Receptiviteitsmarkers en klinische toepassingen
de beoordeling van endometriumreceptiviteit is drastisch veranderd sinds de vaststelling van de criteria van Noyes voor histologische datering in 1950 . Zodra de klinische significantie van de pathologische criteria in twijfel werd getrokken, leidde een meer gedetailleerd begrip van de biochemische wegen die door steroid hormonen tijdens de menstruele cyclus worden beà nvloed tot nieuwe targets om endometriumreceptiviteit te identificeren . Aanvankelijk werden enkele moleculen geanalyseerd. Met de komst van microarray technologie en massaal parallel, volgende generatie RNA rangschikkend, kunnen de enorme hoeveelheden molecules tegelijkertijd worden geanalyseerd om een veel completer beeld van het endometrial milieu te geven .
Cytokines zijn betrokken bij vele processen van de ovariële en endometriumcycli en het is aangetoond dat ze een cruciale rol spelen bij de implantatie. Leukemia inhibitory factor (LIF) is een IL-6 – familielid en de expressie ervan is aangetoond in het humane endometriumepitheel tijdens de mid-tot late secretoire fase . Bij vrouwen met bewezen vruchtbaarheid vertoonden endometriumbiopten een toename van de mRNA-expressie van LIF van dag 18 tot 28, met een piek op dag 20, en een overeenkomstige 2,2-voudige toename van de Lif-eiwitsecretie tussen de proliferatieve en secretiefase . IL-6, een ander cytokine uitgedrukt in het endometrium, toont een gereguleerd temporaal patroon gedurende de menstruele cyclus met de hoogste gedetecteerde niveaus tijdens de luteale fase. IL-6 mRNA-spiegels nemen geleidelijk toe tijdens de midden-tot laat-secretoire fase en IL-6-eiwit werd sterk uitgedrukt in luminale en glandulaire epitheliale cellen tijdens het venster van de implantatie. Het eiwit is sterk uitgesproken. Botmorfogeen eiwit 2 (BMP2), een lid van de TGF-β superfamilie, wordt eerst ontdekt in het stroma rond de plaats van blastocysthechting tijdens de mid-secretoire fase. BMP2 wordt beschouwd als een kritische regulator van decidualisatie vanwege zijn rol in het reguleren van proliferatie en differentiatie, evenals zijn expressie tijdens de implantatieperiode .
vruchtwater bevat zeer hoge concentraties (~5 µg/ml) prolactine (PRL), dat door de decidua wordt geproduceerd. Er is vastgesteld dat endometrium PRL productie begint rond cyclus dag 22, en niveaus stijgen tijdens de zwangerschap. Op dezelfde manier worden hoge niveaus van IGFBP-1 en LEFTY2 geproduceerd door het endometrium van de secretoire fase in reactie op progesteron en de uitdrukking van deze kan in vitro worden samengevat. Gezien hun overvloed en productie tijdens de menstruele cyclus, dienen deze proteã nen als potentiële tellers voor endometrial ontvankelijkheid, hoewel het klinieknut nog niet duidelijk is .
prostaglandinen (PGs) spelen een cruciale rol voor succesvolle embryo-implantatie vanwege hun vasoactieve eigenschappen. De generatie van PGS van membraan-gebonden arachidonzuur wordt bereikt door cytosolic phospholipase A2(cPLA2) en cyclooxygenase (COX). Studies bij vrouwtjesmuizen zonder CPLA2OR COX – 2 enzymen hebben de vitale rol van PGs bij de implantatie aangetoond. PGE2 en PGF2a-expressie werd gedetecteerd in het menselijke endometrium gedurende alle stadia van de menstruatiecyclus, maar werd gedegradeerd tijdens de late secretoire fase .
verschillende integrines zijn geïdentificeerd als mogelijke merkers van uteriene ontvankelijkheid en er is opgemerkt dat ze veranderingen ondergaan in het epitheel en decidua tijdens de implantatie. De co-expressie van α1β1 -, ανβ3-en α4β1-heterodimers markeert de periode van endometriumreceptiviteit door middel van een vaste hechting tussen het embryo en het endometrium. De gereguleerde uitdrukking van secretoire fase integrins suggereert dat steroid Hormonen waarschijnlijk een rol spelen in hun aanwezigheid; de expressie van α1β1 / lamininereceptor (VLA-1) op endometriumepitheel in de secretoire fase wijst bijvoorbeeld op progesterongeïnduceerde upregulatie. De vaste gehechtheid die door integrins wordt bemiddeld genereert ook andere integrine-geassocieerde ligands. OPN, een ligand voor ανβ3, is significant upregulatie in endometrium epitheliale cellen en bemiddelt cellulaire adhesie en migratie tijdens embryo-implantatie. Calcitonine, een bekende upregulator van ανβ3, wordt gedurende de implantatieperiode tijdelijk geproduceerd in de uteriene epithelie. Het downreguleert e-cadherin uitdrukking en bevordert de uitgroei van trofoblasten in de baarmoeder .
een andere kritische endometriumglycoproteïne, MUC1, is een factor die interfereert met de cellulaire adhesie. MUC1 is waarschijnlijk de eerste uteriene molecule die de blastocyst ontmoet tijdens de apposition fase, waar het wordt gedacht om het embryo af te stoten tot de tijd en de plaats is ideaal voor stevige gehechtheid. Dit wordt bevestigd door de schijnbare lokale downregulatie van MUC1 door progesteron vóór implantatie in het receptieve endometrium van muizen. De verminderde uitdrukking vergemakkelijkt embryo-epitheliale interactie door de molecules van de celadhesie op het endometriumoppervlak te ontmaskeren . Gemeten bij mensen vertoonde MUC1 een toegenomen gegeneraliseerde expressie tijdens de peri-implantatieperiode, wat enigszins in tegenspraak was met de studies bij andere diersoorten.
twee cytoskelet-gerelateerde eiwitten, stathmin 1 en annexine A2, hebben tegengestelde Regulatie in het receptieve versus pre-receptieve endometrium. Stathmin 1 is een fosfoproteïne dat de dynamiek van de microtubule reguleert tijdens de progressie van de celcyclus, specifiek op de implantatieplaats van het embryo. In ontvankelijke menselijke endometrium, downregulation van stathmin 1 ondersteunt decidualisatie. Annexin A2, een apicaal oppervlaktemolecuul in receptief menselijk endometrium, is betrokken bij cellulaire differentiatie, regulering van prolactinesecretie, en prostaglandinevorming. De expressie van Annexin A2 is het hoogst in de midden-tot laat-secretoire fase en afgenomen in de pre-receptieve fase. Dit patroon van uitdrukking, samen met in vitro gevolgen op embryoadhesiveness, stelt annexin A2 voor speelt een rol in implantatie .
BCL6, een transcriptionele onderdrukker gemuteerd in sommige lymfomen, wordt geassocieerd met ontsteking en significant verhoogde waarden worden gezien in de secretiefase van patiënten met endometriose en anderszins onverklaarde onvruchtbaarheid. Gegevens suggereren dat BCL6 geassocieerd is met progesteronresistentie, wat leidt tot implantatiedefecten en verhoogde IVF-mislukkingen . Het wordt ontwikkeld als diagnostische biomarker voor endometriose.
ionenkanalen en gap junctions in het endometrium hebben onlangs een rol aangetoond bij het reguleren van endometriumreceptiviteit en embryo-implantatie. Het volume van elektrolyt-bevattende vloeistof in het uteriene lumen fluctueert gedurende de menstruele cyclus onder invloed van ovariale hormonen en is significant verminderd in de mid-secretoire fase, het stimuleren van blastocyst-endometrium apposition. Dit wijst op een netto vochtabsorptie door het endometrium tijdens de ontvankelijke fase. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) bemiddelt CL−efflux, wat essentieel is voor epitheliale vloeistofsecretie. Van het endometriumepitheel is bekend dat het CFTR bevat, wat een actieve rol speelt in endometrium Cl−en vochtsecretie. Downregulatie van CFTR door progesteron tijdens de secretoire fase draagt bij aan de afname van het vloeistofvolume, wat de implantatie van embryo ‘ s bevordert. Het epitheliale natriumkanaal (ENaC) is ook aanwezig in het endometrium tot vaststelling van een natriumgradiënt en het verstrekken van een drijvende kracht voor waterabsorptie. CFTR heeft een remmend effect op ENaC, dus de downregulatie van CFTR tijdens de secretoire fase verbetert de absorptieactiviteit van het endometriumepitheel. ENaC wordt upregulated door progesteron, bevorderend de absorptieve eigenschappen van het endometriumepitheel tijdens de secretory fase. Andere ionenkanalen zoals K + en Ca2 + en ionentransporters, SLC4 en SLC26, komen in opkomst als belangrijke spelers bij het reguleren van bepaalde processen van embryo-implantatie . Connexin 43 gap junctions lijken ook water en kleine moleculen (<1,2 nm Stokes radius) transport en deciduele differentiatie te bemiddelen .
Microarray analyse van endometriumweefsel maakt het mogelijk om honderden tot duizenden moleculen tegelijk te beoordelen. De Genomic en proteomic analyses hebben verschillende niveaus van genen en proteã NEN geà dentificeerd die in een brede waaier van activiteiten tijdens decidualization worden betrokken. Receptiviteitsmarkers worden gemeten in klinische omgevingen om implantatie falen te voorkomen en hopelijk een gunstiger resultaat voor patiënten die gebruik maken van ART. Hoewel sommige van de genoemde biomarkers slechts onlangs als belangrijke spelers in het menselijke ontvankelijke endometrium zijn ontdekt, tonen deze ontdekkingen belofte in beter begrip van de complexe interactie door de secretoire fase en het venster van implantatie.
aspiratie en beoordeling van afgescheiden uteriene vloeistoffen, secretomics genoemd, die grotendeels naar eiwit-en lipidenspiegels kijkt, maakt een analyse van de hoge doorvoer van endometriumsecreties tijdens de secretiefase mogelijk zonder dat biopsieën nodig zijn. Hoewel ons begrip van microarray-technologie aangezien het met onvruchtbaarheid verband houdt nog evolueert, zullen de huidige en toekomstige producten op de markt waarschijnlijk klinisch nut vinden en later in meer detail in het hoofdstuk worden besproken .