Eliminação
a Seguir única e doses múltiplas de APRISO, o meanhalf-vidas foram 9 a 10 horas para o 5-ASA, e de 12 a 14 horas por N-Ac-5-ASA. Das cerca de 32% da dose absorvida, cerca de 2% da dose foi excretedunchanged na urina, em comparação com cerca de 30% da dose excretada como N-Ac-5-ASA.num estudo in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos, 5-ASA e o seu metabolito, N-Ac-5-AAS, demonstraram não inibir o CYP principal enzimático (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Assim, não se espera que a mesalamina e o seu metabolito inibam o metabolismo de outros fármacos que sejam substratos de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.estudos de toxicidade Renal com mesalamina em animais (estudos de oraltoxicidade de 13 e 26 semanas em ratos e estudos de toxicidade oral de 26 e 52 semanas em cães) mostraram que o rim é o principal órgão alvo da toxicidade da mesalamina.Doses orais de 40 mg/kg/dia (cerca de 0.20 vezes a dose humana, com base ofbody área de superfície) produzido mínimo a pequenas lesões tubulares, e doses de 160mg/kg/dia (cerca de 0,90 vezes a dose humana, com base da área de superfície corporal)ou superior em ratos produziu renal, lesões, incluindo tubular degeneração tubular mineralização, e necrose papilar. Doses orais de 60 mg/kg/dia(cerca de 1,1 vezes a dose humana, com base da área de superfície corporal) ou higherin cães também produziu renal, lesões, incluindo atrofia tubular, interstitialcell infiltração, nefrite crónica, e necrose papilar.
Sobredosagem
Única oral de doses de 800 mg/kg (cerca de 2,2 vezes maior therecommended dose humana, com base da área de superfície corporal) e 1800 mg/kg(cerca de 9,7 vezes a dose humana recomendada, com base da área de superfície corporal)de mesalamine eram letais para ratos e ratos, respectivamente, e resultou ingastrointestinal e toxicidade renal.2 estudos clínicos colite ulcerativa
dois estudos semelhantes, aleatorizados, em dupla ocultação,controlados com placebo, multicêntricos, foram conduzidos num total de 562 doentes adultos em remissão de colite ulcerosa. As populações do estudo tinham uma média de 46 anos (11% com idade igual ou superior a 65 anos), 53% eram do sexo feminino e eram principalmente brancas (92%).
colite ulcerativa a actividade da doença foi avaliada utilizando o Índice de actividade da doença de Sutherland amodifiedo1 (DAI), que é uma soma de subcróseos com base na frequência das fezes, hemorragia rectal, aparência mucosa onendoscopia e classificação médica da actividade da doença. Cada assinante pode variar de 0 a 3, para uma possível pontuação DAI total de 12.
no início, aproximadamente 80% dos doentes tinham uma pontuação totalDAI de 0 ou 1, 0. Os doentes foram aleatorizados 2:1 para receber APRISO1, 5 g ou placebo uma vez por dia de manhã durante seis meses. Os doentes foram avaliados no início do estudo, 1 mês, 3 meses e 6 meses na clínica, com endoscopia no início, no final do estudo ou se se desenvolveram sintomas clínicos.A recidiva foi definida como uma escala de hemorragia rectal igual ou superior a 1 e uma escala de subescala de aparência amucosa igual ou superior a 2 usando o DAI. A análise da população com intenção de tratar foi uma comparação das proporções de pacientes que permaneceram sem recaída no final de seis meses de tratamento. Para a tabela abaixo (Tabela 3), todos os doentes que se retiraram prematuramente do estudo por qualquer razão foram contados como surtos.
em ambos os estudos, a proporção de doentes que permaneceram sem tratamento comrelapse ao fim de seis meses foi maior para o APROSO do que para o placebo.
Tabela 3: Porcentagem de Pacientes com Recaída-Livre* through6 Meses em APRISO Estudos de Manutenção
| APRISO 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
exame dos subgrupos de género não identificou diferença em resposta a um risco entre estes subgrupos. Houve um número demasiado reduzido de doentes afro-americanos e demasiado reduzido para avaliar adequadamente os efeitos das diferenças nessas populações.em ensaios clínicos controlados não foi avaliada a utilização de Aprico no tratamento de colite ulcerosa beyondsix meses.