vaginaal misoprostol alleen voor medische abortus tot 9 weken zwangerschap: Werkzaamheid en aanvaardbaarheid

Abstract

Misoprostol en mifepriston zijn effectief gebleken voor medische abortus tot 9 weken zwangerschap. Wanneer alleen gebruikt, daalde het succesvolle volledige abortuscijfer tot ~ 60%. Men heeft aangetoond dat door water aan misoprostol toe te voegen, het slagingspercentage tot 92% steeg. Dit is de eerste gerandomiseerde studie om de doeltreffendheid van misoprostol en water versus misoprostol alleen voor eerste trimester medische abortus in vrouwen bij ≤ 9 weken van zwangerschap te onderzoeken. Tachtig vrouwen werden willekeurig toegewezen aan groep 1 (water toegevoegd aan misoprostol) en groep 2 (alleen misoprostol). Vaginaal misoprostol 800 µg werd gegeven op dag 1, 3 en 5. Als de vrouw geen vacuüm aspiratie nodig had tijdens de periode tot de terugkeer van de eerste menstruatie na medische abortus, werd het resultaat geclassificeerd als volledige abortus. De incidentie van bijwerkingen en de aanvaardbaarheid werden beoordeeld aan de hand van een gestandaardiseerde vragenlijst tijdens en na de abortus. Het totale abortuspercentage leek hoger toen water werd toegevoegd, maar het verschil bereikte geen statistische significantie. Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen vaak voor, maar werden goed verdragen in beide groepen. Over het geheel genomen gaf 40% van de vrouwen de voorkeur aan een chirurgische methode in de toekomst vanwege het hoge faalpercentage. Met een totale volledige abortusgraad van 85% is het waarschijnlijk geen klinisch aanvaardbare methode, zelfs als de toevoeging van water de resultaten kan verbeteren. Wij concluderen dat de toevoeging van water op misoprostoltabletten zijn doeltreffendheid in eerste trimester medische abortus niet verbetert. Misoprostol alleen wordt niet aanbevolen voor medische abortus (tot 9 weken zwangerschap) vanwege het hoge mislukkingstarief en de lage aanvaardbaarheid.

introductie

zwangerschapsonderbreking is een van de meest voorkomende ingrepen in de gynaecologische praktijk. Vacuüm aspiratie is gebruikt voor het eerste trimester beëindiging van de zwangerschap. Met de introductie van een cervicale priming agent, werden de complicaties aanzienlijk verminderd. Hoewel complicaties soms voorkomen, is aangetoond dat vacuüm aspiratie geassocieerd is met baarmoederperforatie, cervicale letsels en overmatige bloeding (Heisterberg et al., 1986). Het totale aantal complicaties varieert tussen 4 en 10% (Farell et al., 1982). Bij afwezigheid van complicaties is er weinig bewijs dat chirurgische abortus een negatief effect heeft op de toekomstige vruchtbaarheid.sinds 1990 bestaat er in Europa een medische abortus. Vrouwen kunnen de risico ‘ s van chirurgie en anesthesie vermijden. Mifepristone in combinatie met misoprostol is hoogst efficiënt voor eerste trimester medische abortus (Norman et al., 1991). Alternatieve regimes waren onderzocht omdat mifepristone niet direct beschikbaar was in vele landen. Methotrexaat gevolgd door misoprostol is ook effectief gebleken (Creinin et al., 1995). Bijwerkingen gerelateerd aan methotrexaat en de mogelijkheid van teratogeniciteit beperken echter de populariteit ervan.

Misoprostol is een synthetisch prostaglandine E1-analoog dat aanvankelijk werd gebruikt voor de behandeling van maagzweer. We hebben aangetoond dat het een veilige en effectieve cervicale priming agent voorafgaand aan vacuüm aspiraties in het eerste trimester abortus (Ngai et al., 1995, 1996). Het is ook een effectieve abortivum wanneer gegeven in herhaalde doses in het tweede trimester abortus (Ho et al., 1997). De resultaten van misoprostol alleen in eerste trimester medische abortus waren teleurstellend. De volledige abortuscijfers waren slechts 61-66% (Bugalho et al., 1996; Koopersmith and Mishel, 1996). Een volledig abortuspercentage van 92% in het eerste trimester van de medische abortus (amenorroe <70 dagen) is bereikt door simpelweg water toe te voegen aan de misoprostol tabletten voorafgaand aan vaginale insertie (Carbonell et al., 1997). Dit was echter de enige gepubliceerde reeks die een bevredigend resultaat liet zien. Wij besloten om deze prospectieve studie uit te voeren om uit te vinden of de toevoeging van water op misoprostoltabletten vóór toevoeging de doeltreffendheid van misoprostol alleen op eerste trimester medische abortus kan verbeteren.

materialen en methoden

ethische goedkeuring voor het onderzoek werd verleend door de Ethische Commissie, Queen Mary Hospital. Een totaal van 80 vrouwen die zwangerschapsonderbreking tot 9 weken zwangerschap aanvragen, werden gerekruteerd in onze polikliniek en gezinsplanning Vereniging van Hong Kong. Allen gaven geïnformeerde toestemming nadat het onderzoek was uitgelegd, inclusief hun recht om zich te allen tijde uit het onderzoek terug te trekken zonder afbreuk te doen aan hun verdere medische zorg.

de patiënten waren tussen 16 en 42 jaar oud. Alle vrouwen voldeden aan de volgende criteria: – normaal algemeen en gynaecologisch onderzoek; – ≤9 weken zwangerschap (berekend vanaf de datum waarop de gemiste menstruatie had moeten beginnen) op dag 1 van het onderzoek; – de grootte van de baarmoeder bij bekkenonderzoek was verenigbaar met de Geschatte duur van de zwangerschap. De uitsluitingscriteria omvatten: (I)voorgeschiedenis of bewijs van aandoeningen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van misoprostol (mitralisstenose, glaucoom, sikkelcelanemie, diastolische druk >100 mm Hg, bronchiale astma); (ii) voorgeschiedenis van of aanwijzingen voor trombo-embolie, ernstige of recidiverende leverziekte of pruritus van de zwangerschap; (iii) aanwezigheid van intra-uteriene anticonceptiva (iucd) in utero; (iv) verdachte of aangetoonde buitenbaarmoederlijke zwangerschap; (v) zware roker (roken >10 sigaretten per dag in de afgelopen 2 jaar) of had een andere risicofactor voor hart-en vaatziekten.

vrouwen werden gerandomiseerd in twee groepen: groep 1, misoprostol met 3 druppels water per tablet (Watergroep) en groep 2, alleen misoprostol (geen Watergroep). Op dag 1 kregen vrouwen in groep 1 vaginale misoprostol 800 µg met 3 druppels water toegevoegd aan elke tablet; vrouwen in groep 2 kregen vaginale misoprostol 800 µg zonder water. Ze bleven op de dagafdeling gedurende een klinische observatieperiode van 4 uur (uurlijkse opnames van bloeddruk en polsslag). De tijd van misoprostol toediening en uitzetting van zwangerschapsproducten, als het voorkwam, werden geregistreerd op de gegevensformulieren. Zij werden aan het einde van de periode van 4 uur door een van de onderzoekers beoordeeld. Vrouwen werden gevraagd om de weefselmassa terug te brengen als het thuis werd doorgegeven. Ze werd geadviseerd om terug te komen als excessieve bloeding of buikpijn werd opgemerkt. Op de dagen 3 en 5 werd vaginaal misoprostol (dezelfde behandeling als op dag 1) ingebracht en werden de waarnemingen herhaald. Ze werden opnieuw opgevolgd op de dagen 15 en 43. Op dag 15 werd bij alle vrouwen een transvaginale echografie uitgevoerd. De patiënten werden onderzocht en de bloedingspatronen werden gecontroleerd op dag 43. Voor personen met aanhoudende bloedingen of wanneer de menstruatie niet was teruggekeerd, werd een vervolgafspraak gemaakt.

het resultaat van de behandeling werd geclassificeerd als: (I) volledige abortus; (ii) onvolledige abortus; (iii) gemiste abortus; en (iv) levende zwangerschap. De eerste beoordeling over het resultaat van de therapie werd gemaakt tijdens het vervolgbezoek op dag 15. Als de echografie bleek een levende zwangerschap (dat wil zeggen foetale hartactiviteit aanwezig) op dag 15, vacuüm aspiratie zou worden uitgevoerd en de aspiraten werden verzonden voor histologisch onderzoek. Als de ultrasone bevindingen op dag 15 compatibel waren met gemiste abortus (identificeerbare zwangerschapszak zonder foetale hartactiviteit), had de onderzoeker de optie om de zwangerschap te beëindigen door vacuüm aspiratie of te wachten op spontane uitzetting van de producten van de conceptie. De keuze tussen deze twee alternatieven werd na overleg met het onderwerp aan de hoofdonderzoeker overgelaten. Als de ultrasone bevindingen compatibel waren met volledige of onvolledige abortus, zou er geen verdere actie worden ondernomen tenzij er sprake was van zware bloedingen of tekenen van bekkeninfectie. Bij deze vrouwen zou het uiteindelijke oordeel worden gemaakt op dag 43. Als er tijdens de periode tot de eerste menstruatie geen nood of electieve vacuüm aspiratie nodig was, werd het resultaat geclassificeerd als volledige abortus. Weefsels verwijderd door vacuüm aspiratie werden verzonden voor histologische bevestiging.

degenen die geen vacuüm aspiratie nodig hadden, werden gedefinieerd als succesvolle gevallen. Falen werd gedefinieerd als het beroep op chirurgische abortus hetzij als gevolg van methode falen of verandering van de beslissing van de patiënt. De incidentie van bijwerkingen, de duur van de vaginale bloeding, de dosering van de analgetische behoefte en het infectiepercentage tussen de twee groepen werden ook vergeleken. Een gestandaardiseerde vragenlijst werd gegeven aan patiënten tijdens en na de abortus om de aanvaardbaarheid voor de patiënten te beoordelen. De verschillen in de discontinue variabelen werden geanalyseerd met behulp van de χ2-test of de exacte test van Fisher. De verschillen van continue variabelen werden geanalyseerd door de T-test van de Student voor normaal gedistribueerde data en de Mann-Whitney test voor scheve data.

de berekening van de fout in het monster was gebaseerd op de volgende veronderstellingen: (I) type 1-fout van 0,05 en vermogen van 0,8 waren aanvaardbaar; (ii) De “Watergroep” en “geen Watergroep” zouden leiden tot volledige abortuspercentages van respectievelijk 90 en 60%. De steekproefgrootte in elke groep had 38 moeten zijn. Rekening houdend met ~5% van de gegevens die niet beschikbaar zijn voor gebruik, was het aantal in elke groep 40. De totale steekproefomvang bedroeg derhalve 80.

resultaten

karakteristieken van patiënten worden weergegeven in Tabel I. in totaal hebben 73 van de 80 vrouwen de medische behandeling voltooid. In totaal stopten zeven vrouwen in groep 2 met de studie en ondergingen ze een chirurgische behandeling na twee doses misoprostol. Er werden geen statistisch significante verschillen vastgesteld wanneer de demografische kenmerken tussen de twee groepen werden vergeleken.

de incidentie van bijwerkingen wordt weergegeven in Tabel II. er werden geen statistisch significante verschillen verkregen voor de frequentie van bijwerkingen tussen de groepen. Alle patiënten waren van mening dat de bijwerkingen verdraagbaar, van voorbijgaande aard waren en na de eerste dag van de behandeling geleidelijk afnamen. Misselijkheid en braken kwamen vaak voor, maar werden goed verdragen. Ongeveer een vijfde van de patiënten in beide groepen klaagde over gevoeligheid van de borst en de helft van hen klaagde over vermoeidheid die waarschijnlijk gerelateerd was aan de zwangerschap zelf. Baarmoederkrampen waren het meest voorkomende probleem (respectievelijk 75 en 57% in groep 1 en 2). De analgesiebehoefte was vergelijkbaar tussen de twee groepen (respectievelijk 55,8 en 55,3% in groep 1 en 2). De meerderheid van deze patiënten had een enkele dosis oraal doloxeen nodig. De incidentie en intensiteit van pijn varieerden niet in relatie tot de behandelingsgroep of de zwangerschapsduur. De duur van de bloeding werd bij alle vrouwen goed geaccepteerd. De hemoglobinewaarden voor en na de behandeling waren vergelijkbaar tussen de twee groepen en er was geen significante daling van hemoglobine na de behandeling. Geen enkele patiënt leed aan overmatige bloedingen of vereiste bloedtransfusie. De gemiddelde tijd voor het begin van de bloeding was 6,9 uur in groep 1 en 4,4 uur in groep 2.

het resultaat van zwangerschapsafbreking werd getoond in Tabel III. de succespercentages waren vergelijkbaar in de twee groepen. In groep 1 was de behandeling succesvol voor 34 van de 40 patiënten in groep 1 Aan wie water was toegevoegd en voor 26 van de 40 patiënten in groep 2 aan wie geen water was toegevoegd (65%; 95% BI, 48-79%; niet significant). Tijdens de vroege zwangerschap (≤7 weken zwangerschap) was het succespercentage in groep 1 94,4% (95% BI, 72-99%) vergeleken met 68,4% (95% BI, 43-87%; niet significant) in groep 2.

de gevallen waarin een fout optrad werden als volgt geclassificeerd (Winikoff, 1996): (I) methodefout: groep 1 (n = 6) en groep 2 (n = 7) ofwel leven zwangerschap of gemiste abortus op dag 15 waarbij vacuüm aspiratie, (ii) Vrouwen ’s eigen beslissing: groep 2 (n = 7), veranderde hun beslissing en koos voor vacuüm aspiratie vóór voltooiing van de medische behandeling, (iii) arts’ s beslissing. Er waren geen vrouwen die transfusie of i.v. therapie nodig hadden en geen van hen onderging een spoedoperatie vanwege overmatige pijn of bloeding.

zeven vrouwen trokken zich terug uit het onderzoek. Ze behoorden allemaal tot groep 2, De No water group. Drie van hen trokken zich terug op dag 3 en vier van hen trokken zich terug op dag 5. Ze hadden allemaal een evacuatie zonder complicaties.

de redenen voor de keuze voor medische abortus zijn vermeld in Tabel IV. opgemerkt werd dat de zorg over de risico ‘ s en complicaties van chirurgie de belangrijkste reden was. Andere factoren die bijdroegen aan de besluitvorming waren het mogelijke negatieve effect op de toekomstige zwangerschap en het vertrouwen in nieuwe medische technologie.

in totaal zou 40% van de patiënten in de toekomst de voorkeur geven aan chirurgische behandeling; 60% in deze groep had een falen van de behandeling ervaren. De redenen om zo nodig voor een operatie te kiezen, waren onder meer ongemak door herhaalde bezoeken (n = 15); hoge mate van falen (n = 8); langdurige bloeding (n = 3); onzekerheid over het succes van de medische behandeling (n = 1) en pijn (n = 1).

discussie

een combinatie van het antiprogestine (mifepriston) en een exogeen prostaglandine toegediend via I.m. injectie of intravaginaal pessarium is een zeer effectief middel om abortus in het begin van de zwangerschap te induceren (Rodger en Baird, 1987; Wereldgezondheidsorganisatie, 1989). De zoektocht naar een stabiel oraal prostaglandinepreparaat is echter grotendeels mislukt. Misoprostol heeft grotere voordelen ten opzichte van andere synthetische prostaglandine-analogen. Het is goedkoop en stabiel bij kamertemperatuur. Het medicijn is direct beschikbaar. Wanneer 200-1000 µg misoprostol 48 uur na 200 µg oraal mifepriston werd gegeven, kwam volledige abortus voor bij 95% van de vrouwen (Norman et al., 1991) met zwangerschap <56 dagen. Nochtans, is mifepristone slechts beschikbaar in vier landen (Frankrijk, het UK, Zweden en China). Dit beperkt het wijdverbreide gebruik van dit regime voor eerste trimester medische abortus. Intramusculaire of orale methotrexaat, gevolgd door misoprostol, is ook aangetoond effectief te zijn in het eerste trimester medische abortus. De slagingspercentages variëren van 83 tot 98% (Creinin et al., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). De aan methotrexaat gerelateerde bijwerkingen en de potentiële teratogeniciteit in toekomstige zwangerschap beperken echter de populariteit ervan.

De werkzaamheid van vaginaal misoprostol alleen voor medische abortus in het eerste trimester varieert sterk, van 47 tot 94% (Creinin et al., 1994; Carbonell et al., 1997). Deze laatste groep (Carbonell et al., 1997) drie doses van 800 µg om de 48 uur gebruikt bij vrouwen met een zwangerschapsduur <70 dagen. Hij wijzigde de administratieve procedure door 3 druppels water toe te voegen met misoprostol. Het volledige abortuspercentage in zijn studie was 92%, die vergelijkbaar was met die verkregen uit het gebruik van mifepristone samen met misoprostol (normaal et al., 1991). De omvang van het onderzoek was echter klein en er werd geen controlegroep opgenomen. Daarom hebben we een gerandomiseerde studie uitgevoerd om het gebruik van misoprostol (met en zonder water) bij medische abortus tot 9 weken zwangerschap te evalueren.

we toonden aan dat er een duidelijke maar niet significante trend was naar het bereiken van een hoger percentage volledige abortus wanneer water werd toegevoegd aan misoprostol bij medische abortus tot 9 weken zwangerschap. Dit was echter niet statistisch significant en het verschil was minder dan geschat op basis van eerdere resultaten (Carbonell et al., 1997). Met het totale volledige abortuspercentage van 85% is het waarschijnlijk geen klinisch aanvaardbare methode, zelfs als de toevoeging van water de resultaten kan verbeteren. Bovendien vergelijkt het ongemak van herhaalde toediening van vaginale misoprostol ongunstig met het Mifepristone–misoprostol regime. Het volledige abortuspercentage met toevoeging van water lijkt echter redelijk (94%) bij zwangerschappen met een menstruatievertraging van ≤7 weken. Verdere studies kunnen de moeite waard zijn in deze groep vrouwen.

alle vrouwen die zich terugtrokken uit het onderzoek deden dit na de tweede dosis misoprostol. Dit was waarschijnlijk gerelateerd aan het relatief lange behandelingsprotocol. Patiënten werden angstiger en de zorg voor het falen van de behandeling groeide als ze niet reageerden na `herhaalde medicatie’. Uit onze resultaten, merkten we op dat ~ 70% in beide groepen passeerde de weefselmassa na de tweede dosis en nog eens 10% passeerde de weefselmassa na de derde dosis. Deze informatie is nuttig in de begeleiding in de toekomst.

zowel het grote publiek als de medische sector zijn zich steeds meer bewust van de noodzaak om de voorkeuren van patiënten in de medische besluitvorming op te nemen. De aanvaardbaarheid van een behandelingsmethode zal van invloed zijn op de mate waarin het wordt gebruikt door consumenten, met belangrijke implicaties voor de gezondheidszorg planners (McNeil et al., 1982). Daarom hebben we de mening van de patiënten over de aanvaardbaarheid in deze studie opgenomen. Een soortgelijke studie was uitgevoerd in onze afdeling met behulp van RU486 en ONO802 in het eerste trimester abortus (Tang et al., 1992). De redenen voor patiënten die kiezen voor medische abortus in deze studie waren zeer vergelijkbaar met die van de vorige studie. De zorg over chirurgische complicaties bleef de belangrijkste zorg vragen patiënten om een medische in plaats van een chirurgische methode van abortus te kiezen. De bijwerkingen veroorzaakt door misoprostol waren minimaal, van voorbijgaande aard en vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. Pijn was het meest voorkomende fysieke symptoom en werd goed verdragen. Er was geen verschil in incidentie en intensiteit van pijn tussen de behandelingsgroepen. In de vorige studie (Tang et al.(1993), zou 80% van de vrouwen in de toekomst opnieuw voor hetzelfde medische regime hebben gekozen. In onze studie, beschouwden wij dat de aanvaardbaarheid van het misoprostolregime met of zonder water laag was omdat 40% van vrouwen dit regime niet opnieuw zou kiezen. Dit was grotendeels te wijten aan het hoge percentage mislukkingen en het ongemak in verband met frequente bezoeken. Over het geheel genomen merkte ongeveer een vijfde van de patiënten op dat de frequentie van de bezoeken hoger was dan verwacht. Onaanvaardbare bijwerkingen, waaronder langdurige bloedingen en pijn, droegen ook bij aan de voorkeur voor een chirurgische methode in de toekomst, indien nodig.

we concluderen dat het gebruik van misoprostol alleen (met of zonder toevoeging van water) niet wordt aanbevolen voor medische abortus tot 9 weken zwangerschap vanwege het hoge percentage falen en de lage aanvaardbaarheid door patiënten. Verdere studie gericht op de medische abortus tot 7 weken kan de moeite waard zijn.