5.12.2.1 a via bucal
administração bucal destina-se a fornecer medicamentos dentro/através da mucosa bucal, a fim de alcançar um efeito local ou Sistémico. Esta via é particularmente atractiva, uma vez que as substâncias absorvidas através da mucosa bucal contornam a degradação enzimática gastrointestinal e o efeito de primeira passagem hepático. A boca tem uma área relativamente grande para aplicação de drogas e boa acessibilidade em comparação com o nariz, recto e vagina.3 Além disso, a mucosa é resistente a danos ou irritação devido ao rápido turnover celular 4 e exposição frequente aos alimentos. A mucosa bucal consiste de uma camada superficial de epitélio escamoso estratificado ligado ao tecido conjuntivo subjacente (lâmina propria e submucosa) por uma lâmina basal. No tecido conjuntivo está presente uma rede de capilares sanguíneos onde as drogas que permearam através do epitélio podem entrar na circulação sistémica. As camadas superficiais do epitélio (aproximadamente 25-30% acima) são a principal barreira à penetração de substâncias.5,6 camadas celulares da mucosa bucal contêm grânulos de revestimento por membrana (MCGs), que são organelas esféricas ou ovais, com 100-300 nm de diâmetro. Os MCGs parecem fundir-se com membranas celulares e expelem o seu conteúdo, principalmente lípidos, para o espaço intercelular. Através de microscopia de varrimento por laser confocal, a região correspondente a MCG no epitélio bucal porcino foi visualizada como a camada limitadora de velocidade para a difusão de isotiocianato de fluoresceína hidrofílica.Os lípidos intercelulares extrudidos pelo MCG (150-200 µm de profundidade) representam a barreira de permeabilidade para compostos hidrofílicos. A recent paper proposed a bilayer diffusion model to quantitatively describe the relative contributions of epithelium and connective tissue to the permeation barrier for 2′,3′-dideoxicytidina.Foi demonstrado que a camada de lâmina basal dentro do epitélio bucal agiu como uma importante barreira à permeação de drogas.
as vias de transporte do fármaco através da mucosa bucal podem ser tanto transcelulares como paracelulares, mas para muitos fármacos hidrofílicos a permeação é principalmente devido à difusão passiva através da via paracelular. A maioria dos estudos de permeação transbucal têm sido realizados em vitro9 usando várias células de difusão (células através de fluxo, célula vertical Franz, células horizontais, Câmara Ussing). A representação esquemática de uma célula de difusão Franz comum vertical é reproduzida na Figura 1.
a Figura 1. Representação esquemática de uma célula vertical de difusão Franz: D, compartimento dador; M, membrana; SP, porta de amostragem; R, compartimento receptor; MB, barra magnética; WJ, jaqueta de água.
mucosa bucal suína é a barreira modelo mais comum para experiências in vitro. A anatomia e o metabolismo deste epitélio não keratinizado são semelhantes aos da mucosa bucal humana. Em geral, a mucosa bucal de grande espessura é utilizada em estudos de permeação. Tecnicamente, o tecido bucal do porco (bochecha) é obtido de um matadouro e transportado para o laboratório em tampão Krebs frio (pH 7.4). A mucosa bucal, juntamente com uma parte da submucosa, é cuidadosamente separada da gordura e músculos usando um bisturi. Em seguida, por meio de um electro-dermatoma, o epitélio (incluindo a camada muco e a lâmina basal) é isolado do tecido subjacente. A espessura média das amostras é de cerca de 500 µm. Devido à viabilidade dependente do tempo, o epitélio bucal deve ser utilizado dentro de 2 h após a remoção. A mucosa é montada, por exemplo, em uma câmara Ussing com o lado mucoso virado para o compartimento doador. Os compartimentos do dador e do aceitador estão cheios de tampão Krebs (pH 7.4). O gás carbogénio (95% O2, 5% CO2) circula através de ambos os compartimentos, a fim de manter a viabilidade dos tecidos e assegurar uma mistura adequada. São determinados parâmetros electrofisiológicos para avaliar a integridade e viabilidade da amostra biológica. Após um período de equilíbrio de 1-h a 34±0, 5 ° C, O receptor é substituído por um tampão Krebs fresco e o lado Dador é preenchido com a solução do dador. Uma solução saturada de droga é usada como doador para medir o coeficiente de permeabilidade. No caso da determinação do perfil de concentração da droga no epitélio bucal, a técnica de corte fino foi aplicada após as experiências de transporte.10 amostras de mucosa bucal também foram snap-frozen em nitrogênio líquido e armazenadas a -85 °C por períodos de até 6 meses. Foram então utilizadas amostras congeladas para estudos de permeabilidade: observou-se que as características de permeabilidade da mucosa não foram negativamente afectadas pela congelação e armazenagem.11
a análise de dados para determinação do coeficiente de permeabilidade através da mucosa é geralmente realizada no período de tempo de transporte em estado estacionário.8 para a difusão unidimensional, a permeabilidade de um difusor através de uma membrana sólida pode ser calculada como:
onde Pe é o coeficiente de permeabilidade do diffusant (cm s−1), ΔC é a diferença de concentração entre as duas superfícies da membrana, e a JSS é o fluxo no estado estacionário (mg s−1 cm−2).
o fluxo no estado estacionário é dado pela seguinte equação:
em que ΔM é a quantidade de difusante transportado através da membrana durante o intervalo Δt no estado estacionário, e A é a área de difusão.foram realizados in vitro e in vivo estudos de absorção bucal de fármacos
com mucosa bucal suína.12 a distribuição de dextranos marcados com fluoresceína isotiocianato (FITC) no epitélio utilizando microscopia de varrimento a laser confocal permitiu visualizar as vias de permeação. Com pesos moleculares inferiores a 20 kDa, a passagem de FITC-dextrans hidrofílicos foi impedida. Verificou-se que a via paracelular era a principal via para estas moléculas. Um dispositivo in vivo de administração, constituído por uma câmara de aplicação contendo uma solução de dextrano 4400 (FD4) ou buserelina marcada com FITC, foi ligado à mucosa bucal durante 4 h com um adesivo. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio foram rapidamente atingidos. A co-administração de 10 mM de glicodeoxicolato de sódio, um potenciador da absorção, aumentou a biodisponibilidade absoluta do FD4.num estudo mais recente, a permeabilidade in vitro da mucosa bucal suína mostrou valores consistentemente mais baixos com marcadores diferentes (arecolina, 17β-estradiol, água e vasopressina) comparativamente à mucosa bucal dos suínos. A mucosa bucal do suíno foi um bom modelo de mucosa bucal humana utilizando um sistema de perfusão contínua através do fluxo (20 °C, 24 h).
para permitir estudos in vitro de irritação, patologias orais e fenómenos básicos da cavidade oral, estão disponíveis modelos de tecidos EpiOral e EpiGingival, constituídos por células epiteliais normais derivadas do ser humano (MatTek corporation, Ashland, MA, EUA). As células foram cultivadas para formar modelos multicamadas e altamente diferenciados dos fenótipos bucais e gengivais humanos.a administração de tiocolchicosido, um relaxante muscular, através da mucosa oral foi estudada através da investigação da sua permeação in vitro através da mucosa oral suína e do transporte bucal in vivo em seres humanos.Foram testados um disco bioadesivo e um disco de dissolução rápida para administração bucal e sublingual, respectivamente. A permeação in vitro do tiocolchicosido através da mucosa bucal suína destas formas posológicas foi comparada com a absorção in vivo do fármaco em seres humanos. O teste de absorção bucal foi realizado em voluntários saudáveis de acordo com Rathbone.14 Antes de cada administração, os voluntários lavaram a boca com 100 mL de água destilada. A forma de dosagem (4 mg de tiocolchicosido) foi então colocada sob a língua (disco de dissolução rápida) ou em contacto com a mucosa gengival (disco bioadesivo) e mantida no lugar evitando a deglutição durante um período fixo de tempo. O resíduo da dosagem foi então expelido e a boca lavada com água. O resíduo de dosagem e as soluções de lavagem foram combinados e analisados para o conteúdo residual do fármaco. A forma de dissolução rápida (sublingual) resultou em uma rápida absorção de 0.5 mg de tiocolchicosido no prazo de 15 minutos, enquanto que com a forma bucal bioadesiva a mesma dose pode ser absorvida durante um longo período de tempo. Apesar da variabilidade dos resultados In vivo, foi encontrada uma correlação interessante entre os dados in vitro (suínos) e in vivo (humanos) para ambas as formas posológicas.os sistemas bucais de administração incluem Elixir bucal, sprays, gomas de mascar, comprimidos bioadesivos, gels e adesivos. Os dispositivos de entrega transbucais podem ser facilmente aplicados e removidos. No entanto, a terapêutica medicamentosa na cavidade oral é submetida a uma rápida eliminação do medicamento devido à acção de rubor da saliva, e pode requerer doses repetidas e frequentes. Este aspecto pode afectar a variabilidade inter-doente e é provavelmente fortemente dependente da tecnologia do sistema utilizada para manter o medicamento em contacto com a mucosa absorvente. Na verdade, a absorção significativa é obtida por uma exposição prolongada do medicamento à superfície da mucosa. Foram propostas lectinas ou substâncias bioadesivas para prolongar o tempo de residência do sistema e melhorar a absorção de medicamentos através da mucosa oral.Foi estudado um comprimido sublingual para absorção rápida do fármaco com base em misturas de partículas portadoras parcialmente cobertas por partículas de fármaco fino para a administração bucal do citrato de fentanilo.As concentrações plasmáticas de fentanilo foram obtidas no espaço de 10 minutos, sem segundo pico. O componente bioadesivo impediu a ingestão do fentanilo, sem impedir a sua libertação e absorção. Aglomerados de quimera, uma formulação em pó baseada em partículas primárias que são aglomeradas em aglomerados moles e porosos, representam uma nova forma de dosagem para a insuflação bucal.Estes pós livres podem ser usados para gerar aerossol bucal ou para introdução direta no espaço gengival, a fim de alcançar a bioadesião e rápida ou retardada dissolução. A escolha adequada da formulação e modo de aplicação do medicamento pode melhorar a reprodutibilidade da administração e da resposta. No entanto, deve ser lembrado que as doses que podem ser aplicados permanecem na ordem de alguns décimos de miligramas e a solubilidade lipídica da droga melhora a confiabilidade da administração. Este último aspecto foi suportado pela boa absorção de fentanilo em comparação com a morfina mais hidrofílica.Foi também estudada a imunização bucal com películas carregadas com ADN plasmídeo (CMV-beta-gal) ou proteína beta-galactosidase.19 filmes Bicamados foram desenvolvidos usando diferentes polímeros como a camada mucoadesiva e uma cera farmacêutica como a camada de suporte impermeável. Estes filmes foram aplicados na bolsa bucal de coelhos e a resposta imunitária à beta-gal foi determinada. Todos os coelhos foram imunizados com ADN plasmídeo administrado por via bucal, enquanto que nenhum foi por injecção subcutânea da proteína antigénica. Diferentes filmes mucoadhesivos baseados em cloridrato de quitosano e sal de sódio de ácido poliacrílico mostraram a possibilidade de alcançar a absorção bucal de medicamentos problemáticos como o aciclovir.Finalmente, outra abordagem na administração bucal foi baseada num dispositivo bioadesivo como método para controlar a administração de cianocobalamina no tracto gastrointestinal em cães beagle machos.21 a novidade foi o uso de fornecimento controlado bioadesivo na boca para melhorar a absorção gastrointestinal desta droga transportada ativamente. Observou-se uma biodisponibilidade significativamente mais elevada com o dispositivo bioadesivo bucal do que com a cápsula de libertação imediata oral.