Virale myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie: mechanismen, manifestaties en management | postdoctoraal medisch tijdschrift

etiologie en pathofysiologie

virussen die MYOCARDITIS veroorzaken

virussen waarvan bekend is dat ze myocarditis veroorzaken, zijn vermeld in kader 1. HIV is een belangrijke oorzaak van hartspierziekte, maar een volledige beoordeling valt buiten het toepassingsgebied van dit artikel (voor een beoordeling, Zie Barbaro5). Coxsackie B-virus wordt meestal geassocieerd met myocarditis. Het is een lid van de familie picornavirus en het enterovirus genus, en is nauw verwant met andere enteroviruses zoals echovirus, poliovirus, en rhinovirus. De meeste volwassenen zijn ooit besmet met dit cardiotrope virus. Bij een reeks gezonde volwassenen werd neutraliserende antilichamen tegen twee serotypen van coxsackie B gedetecteerd bij 86% van de geteste sera.6

pathogenese

met onderzoek naar mechanismen van virale myocardiale schade, ons begrip van myocarditis en zijn progressie naar gedilateerde cardiomyopathie is aanzienlijk toegenomen. Een duidelijk begrip van de pathofysiologie van progressie van hartspierbeschadiging en de ontwikkeling van gedilateerde cardiomyopathie is belangrijk in het beheer van deze vaak fluctuerende ziekte.

Het is waarschijnlijk dat zowel immuungemedieerde als directe virale cytotoxische mechanismen van myocardiale weefseldestructie belangrijk zijn bij de pathogenese van virale hartziekten (zie Kawai7 en Knowlton en Bardorff8 voor beoordelingen).

immuunmechanismen van myocardiale schade

bij de immunocompetente patiënt beperkt de door virale eiwitten gestimuleerde immuunrespons de virusreplicatie en bij de meerderheid van de patiënten klaart het virus uit de gastheer. Nochtans, kan de immune reactie zelf schade aan het myocardium veroorzaken, en het evenwicht tussen voordelige en schadelijke gevolgen van de reactie beà nvloedt beduidend de omvang van hartcelverlies.

na virale invasie van het myocardium bestaat de eerste golf van infiltrerende immuuncellen uit natural killer (NK) cellen. NK-cellen worden verondersteld een cardioprotectief effect te hebben door virusreplicatie te beperken. Er zijn aanwijzingen in muismodellen van myocarditis dat muizen met een tekort aan NK-celresponsen een ernstigere myocarditis hebben.NK-celinfiltratie gaat gepaard met de productie van verschillende cytokines, waaronder interleukine (IL)-1β, tumornecrosefactor α (TNFa), γ interferon en IL-2β. Deze cytokines kunnen zowel gunstige als schadelijke effecten hebben op de myocardiale functie (voor beoordeling, Zie Matsumori10). Experimentele studies hebben gunstige effecten van IL-10 op de overleving en de daaropvolgende myocardiale functie in een muriene model van myocarditis gemeld, 11 en er zijn overtuigende gegevens die een schadelijk effect van TNFa bij myocarditis laten zien.Er zijn ook recente gegevens waaruit blijkt dat de vasoconstrictor endotheline een rol speelt bij de pathogenese van myocarditis.

tegelijkertijd met de eerste golf NK-cellen zijn er ook NK-achtige cellen, die, in tegenstelling tot NK-cellen, myocardiale schade veroorzaken door de afgifte van perforinemoleculen. Deze vormen cirkelvormige porie-als letsels op de membraanoppervlakte van hart myocytes, en dragen tot myocardiale cytoskeletal verstoring bij.14

de tweede golf cellen in het myocardium zijn T-lymfocyten, die 7-14 dagen na virusinoculatie een piek bereiken. Dit valt samen met de ernstigste fase van myocardiale schade.Men denkt dat de cellen van 15 T een belangrijke rol spelen in zowel de virale klaring als de immuungemedieerde hartschade. T-cellen zijn in staat gebleken om virus geïnfecteerde cardiocyten in vitro te vernietigen.16 men heeft voorgesteld dat deze cellen viraal geïnfecteerde myocyten wegens moleculaire nabootsing kunnen verwonden – dat wil zeggen, myocardiale antigenen die overeenkomsten met virale proteã ne dragen veroorzaken T-lymfocyten oorspronkelijk gericht op het virus om met gastheerantigeen te kruisen en myocyteschade te veroorzaken. De producten van de vernietiging van de hartcel zelf kunnen dan verdere cellysis door T-cellen bevorderen.

de balans tussen de gunstige en schadelijke effecten van de immuunrespons bij de mens is minder duidelijk. Een groot onderzoek naar immunosuppressieve behandeling bij patiënten met myocarditis toonde geen gunstig effect bij patiënten die immunosuppressie kregen.In een kleinere studie was er echter een gunstig effect van de toediening van immunoglobuline aan patiënten met myocarditis.Een recente studie heeft enig licht geworpen op deze dichotomy20(voor een overzicht, zie Knowlton en Bardorff8). In Coxsackie B virus geïnfecteerde knockout muizen ontbreekt verschillende componenten van het cellulaire immuunsysteem, Opavsky et al toonden aan dat de activiteit van verschillende T-cel subtypes was een belangrijke determinant van myocardiale schade.Zij toonden aan dat de afwezigheid van zowel CD4+ als CD8+ T lymfocyten duidelijk verminderde cellulaire ontsteking en mortaliteit veroorzaakt door Coxsackie B infectie. Vandaar selectieve behandeling gericht op subsets van immuuncellen kan een meer effectieve interventie in acute virale hartziekte. Het tijdstip van elke behandeling is waarschijnlijk ook een belangrijke determinant van de werkzaamheid.

rol van stikstofmonoxide bij de pathogenese van ACUTE MYOCARDITIS

de laatste tijd is er veel belangstelling geweest voor de rol van stikstofmonoxide synthase (NOS) bij acute myocarditis. In het gezonde hart moduleert stikstofmonoxide afkomstig van endotheliale cellen de myocardiale ontspanning en diastolische functie2122 en de Frank-Starling respons, 23 en verbetert de energetische efficiëntie.Stikstofmonoxide kan ook invloed hebben op excitatie-contractie koppeling, hartslag, en β adrenoceptor responsiviteit.Tijdens acute myocarditis is er een significante expressie van de induceerbare isovorm van NOS (Inos), zowel in infiltrerende ontstekingscelen25 als in cardiale myocyten26,die grote hoeveelheden stikstofmonoxide en het radicale peroxynitriet genereert.Inos-expressie wordt waarschijnlijk geïnduceerd door cytokines zoals TNFa en IL-1β.Van Inos afgeleide stikstofmonoxide kan gunstige effecten hebben vanwege de antivirale werking ervan.28 anderzijds kan overmatige productie van stikstofmonoxide, vooral in de context van verhoogde oxidatieve stress, schadelijk zijn—bijvoorbeeld door myocardiale depressie, apoptose en necrose te veroorzaken.2930 het evenwicht tussen gunstige en schadelijke effecten zal waarschijnlijk afhangen van de ruimtelijke en temporele patronen van Inos-expressie tijdens het verloop van de ziekte.

virale mechanismen van myocardiale schade

de directe effecten van door het virus gemedieerde toxiciteit omvatten focale necrose van myocyten in de afwezigheid van een inflammatoire celinfiltraat binnen drie dagen na infectie. Tegelijkertijd met NK-cellen beginnen beschermende antivirale antilichamen en infiltrerende macrofagen het virus uit het myocardium te verwijderen, met of zonder de hulp van cytokines. Ondanks deze afweermechanismen kan acute virale replicatie—afhankelijk van de omstandigheden van de patiënt—een snelle en ernstige decompensatie van het hart veroorzaken. In experimentele modellen van myocarditis wordt de virulentie van cardiotrope virussen verhoogd door ondervoeding, leeftijd 31,32 en lichaamsbeweging.Uit een onderzoek bij dieren die na infectie met een cardiotroop virus gedwongen werden om regelmatig lichaamsbeweging te doen, bleek een toename van cardiale necrose en sterfte. Geslachtshormoonstatus draagt ook bij aan het resultaat van virale infectie van het hart, zwangerschap is een bijzonder krachtige predisponerende factor.34-36 de belangrijkste factor is echter de immuunstatus. Als de initiële immuunrespons niet effectief is en het virus niet wordt geëlimineerd, kan chronische myocarditis evolueren, met de mogelijke ontwikkeling van gedilateerde cardiomyopathie.

de mechanismen die betrokken zijn bij de overgang van virale myocarditis naar gedilateerde cardiomyopathie zijn moeilijk te verklaren. Tot voor kort was er controverse over de vraag of de aanwezigheid van enteroviral genomen in het hart significant in de etiologie van chronische ziekte is of dat zij eenvoudig resten van vorige besmetting vertegenwoordigen. Twee studies kwamen tot tegengestelde conclusies. Figulla et al suggereerden dat de aanwezigheid van enteroviraal RNA in endomyocardiale biopten een positieve prognostische factor is met betrekking tot hemodynamische en klinische uitkomst,37 terwijl een prospectieve studie van onze eigen instelling aantoonde dat de aanwezigheid van enteroviraal RNA in het myocardium van patiënten met myocarditis of gedilateerde cardiomyopathie een onafhankelijke voorspeller was van anadverse prognose.

Persistent enteroviraal en adenoviraal genomen zijn geïdentificeerd door polymerasekettingreactie (PCR) en in situ hybridisatie van het hart. In een recente studie toonden Pauschinger et al aan dat 22% van de patiënten met linkerventrikeldisfunctie en klinisch vermoede myocarditis een actieve enterovirale RNA-replicatie had in het myocardium.39 in die studie werd de omgekeerde transcriptase PCR gebruikt om minus bundel RNA te ontdekken. De transcriptie van minus bundel RNA van het plus bundel enteroviral malplaatje is de essentiële eerste stap in enteroviral replicatie en is een aanwijzing van de actieve replicatie van RNA van enteroviral genomen.

de belangrijkste vraag was of deze replicatie al dan niet Nieuwe antigene niet-infectieuze virale eiwitten kon produceren die voldoende waren om aanhoudende myocardiale schade te veroorzaken. In een elegant in vitro experiment, wesselyet al onderzocht de effecten van laag niveau beperkte replicatie van enterovirale genomen in geïsoleerde cardiale myocyten, in een patroon vergelijkbaar met dat waargenomen in harten met aanhoudende virale infectie.De aanwezigheid van viraal genetisch materiaal was voldoende om hartfilamentverstoring en andere kenmerken van myocardiale schade te veroorzaken, onafhankelijk van de immuuneffecten van de gastheercel. In een soortgelijk experiment produceerde dezelfde groep overtuigende gegevens die een rol ondersteunden voor enterovirale protease gemedieerde verstoring van het cytoskelet van de hartcel, een erkend kenmerk van gedilateerde cardiomyopathie.Vervolgens toonde dezelfde groep aan dat transgene muizen met cardiale specifieke expressie van een volledige kopie van het Coxsackie B–virusgenoom morfologische veranderingen en abnormale excitatie-contractie koppeling ontwikkelden die vergelijkbaar waren met die waargenomen bij gedilateerde cardiomyopathie. De harten van deze muizen hadden moleculaire, histologische, en functionele kenmerken die lijken op menselijke gedilateerde cardiomyopathie, met een toename van de linker ventriculaire einde diastolische en systolische afmetingen, en verminderde linker ventriculaire fractionele verkorting. Histologisch onderzoek toonde myocyt fibrose en degeneratie.Deze studies ondersteunen overtuigend de hypothese dat lage expressie van viraal genoom—in de afwezigheid van rijping van infectieuze virus Nakomelingen—chronische dynamische myocardiale schade kan veroorzaken.