farmacologie: Tramadol is een centraal werkende analgetische verbinding. Ten minste 2 complementaire mechanismen lijken van toepassing, binding van de moeder-en M1-metaboliet aan mu-opioïdreceptoren en zwakke remming van de heropname van noradrenaline en serotonine.Paracetamol is een ander centraal werkend analgeticum. De exacte plaats en het mechanisme van de pijnstillende werking zijn niet duidelijk gedefinieerd.bij evaluatie in een standaard diermodel vertoonde de combinatie van tramadol en paracetamol een synergetisch effect.farmacokinetiek: Algemeen: Tramadol wordt toegediend als racemaat en zowel de ( – ) als ( + ) vormen van zowel tramadol als M1 worden gedetecteerd in de circulatie. De farmacokinetiek van plasma tramadol en paracetamol na orale toediening van 1 Ultracet tablet wordt in de tabel weergegeven. Tramadol heeft een tragere absorptie en een langere halfwaardetijd in vergelijking met paracetamol. (Zie tabel.na een enkele orale dosis van 1 combinatietablet tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) worden piekplasmaconcentraties van 64,3/55,5 ng/mL en 4,2 mcg/mL (paracetamol) na 1,8 uur en 0 bereikt.9 uur (paracetamol), respectievelijk. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijden (t½) zijn 5,1/4,7 uur en 2,5 uur (paracetamol).farmacokinetische studies met enkelvoudige en meervoudige doses Ultracet bij vrijwilligers toonden geen significante geneesmiddelinteracties tussen tramadol en paracetamol aan.
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
absorptie: Tramadol HCl heeft een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 75% na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg tramadol tabletten. De gemiddelde piekplasmaconcentratie van racemisch tramadol en M1 na toediening van 2 Ultracettabletten treedt op na respectievelijk ongeveer 2 en 3 uur na toediening bij gezonde volwassenen.orale absorptie van paracetamol na toediening van Ultracet is snel en bijna volledig en vindt voornamelijk plaats in de dunne darm. Piekplasmaconcentraties van paracetamol treden op binnen 1 uur en worden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening met tramadol.
effecten op voedsel: De orale toediening van Ultracet met voedsel heeft geen significant effect op de piekplasmaconcentratie of de mate van absorptie van tramadol of paracetamol, zodat Ultracet onafhankelijk van de maaltijdtijden kan worden ingenomen.distributie: Het distributievolume van tramadol was 2,6 en 2,9 l / kg bij respectievelijk mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, na een I.V. dosis van 100 mg. De binding van tramadol aan humane plasma-eiwitten is ongeveer 20%.Paracetamol lijkt wijd verspreid te zijn over de meeste lichaamsweefsels behalve vet. Het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 0,9 L / kg.een relatief klein deel (~20%) van paracetamol wordt gebonden aan plasma-eiwit.
metabolisme: de Plasmaconcentratieprofielen voor tramadol en zijn M1-metaboliet, gemeten na toediening van Ultracet bij vrijwilligers, vertoonden geen significante verandering in vergelijking met toediening met alleen tramadol.ongeveer 30% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel, terwijl 60% van de dosis wordt uitgescheiden als metabolieten. De belangrijkste metabole routes lijken N – en O-demethylering en glucuronidering of sulfatie in de lever te zijn. Tramadol wordt uitgebreid gemetaboliseerd via een aantal routes, waaronder CYP2D6.Paracetamol wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door middel van eerste-orde kinetiek en omvat 3 Principe afzonderlijke routes: conjugatie met glucuronide; conjugatie met sulfaat; en oxidatie via cytochroom P-450 enzymroute.eliminatie: Tramadol en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden. De plasma-eliminatiehalfwaardetijden van racemisch tramadol en M1 zijn respectievelijk ongeveer 6 en 7 uur. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van racemisch tramadol nam toe van ongeveer 6-7 uur na meervoudige toediening van Ultracet.de halfwaardetijd van paracetamol is ongeveer 2-3 uur bij volwassenen. Het is iets korter bij kinderen en iets langer bij pasgeborenen en cirrotische patiënten. Paracetamol wordt voornamelijk uit het lichaam geëlimineerd door de vorming van glucuronide-en sulfaatconjugaten op een dosisafhankelijke manier. Minder dan 9% van paracetamol wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.Toxicologie: preklinische veiligheidsgegevens: combinatie Tramadol/Paracetamol: er zijn geen dier-of laboratoriumstudies uitgevoerd met het combinatieproduct (tramadol en paracetamol) om carcinogenese, mutagenese of aantasting van de vruchtbaarheid te evalueren.er werden geen geneesmiddelgerelateerde teratogene effecten waargenomen bij de nakomelingen van ratten die oraal werden behandeld met de combinatie van tramadol en paracetamol. Het combinatieproduct tramadol/paracetamol bleek embryotoxisch en foetotoxisch te zijn bij ratten bij een maternaal toxische dosis (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol) 8,3 maal de maximale dosis bij de mens, maar was bij deze dosis niet teratogeen. Embryo-en foetale toxiciteit bestond uit een verminderd foetaal gewicht en een toename van de ribben. Lagere en minder ernstige maternaal toxische doseringen (10/87 en 25/217 mg/kg tramadol / paracetamol) veroorzaakten geen embryo-of foetale toxiciteit.carcinogeniteit / Mutageniteit: Tramadol HCl: in een carcinogeniciteitsstudie bij muizen, met name bij oudere muizen, werd een lichte maar statistisch significante toename waargenomen van 2 veelvoorkomende murientumoren, pulmonaal en hepatisch, (orale toediening tot 30 mg/kg gedurende ongeveer 2 jaar, hoewel het onderzoek niet werd uitgevoerd met de maximaal getolereerde dosis). Deze bevinding suggereert geen risico bij de mens. In een carcinogeniciteitsstudie bij ratten is een dergelijke bevinding niet waargenomen.Tramadol was niet mutageen in de volgende tests: Ames Salmonella microsomale activatietest, cho/HPRT zoogdierceltest, muislymfoomtest (zonder metabole activatie), dominant letale mutatietesten bij muizen, chromosoomafwijktest bij Chinese hamsters en beenmergmicronucleustesten bij muizen en Chinese hamsters.zwakke mutagene resultaten traden op in de aanwezigheid van metabole activatie in de lymfoomtest bij muizen en in de micronucleustest bij ratten. In het algemeen wijst het gewicht van de bewijzen uit deze tests erop dat tramadol geen genotoxisch risico voor de mens vormt.verminderde vruchtbaarheid / effect op de voortplanting: er werden geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen voor tramadol bij orale doses tot 50 mg/kg bij mannelijke ratten en 75 mg/kg bij vrouwelijke ratten.Tramadol werd geëvalueerd in peri – en postnatale studies bij ratten. De nakomelingen van moederdieren die orale (maagsonde) doses van ≥50 mg/kg kregen, hadden een gewichtsvermindering en de overleving van de jongen was verlaagd in het begin van de lactatie bij 80 mg/kg (6-10 maal de maximale dosis bij de mens). Er werd geen toxiciteit waargenomen voor de nakomelingen van moederdieren die 8, 10, 20, 25 of 40 mg/kg kregen. Maternale toxiciteit werd waargenomen bij alle dosisniveaus van tramadol in dit onderzoek, maar effecten op de nakomelingen waren alleen zichtbaar bij hogere dosisniveaus waar de maternale toxiciteit ernstiger was.