rollen van aminoacyl-tRNA synthetases in immuunregulatie en immuunziekten

zoals hierboven vermeld, werken ARSs als regulatoren en signaalmoleculen in immuuncelontwikkeling. Het is niet moeilijk voor te stellen dat ARSs ook functioneren als pleiotrope moleculen die verschillende biologische processen in immuunziekten zoals auto-immuunziekten, infectieziekten en tumorimmuniteit regelen.

ARSs en auto-immuunziekten

Het is algemeen bekend dat ARSs vaak betrokken zijn bij de ontwikkeling van ASSD als specifieke autoantigenen. Deze ziekte is een heterogene groep van auto-immuunziekten gekenmerkt door interstitiële longziekte( ILD), myositis, mechanische handen, Raynaud ‘ s fenomeen, en artritis61. Tot nu toe zijn er hoofdzakelijk acht anti-ARS auto-antilichamen, waaronder anti-histidyl (anti-Jo-1), anti-alanyl (anti-PL-12), anti-threonyl (anti-PL-7), anti-asparaginyl (anti-KS), anti-glycyl (anti-EJ), anti-fenylalanyl (Anti-Zo), anti-tyrosyl (anti-Ha) en anti-isoleucyl (anti-OJ) in ASSD62, 63. Onder hen, is anti-Jo – 1 antilichaam het gemeenschappelijkst. Een eerdere studie door Stone et al.64 gevonden dat de niveaus van anti-Jo-1 autoantibody waren bescheiden gecorreleerd met idiopathische inflammatoire myopathie activiteit. Opvallend was dat de anti-ARS autoantilichaam specificiteit gerelateerd was aan de klinische kenmerken, de ernst van de ziekte en zelfs de overleving van ASSD patiënten65, 66,67,68. Hamaguchi et al.69 ontdekte dat de anti-ARS autoantilichamen waren over het algemeen wederzijds exclusief, wat betekent dat twee of meer antilichamen zelden verschenen in dezelfde assd patiënt. Belangrijker nog, zij vonden dat de klinische diagnose van anti-Jo-1, anti-EJ, en anti-PL-7 was meestal polymyositis of dermatomyositis; de klinische diagnose van anti-PL-12 was meestal klinisch amyopathische dermatomyositis of ILD; en de klinische diagnose van anti-KS en anti-OJ was vooral ILD. Ondertussen, zouden patiënten met anti-PL-7, anti-EJ, en anti-Jo-1 autoantilichamen myositis later ontwikkelen als zij slechts ILD op het moment van aanvang toonden. In vergelijking met patiënten zonder anti-PL-7 hadden Chinese ASSD-patiënten met anti-PL-7 een grotere kans om snel progressieve ILD te ontwikkelen en hun overlevingskans daalde sneller in het vroege stadium van langetermijn follow-up70. Verder, door het analyseren van de log-rank test en Cox proportionele hazards ratio, toonden onderzoekers aan dat niet-Jo-1 autoantilichaam patiënten een slechtere overleving hadden vergeleken met Jo-1-positieve patiënten71.in opeenvolgende onderzoeken is inderdaad getracht de relatie tussen Ars autoantigenen en aangeboren en adaptieve immuunresponsen te definiëren (Fig. 2). Howard et al. bleek dat histidyl-tRNA synthetase (HisRS) en AsnRS kon fungeren als chemoattractanten voor leukocyten, terwijl andere ARSs zonder antigene activiteit had geen vergelijkbare chemotactische activiteit72. Specifiek, veroorzaakte deze twee myositis autoantigens selectief migratie van lymfocyten, geactiveerde monocyten, en onrijpe DCs. Bovendien veroorzaakte HisRS CC chemokine receptor 5 (CCR5)-getransfecteerde cellen om te migreren, terwijl AsnRS ccr3-getransfecteerde cellen om te migreren induceerde. Onlangs is aangetoond dat het unieke N-terminal extensiedomein van menselijke AsnRS geassocieerd is met de ccr3-gemedieerde chemotactische activiteit73. Fernandez et al.74 waargenomen dat recombinant HisRS veroorzaakte myositis bij muizen via multipel myeloïde differentiatie primaire respons gen 88 (MyD88)-afhankelijke TLRs. Dat wil zeggen, hisrs-bevorderde TLR2 en TLR4 dubbel-knockout muizen toonden een significante vermindering van spierontsteking, terwijl TLR2 en TLR4 enig-knockout muizen nog lymfocytic infiltratie van spierweefsel toonden. Natural killer (NK) cellen van ASSD patiënten hadden abnormale fenotypische karakterisatie, zoals verhoogde expressie van remmende receptor IG-achtige transcript 2 (ILT2) en differentiatie-gerelateerde receptor CD57, evenals verminderde expressie van de activerende receptor NKp3075. Ondertussen was de synthese van IFN-γ in de IL-12 plus IL-18-stimulerende NK-cellen significant verstoord, wat erop wijst dat de celfunctie ook abnormaal was. Met name de infiltraties van NK-cellen in de longweefsels van ASSD-patiënten waren dicht en diffuus. Deze bevindingen suggereren dat NK-cellen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van ASSD.

Ascherman et al.76 ondersteunden dat zowel PBMC-afgeleide antigeen-presenterende cellen (Apc ‘s) als DC’ s perifere t-celproliferatie van bloed veroorzaakten, veroorzaakt door humaan Jo-1 over de gehele lengte, maar alleen DC ‘ s ondersteunden proliferatieve reacties op het JO-1-fragment76. Dieper, werd deze T celproliferatie gevonden om belangrijke histocompatibility complex (MHC) klasse II afhankelijk te zijn, die de aanwezigheid van Jo-1-specifieke t celreacties in Jo-1-positieve polymyositis patiënten aangeeft. Door de vroege antilichaamreacties te analyseren die door mens of muis Jo-1 worden veroorzaakt, vonden de onderzoekers dat de cel van B en de cel van T op de immunisatie van Jo-1 significante species-specifity77 toonden. Van nota, veroorzaakte muizen jo-1 autoreactive B en T cellen die zijn eigen epitopes richten, en het epitope verspreiden kwam uniform 8 weken na de enige immunisatie voor, die suggereren dat autoantibody Jo-1 een aanhoudende immune reactie kon drijven. Wanneer PBMC ‘ s en bronchoalveolaire lavage fluid (BALF) cellen van ASSD-patiënten werden gestimuleerd met HisRS of een hisrs–afgeleid peptide (HisRS11-23), werd de expressie van CD40L in CD4+ T-cellen uit de overeenkomstige compartimenten78 verhoogd. Vergeleken met PBMC ‘ s vertoonden BALF CD4+ T-cellen een opmerkelijk th1-fenotype na stimulatie, zoals de productie van meer IFN-γ en IL-2, wat wijst op de aanwezigheid van hisrs-specifieke CD4+ T-cellen in het bloed en de longen van patiënten met ASSD.

naast deze mogelijke auto-immuunresponsen vertoont het immuunsysteem van ASSD-patiënten ook andere afwijkingen. Recente studies toonden aan dat de frequentie van CD19+CD27+ geheugen B-cellen in perifeer bloed van ASSD-patiënten met anti− Jo-1 was verminderd, terwijl de frequentie van CD19+CD27-naïeve B-cellen werd verhoogd79. Bovendien waren er infiltrerende CD20 + CD27 + geheugen-B-cellen aanwezig in de spier van anti-Jo-1-patiënten, wat erop wijst dat de B-celhomeostase in ASSD verminderd was. Vergeleken met Jo-1-negatieve patiënten vertoonden Jo-1-positieve patiënten een Fc-glycaanprofiel met minder verdeelde en afucosyleerde glycanen, die verder werd versterkt in anti-Jo-1 auto-immune IgG80. Belangrijk is dat de kenmerken van het Fc-glycaanprofiel gecorreleerd waren met bepaalde klinische en diagnostische informatie van de patiënten, wat erop wijst dat de specifieke Fc-glycanen IgG verantwoordelijk kunnen zijn voor de pathogeniteit van anti-Jo-1 auto-antilichamen.interessant is dat ARSs ook ontregeld was bij andere auto-immuunziekten, waaronder multipele sclerose, reumatoïde artritis, immuuntrombocytopenie en systemische lupus erythematosus81, 82,83,84. Bijvoorbeeld, Narasimhan et al.85 probeerde synoviale genexpressie te voorspellen door de kenmerken van serummetabolomic profielen van patiënten met reumatoïde artritis te analyseren. Zij merkten op dat het serine/glycine metabolisme en de biosynthese van aminoacyl-tRNA gerelateerd waren aan TNF-α/CD3E en B / plasma celsignaturen, wat erop wijst dat deze routes betrokken kunnen zijn bij de regulatie van lymfocytenfuncties in het reumatoïde synovium. In het algemeen, indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) en WRS zijn verantwoordelijk voor het metabolisme en het gebruik van tryptofaan, respectievelijk, en spelen belangrijke rollen in immune regulatie86. De verhouding tussen serumkynurenine en tryptofaan was verhoogd bij patiënten met de ziekte van Graves in vergelijking met gezonde controlegroep87. De verdere studies vonden dat de uitdrukking van IDO in de cellen van B en DCs hoger was dan dat in gezonde controles, maar niet in CD4+ T cellen. In tegenstelling, was de uitdrukking van WRS in CD4+ T cellen hoger dan die in gezonde controles, maar niet in cellen van B en DCs. De hoge niveaus van WRS in CD4 + T-cellen schaften IDO-gemedieerde immunosuppressie van DCs af, die met de pathogenese van de ziekte van Graves zou kunnen worden gerelateerd.

arss en infectieziekten

ARSs bij virusinfectie

interessant is dat ARSs belangrijke spelers zijn geworden in een verscheidenheid van virale infecties (Fig. 3). Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is een verworven defect van cellulaire immuniteit geassocieerd met infectie met humaan immunodeficiëntie virus (HIV). Hoewel deze ziekte kan worden behandeld, heeft het geen genezing en heeft een grote impact op de gezondheid. Daarom is de preventie van HIV-infectie zeer belangrijk 88. Tijdens de HIV – 1 assemblage werd gastheercel tRNALys, 3 als primer voor reverse transcriptie selectief verpakt in het virion door een specifieke interactie met menselijke KRS, evenals viral Gag polyprotein en gagpol precursor89,90,91,92 (Fig. 3a). Opvallend is dat andere ARSs niet werden gedetecteerd in HIV-1, wat suggereert dat KRS specifiek zou kunnen worden opgenomen in virale partikels89,93. Onlangs, Duchon et al.94 waargenomen dat HIV – 1 infectie leidde tot de afgifte van KRS uit de MSC om een vrije pool van KRS te vormen, die zou kunnen worden veroorzaakt door de specifieke fosforylatie van S207 in KRS (Fig. 3a). Tegelijkertijd ontdekten de onderzoekers dat de vrijgekomen KRS gedeeltelijk naar de kern werd getransporteerd. Interessant is dat het blokkeren van deze route door de toevoeging van een MAPK/extracellulaire signaalgereguleerde kinasen (mek)-remmer in HIV-1-producerende cellen de infectiviteit van nieuwe virionen zou kunnen verminderen, wat suggereert dat HIV-1 een dynamische MSC gebruikte om zijn eigen replicatie te verbeteren.

eigenlijk was de opname van tRNALys in het virion nauw gerelateerd aan de interactie ervan met KRS95. Wanneer KRS in de besmette cellen specifiek werd geremd, toonde het resulterende virus verminderde tRNALys verpakking en tRNALys, 3 die aan viraal RNA gloeien. In het bijzonder, was de opname van tRNALys afhankelijk van de capaciteit van KRS om aan tRNALys te binden, eerder dan zijn capaciteit aan aminoacylate tRNALys96. Bovendien bindt KRS aan een tRNA-achtig element dat zich dichtbij de plaats van de primerbindingsplaats binnen het HIV-1 genomisch RNA bevindt, waardoor het efficiënte gloeien van tRNALys,3 aan viraal RNA voorafgaand aan reverse transcription97,98,99 (Fig. 3a). Alles bij elkaar, verklaren deze studies sterk dat KRS Een belangrijke rol speelt in HIV-1 assemblage.

bovendien, Clarke et al.100 vergeleek de cellulaire genexpressie na herseninfectie met het Japanse encefalitisvirus (Jev) en het West-Nijlvirus (WNV) (twee virussen die de ziekte van het centrale zenuwstelsel veroorzaakten) en het reovirus (een ongerelateerd neurotropisch virus) door microarray-analyse. In hersenen die met alle drie virussen worden besmet, werden vele genen upregulated, zoals genen met betrekking tot ontsteking, IFN het signaleren, en het immuunsysteem, terwijl de genen met betrekking tot glutamaat het signaleren downregulated waren. Met name werden 14 ARSs verhoogd in JEV-of WNV-geïnfecteerde hersenen, terwijl geen van deze ARSs werd verhoogd na reovirus-infectie, wat suggereert dat ARSs betrokken zou kunnen zijn bij de ontwikkeling van JEV-of WNV-geïnduceerde ziekte van het centrale zenuwstelsel. Een 32-nucleotide-RNA-motief aan het einde van 3 ‘ van het genoom van het overdraagbare gastro-enteritis coronavirus (tgev) bleek te interageren met EPRS van de gastheer en arginyl-tRNA-synthetase (RRS)101. Aangezien dit RNA-motief hoge homologie aan de gamma interferon-geactiveerde inhibitor van het element van de vertaling (gang) had, kon het aan het complex van de gang binden en de vertaling van een chimeric mRNA die het RNA-motief omvatten remmen. Cellen geïnfecteerd met TGEV die mutaties bevatten in het 32-nucleotide RNA-motief vertoonden een meer krachtige aangeboren immuunrespons gemedieerd door de melanoomdifferentiatie-geassocieerde Gen 5-Route (mda5), wat erop wijst dat dit RNA-motief mogelijk de immuunrespons van de gastheer remde tijdens een tgev-infectie. Onlangs, Lee et al.102 toonde aan dat virale infectie specifiek fosforylatie van EPRS veroorzaakte bij Ser990, wat vervolgens leidde tot de dissociatie van EPRS van de MSC (Fig. 3b). De dissociated EPRS interageerden met poly (rC)-bindende proteã ne 2 (PCB BP2) en blokkeerden PCB BP2-gemedieerde mitochondriale antivirale signalerende proteã ne (MAVS) ubiquitination, die op zijn beurt remde virale replicatie. Consistent vertoonden EPRS-haploïde (Eprs+/−) muizen een uitgebreide immunodeficiëntie, zoals ernstigere viremie en vertraagde virale klaring.

Arss in bacteriële infectie

Proteomic studies toonden aan dat 26 eiwitten significant differentieel tot expressie kwamen tussen de acute en herstellende fasen van Vibrio cholerae O1 infection103. Door de analyse van (GO) van de Genontologie, toonden de onderzoekers aan dat deze differentieel tot uitdrukking gebrachte proteã nen hoofdzakelijk met ingeboren immune reacties, cytokineuitdrukking, en apoptosis werden gerelateerd. Interessant, waren de niveaus van s100a8 en WRS hoger in de lamina propria cellen tijdens het scherpe stadium van cholera, die suggereren dat deze twee proteã nen een belangrijke rol in de intestinale ontstekingsreactie in het vroege stadium cholera zouden kunnen spelen. Onlangs, door geïntegreerde transcriptome en metabolome datasets te analyseren, Duffy et al.104 vond dat de progressie van de tuberculose met een immunometabool profiel, met inbegrip van tryptofaan, cortisol, glutathion, en tRNA acylation netwerken werd geassocieerd. Na infectie door diverse ziekteverwekkers, zoals Salmonella typhimurium, goudhoudende Staphylococcus, en respiratoir syncytial virus, host monocytes snel afgescheiden WRS105. De afgescheiden WRS resulteerde in de productie van cytokines in menselijke en muriene macrofagen en verhoogde niveaus van CD40, CD80, en CD86 op de celoppervlakte, die erop wijzen dat WRS macrofagen kon activeren. Verdere studies vonden dat WRS chemokineproductie en fagocytose veroorzaakte door aan complex TLR4-myeloid differentiatiefactor 2 (MD2) op macrofagen te binden.

bovendien induceerden de Shiga-toxinen geproduceerd door Escherichia coli KRS in macrofaag-achtige gedifferentieerde THP-1-cellen om te dissociëren van MSC en vervolgens te worden afgescheiden in de extracellulaire ruimte106. Op zijn beurt konden de afgescheiden KRS de productie van pro-inflammatoire cytokines in THP-1 cellen, zoals IL-8, IL-1β, en TNF-α bevorderen. Verschillend van Shiga toxines, remde de acetyltransferase toxines geproduceerd door Salmonella Enteritidis en Typhimurium de vertaling in macrofagen door acetylering van aminoacyl-tRNAs, waardoor de vorming van Salmonella persister tijdens infectie107 werd veroorzaakt. Concluderend, gastheer ARSs niet alleen deelnemen aan de hiv assemblage, maar ook beschermen tegen bacteriële en virale infecties door het moduleren van de immuunrespons, wat aangeeft dat ARSs een belangrijke rol spelen bij infectieziekten.

ARSs en tumorimmuniteit

opvallend is dat ARSs nauw verwant is aan tumorimmuniteit (Fig. 4). De ovariale kankercellen konden ThrRS in reactie op celspanning afscheiden, en ThrRS niveaus in geduldige kankerspecimens werden gecorreleerd met het bevorderen van ziektestadium en vasculaire endothelial de groeifactor (VEGF)108. Het was van bijzonder belang om te ontdekken dat ThrRS over-tot uitdrukking kwam in infiltrerende leukocyten, met inbegrip van neutrofielen en plasmacellen, binnen ovariumtumoren. Deze gegevens toonden aan dat ThrRS de tumormicromilieu door het regelen van angiogenese en immune celreacties zou kunnen manipuleren, waardoor tumorvooruitgang wordt beà nvloed. Analoog kan een hoge expressie van KRS aanwezig zijn in maagkankercellen en hun infiltrerende ontstekingscellen, zoals CD4+ T-cellen, macrofagen/monocyten en/of neutrofielen109. Onder hen werden patiënten met een hoge KRS-expressie in kankercellen geassocieerd met een kortere totale overleving van maagkanker, terwijl patiënten met een hoge KRS-expressie in ontstekingscellen werden geassocieerd met een langere totale overleving. Bovendien hadden patiënten met een hoge KRS-expressie in kankercellen die gepaard gingen met een lage of geen KRS-expressie in ontstekingscellen een significant lagere overlevingskans. Opvallend, Kim et al.110 bestudeerde systematisch het secretiemechanisme van KRS in colorectale carcinoomcellen (Fig. 4). In tumorcellen werd een PDZ-bindend motief op het c-Eindpunt van KRS blootgesteld door de N-terminal door caspase-8 te splitsen. Het blootgestelde PDZ-bindende motief gebonden aan syntenin, dat op zijn beurt de dissociatie van KRS van MSC en daaropvolgende afscheiding in de extracellulaire ruimte in de vorm van exosomes bevorderde. Vrijgegeven exosomes konden macrofaagmigratie en uitdrukking van diverse cytokines veroorzaken. Interessant is dat de exosomen die zeer lage KRS bevatten een sterkere immunostimulerende activiteit hadden dan naakte KRS, en dat HSP90, een immunostimulerende factor in exosomen, positief gecorreleerd was met KRS, wat erop wijst dat KRS een synergetische rol zou kunnen spelen met andere ontstekingsfactoren aanwezig in exosomen. Antracyclinen induceerden de translocatie van calreticuline (CRT) naar het oppervlak van kankercellen, wat leidde tot immunogene celdood111. Kepp et al.112 vond dat KRS ook translocated aan de oppervlakte van de kankercellen die door immunogenic dood veroorzakers en mede-gelokaliseerd met CRT in lipidevlotten worden bevorderd. Bovendien remde depletie van KRS de blootstelling aan CRT, wat erop wijst dat KRS betrokken was bij de translocatie van CRT bij immunogene kankerceldood.

een recente studie door Adam et al.113 ontdekte dat kankercellen WRS op twee verschillende manieren konden opreguleren om zich aan te passen aan de voedingsstress die wordt veroorzaakt door degradatie van tryptofaan. Aan de ene kant activeerde tryptofaandepletie veroorzaakt door hoge expressie van indoleamine-2,3-dioxygenase-1 (IDO1) en tryptofaan-2,3-dioxygenase (TDO2) in LN229 glioblastoomcellen het algemene controle niet-derepressible-2 (GCN2) kinase, resulterend in fosforylatie van eukaryotische translatie initiatiefactor 2α (eIF2a) en de activering van activerende transcriptiefactor 4 (ATF4), die verder werd uitdrukking. Anderzijds, veroorzaakte de tumor-infiltrerende cellen van T gezamenlijk de uitdrukking van IDO1 en WRS in borstkanker, coloncarcinoom, en cellymfoom van B door IFN-γ af te scheiden. Op phosphorylation van het S207 residu van KRS in de cellen van de dikke darmkanker, zou de molecule KRS van MSC scheiden en in nucleus114 transloceren (Fig. 4). Dan, bevorderde de nucleaire KRS groeistilstand-specifieke 6 (GAS6) transcriptie door MiTF en zo veroorzaakte M2 polarisatie van macrofagen. M2 macrofagen uitgescheiden meerdere oplosbare factoren, zoals de fibroblast groei factor 2 (FGF2), groei-gereglementeerde oncogen-α (GROa), en macrophage colony-stimulating factor, die niet alleen geactiveerd intracellulaire signalen in kankercellen, maar ook bevorderd laminin secretie door kanker-geassocieerde fibroblasten, waardoor microenvironmental verbouwen van kanker en metastase. Voorts konden tumorcellen FAS, een apoptotic ligand vrijgeven, die macrofagen induceerde om glycyl-tRNA synthetase (GRS)115 af te scheiden. Op zijn beurt, afgescheiden GRS verbindend aan cadherin-6 in kankercellen, waardoor phosphatase 2A (PP2A) activiteit verbetert. Tot slot, remde geactiveerde PP2A ERK die via dephosphorylation van ERK signaleren, waardoor tumorigenesis wordt onderdrukt. Over het algemeen zijn ARSs actieve deelnemers aan tumorimmuniteit. Enerzijds, regelen de tumorcellen de functies van immune cellen door arss af te scheiden. Aan de andere kant kunnen tumor-gerelateerde immuuncellen ook arss afscheiden, waardoor tumorontwikkeling wordt beïnvloed.