regulatie van de functie van het gladde spierweefsel van de baarmoeder tijdens de zwangerschap

de overgang naar lokale en humorale controle tijdens de zwangerschap

een intrigerende eigenschap van de zwangere baarmoeder is het virtuele verdwijnen van sympathische, cholinerge en peptidergische zenuwen (63,64) en blijkbaar ook geen-bevattende zenuwen (65). Een dergelijke verandering suggereert dat de controle van uteriene contractiliteit schakelt van autonoom naar humoraal-gebaseerd. Inderdaad, de belangrijkste endogene contractiele agonisten van arbeid worden lokaal gegenereerd: prostaglandinen in het foetale chorion en maternale decidua, en OT in de decidua.

gonadale steroïden veranderen membraanpotentiaal

het hormonale milieu van de zwangerschap veroorzaakt zowel hypertrofie van de gladde spiercellen van de baarmoeder als, bij sommige soorten, een hyperpolarisatie van het sarcolemma. Hoewel het oestrogeen alleen hypertrofie kan veroorzaken, veroorzaken zowel oestrogeen als progesteron hyperpolarisatie van het membraan van de myometrium gladde spiercel (66). Het mechanisme van oestrogeen – en progesteron-gemedieerde hyperpolarisatie wordt verondersteld om een verhoging van membraanpermeabiliteit aan K+ te zijn, die een effect op membraanionenkanalen voorstellen (67). De hyperpolarisatie van het gladde spiercelmembraan vermindert de prikkelbaarheid van de cellen door elektrische stimuli, door de mate van depolarisatie te verhogen die nodig is om actiepotentialen op te wekken. Hoewel er aanwijzingen zijn voor een verminderd membraanpotentieel tijdens de dracht, is dit niet bij alle soorten duidelijk, wat erop wijst dat een dergelijke verandering niet van cruciaal belang is voor de rust (67).

zwangerschap verandert contractiele signalering

tijdens de zwangerschap is het vermogen van de baarmoeder om te reageren op activatoren van contractie verminderd (68) en weerspiegelt het verminderde concentraties van receptoren. Zo kunnen contractiele activatoren nog steeds werken, maar de baarmoeder blijft normaal gesproken rustig. De synthese van PGs door foetale chorion laeve is normaal gesproken minimaal voor de termijn (behalve misschien in vroeggeboorte geassocieerd met infectie; zie “infectie en arbeid,” hieronder), maar neemt aanzienlijk toe met arbeid (24). Interessant is dat de navelstreng een belangrijke plaats van PGE2 productie op termijn is en het grootste deel van de PGE2 aanwezig in vruchtwater bijdraagt (69). Er is echter geen bewijs dat PGs het foetale membraan kan passeren zonder infectie of breuk (70). De synthese van OT binnen de baarmoeder wordt ook vóór termijn verminderd en neemt duidelijk op termijn toe om een autocrine mechanisme voor het bevorderen van contracties tijdens arbeid te verstrekken.

de opwaartse regulatie van enzymen die contractiele agonisten afbreken, zoals enkefalinase (dat in humaan chorion laeve de krachtige contractiele agonist endotheline-1 inactiveert), oxytocinase (degradeert OT) en PGDH (degradeert eicosanoïden), zal de contractie remmen; deze komen in hoge concentraties tot expressie tijdens de zwangerschap (71,72). Er is een significante daling van pgdh mRNA in chorion van spontaan werkende vrouwen op voldragen in vergelijking met degenen die electieve keizersnede ondergaan (73). Vrouwen die idiopathische (d.w.z. bij afwezigheid van infectie) had de vroegtijdige bevalling ook een lager niveau van pgdh mRNA in vergelijking met de term, electieve sectie patiënten. Andere onderzoekers zagen een toename van PGDH rond het begin van de bevalling (70). Zo hebben de foetale membranen een hoge capaciteit om endogene contractiele agonisten tijdens de zwangerschap te vernietigen, maar het is niet duidelijk of een daling van PGDH arbeid op termijn vergemakkelijkt.

De expressie van het belangrijkste PG-synthesizer enzym, cyclo-oxygenase-2, is laag vroeg in de zwangerschap, en wordt dan sterk geïnduceerd in het amnion op korte termijn bij ratten, schapen en mensen. In menselijk amnion schatte één studie een verhouding van 100: 1 Voor cyclo-oxygenase-2 versus cyclo-oxygenase-1 mRNA (74). Hierdoor kan de beschikbaarheid van contractiele agonisten in de baarmoeder op een subthreshold niveau worden gehouden door een verminderde synthese vóór de bevalling en door actief katabolisme.

regulering van ionenkanalen door zwangerschap

mRNA voor VOC-Type Ca2+-kanalen (gemeten door een polymerasekettingreactie) neemt vóór de bevalling toe, en ook bij door antiprogesteron geïnduceerde vroeggeboorte bij de rat, maar mRNA-spiegels dalen tijdens de bevalling (75).

Na+ kanalen (snel type) zijn aanwezig in het myometrium, en hun schijnbare concentratie (afgeleid uit de stroomdichtheid) neemt bij ratten bijna voltijd toe (76). Ook is een vermoedelijk voltage-geregeld Na + kanaal, sterk uitgedrukt in menselijk hart en baarmoeder (77), geïdentificeerd door moleculaire klonen analyse (78), gelokaliseerd aan baarmoeder zenuwen en myometrium bij muizen. Tijdens de zwangerschap verdween de neuronale expressie van dit Na+ kanaal, terwijl de myometriale expressie verscheen en een maximum bereikte op termijn; het Na+ kanaal co-gelokaliseerd met C43 (79). Dit regulerende patroon suggereert een rol in de bevalling, en de co-lokalisatie met C43 kan wijzen op een functionele rol in junctional transmissie (elektrische koppeling). Een ongewoon voltage-gated K + kanaal, hierboven opgemerkt (30), wordt ook geregeld door zwangerschap; het wordt uitgedrukt op hogere niveaus op term in de muis baarmoeder, en deze uitdrukking neemt duidelijk af na de geboorte (80), wat wijst op een rol in de bevalling.

activering/stimulatie

receptoren voor uteriene stimulatorische agonisten. Vele studies hebben lage niveaus van OT-receptoren in myometrium en decidua vóór termijn en een duidelijke verhoging vlak voor (of tijdens) arbeid gedocumenteerd. De receptoren voor OT, acetylcholine, norepinephrine, en ETs zijn leden van de structuurfamilie van de zeven transmembraandomeinreceptor, die via heterotrimeric Gqaßy handelen om PLCß te activeren en het IP3-diacylglycerol signalerend systeem in werking te stellen (Fig. 4). PG-receptoren zijn leden van dezelfde g-eiwitgekoppelde receptorfamilie . Moleculair klonen studies hebben geïdentificeerd vier verschillende receptoren voor E-type PGs (82-85), en een elk voor F type PG receptor, I-type (prostacyclin) (86), en D-type PGs. De E-type PG receptor 3 receptor familie bestaat uit een groep van verschillende subtypes als gevolg van alternatieve mRNA splicing (87), die elk paren aan verschillende effector routes (88). Dergelijke diversiteit in het signaleren kan tegenstrijdige observaties van de biochemische reactie op prostanoids in de baarmoeder verklaren. De aanwezigheid van I-type PG (prostacycline) receptoren in de baarmoeder is nog niet gemeld, hoewel opgemerkt moet worden dat prostacycline werkzaamheid heeft op zowel E-type PG receptor als I-type PG (prostacycline) receptoren.

Receptorgekoppelde Effecten en myometrium g-eiwitten zijn ook doelwitten voor Regulatie door oestrogeen en progesteron, en door zwangerschap. Oestrogeen verhoogt de PLC-activiteit in reactie op adrenerge, maar niet cholinerge, stimulatie (89), en vermindert de expressie van Gs (90) in de konijnen uterus. Bij voortschrijdende dracht nemen de Gs-concentraties toe (91) in de menselijke drachtige uterus, terwijl in het myometrium van ratten de Gi-concentraties afnemen en de GQ-concentraties toenemen (92). Deze veranderingen zijn consistent met de effecten van zwangerschap in het bevorderen van uteriene rust door veranderingen in receptor-effector koppeling.

stimulerende agonisten. ET, een krachtige stimulator van myometriumcontracties, wordt gesynthetiseerd door endometrium stromale cellen. ET-receptoren zijn gelokaliseerd aan myocyten van de baarmoeder van de rat (93), en oestrogeenbehandeling verhoogt de receptorconcentratie. ET-1 wordt ook gesynthetiseerd in het myometrium tijdens de vroege postpartumperiode (94), wat wijst op een paracriene rol voor ET-1 in de bevalling, zoals voor OT (zie hieronder). Et-1-binding neemt toe in de myometriummembraanfractie van werkende ratten (95). In de menselijke baarmoeder worden reacties op ET gemedieerd door het ETA receptor subtype (96). ET-1 is gelokaliseerd in zowel het decidua als het myometrium van de laatdrachtige menselijke baarmoeder, maar niet in de nietzwangere baarmoeder (97). In een ander onderzoek kon ET-1-immunoreactiviteit echter niet worden aangetoond bij zowel voldragen als niet-zwanger menselijk myometrium (98). Zowel ETA-als ETB-receptoren werden gevonden in humaan myometrium, maar de receptorniveaus werden niet beïnvloed door zwangerschap (97). Krachtige effectieve contractiele agonisten zoals ET en OT dragen waarschijnlijk ook bij aan de controle van bloedingen in de onmiddellijke postpartumperiode en het vergemakkelijken van de bevalling.

inhibitoren van de contractiliteit

het gebruik van middelen die de samentrekkingen van de baarmoeder remmen is de belangrijkste strategie geweest voor de beheersing van vroegtijdige bevalling. Helaas blijft de identificatie van zeer effectieve, baarmoeder-selectieve remmende middelen ongrijpbaar. De belangrijkste redenen zijn drievoudig. Ten eerste hebben moeilijkheden bij het nauwkeurig diagnosticeren van vroegtijdige arbeid de identificatie van echt effectieve agenten belemmerd, waardoor het moeilijk is om klinische proeven te ontwerpen. Ten tweede hebben de beschikbare middelen geen hoge mate van uteriene selectiviteit en zijn ze van beperkt gebruik vanwege hun effecten op het myocardium en de vasculatuur, met inbegrip van die van de foetus. Ten derde kan de aard van de zwangerschap als een proces dat wordt gekenmerkt door zeer redundante controlemechanismen gelijktijdige remming van verschillende componenten van systemen vereisen voor een veilige, langdurige remming van baarmoedercontracties.

endogene remmers. Progesteronblok. Hoewel de productie van progesteron belangrijk is voor het behoud van de dracht bij schapen en knaagdieren, kan de daling van de progesteronproductie, die het einde van de dracht markeert, niet worden gedetecteerd bij primaten. Csapo ‘ s (99) progesteronblokhypothese voor het mechanisme van gestationele rust, gebaseerd op waarnemingen bij konijnen, lijkt van het grootste belang te zijn bij alle soorten behalve mensen en niet-menselijke primaten. Het nalaten om deze progesteronveranderingen in mensen waar te nemen heeft geleid tot het concept dat het antagonisme van progesteronrespons, eerder dan verminderde productie, het progesteronblok in mensen op termijn overschrijft. Transformerende groeifactor-β blokkeert het inductieve effect van progesteron op de in vitro expressie van enkefalinase activiteit in humane endometrium stromale cellen (100). De relevantie van dit mechanisme voor de bevalling, indien aanwezig, moet nog worden vastgesteld. Gezien alle beschikbare gegevens, arbeid blijkbaar volgt even goed in de aanwezigheid en afwezigheid van progesteron .

Karalis et al. (102) stelde voor dat cortisol een fysiologische antagonist van progesteronactie kan zijn. CRH-concentraties (afgeleid van placenta-trofoblasten) in het plasma van de moeder nemen exponentieel toe tijdens de zwangerschap en bereiken een maximum na de bevalling. CRH zelf (103) kan de timing van de bevalling bepalen, omdat CRH concentraties sneller stijgen bij vrouwen van wie de zwangerschap resulteerde in spontane vroeggeboorte dan bij vrouwen die na de bevalling, en cortisol productie is slechts licht verhoogd tijdens de zwangerschap. Induceerbare nos-expressie wordt down-gereguleerd door glucocorticoïden; de vermeende rustgevende rol van endogeen NO kan dus in verband worden gebracht met het CRH-reguleringsmechanisme. Het belang van CRH in de menselijke bevalling moet worden verduidelijkt.

receptoren en signaleringsprocessen. Foetale membranen bestaande uit amnion-chorion en bijgevoegde decidua produceren een stof die VOC-Type Ca2+ kanaalactiviteit remt (104). Foetale membranen remmen ook contracties die worden geïnduceerd door prostaglandinen maar niet door OT, wat wijst op een ongebruikelijke type agonist-selectiviteit voor dit effect (105). OT receptor koppeling aan PLC-β activering wordt geremd door cAMP-afhankelijke eiwit kinase-gemedieerde fosforylatie (Fig. 4), hoewel het doel van het kinase (bv. PLC, Gq, Gi of receptor) niet werd geïdentificeerd (106). Deze “cross-talk” tussen tegengestelde receptorsystemen is bevestigd in een gereconstitueerd cellulair systeem, evenals met HL60 cellen, waar agonist (chemotactisch peptide) activering van de β2 isovorm van PLC werd geremd door cAMP-afhankelijke eiwitkinase-gekatalyseerde fosforylering van zijn serine residuen (107). De remming bleek te worden gemedieerd via Gißy-subeenheden, die vrijkomen uit Gia bij agonistische activering van de receptor ; remming vindt niet plaats via de GQ-gekoppelde PLC-activerende receptoren. Deze bevindingen suggereren dat de waargenomen gevoeligheid voor pertussistoxine van de myometrium PLC-respons van de rat op OT (106.109) kan worden verklaard door Gi-eiwit dat via dit cAMP-afhankelijke mechanisme werkt om de OT-respons te remmen. Zodanig cross-talk tussen receptor systemen (vijg. 4) heeft duidelijk het potentieel om rekening te houden met het mechanisme van dergelijke raadselachtige verschijnselen als de cAMP-gemedieerde “ontspanning” van gladde spieren. Dit concept moet grondig worden getest.

stikstofmonoxide. Uteriene geen productie wordt verhoogd tijdens de zwangerschap, maar daalt aanzienlijk op termijn, en deze geen productie is moeilijk te detecteren in de niet-zwanger uterus (beoordeeld in Sladek et al. (110)). De expressie van induceerbare NOS is gelokaliseerd aan de gladde spiercellen van het myometrium en het deciduale epitheel van de drachtige rat (65). Hoewel alle drie de isovormen van NOS in de baarmoeder onder verschillende omstandigheden worden gevonden, volgt alleen induceerbare nos-expressie een patroon dat compatibel is met een rol in uteriene rust. De uitdrukking van induceerbare NOS in menselijk myometrium valt duidelijk met termijn of vroeggeboorte( 111), wat suggereert dat NO een belangrijke component van het endogene systeem kan zijn dat uteriene rust voor termijn handhaaft. De vergroting van deze signalerende mechanismen kan innovatieve benaderingen van tocolyse aanbieden, hoewel dit strikt moet worden bevestigd, en de veiligheid voor zowel moeder als foetus, duidelijk moet worden aangetoond.

hoewel cellulaire bronnen onbekend zijn, worden alle drie de nos-isovormen uitgedrukt in de baarmoederhals. Cervicale induceerbare NOS is up-gereguleerd bij werkende ratten (112), wat wijst op een rol in de verhoogde cervicale distensibiliteit die nodig is voor de bevalling. Bij vergelijking van D 19 Met term was de grootste verandering de induceerbare NOS-expressie, die echter met minder dan 10% toenam. De fysiologische relevantie van deze bescheiden verandering blijft onduidelijk.

exogene remmers (tocolytische middelen). Een klinische benadering van het remmen van baarmoedercontracties in vroeggeboorte is geweest om tocolytische agenten zoals nifedipine te gebruiken die intracellulaire Ca2 + ionenconcentraties verminderen door VOC-type Ca2+ kanalen te remmen. Echter, deze middelen ontbreken baarmoeder selectiviteit en produceren cardiovasculaire bijwerkingen, zoals vermindering van de baarmoeder en navel bloedstroom (113). β-Adrenoreceptor agonisten (bijv. ritodrine en terbutaline) verminderen intracellulaire Ca2 + ionenconcentratie via de cAMP signalerende cascade. Deze middelen zijn belangrijk, maar worden beperkt door de ontwikkeling van maternaal longoedeem en duidelijke tachyfylaxie door downregulatie van β-adrenoreceptor (113). Hoewel cAMP ook ontspanning kan beïnvloeden door de gevoeligheid van MLC kinase tot Ca2+ te verminderen, is dit mechanisme niet bewezen. Magnesiumsulfaat werkt door de toevloed van Ca2+ te remmen, waarschijnlijk door interactie met het cytoplasmatische gelaat van VOC-type Ca2+ kanalen (114).

andere tocolytische strategieën zijn het gebruik van receptorantagonisten om OT of PGF2a te blokkeren. Hoewel deze benaderingen theoretisch correct zijn, hebben ze slechts een beperkt succes gehad. Hoge concentraties endogene agonisten kunnen de werkzaamheid van competitieve OT-antagonisten beperken. In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij 112 vrouwen die te vroeg kregen, verminderde een agonist, atosiban, de contractiefrequentie ongeveer 2 maal hoger dan placebo (115). Meer recent toonde een niet-gerandomiseerde studie van 62 patiënten een 70% slagingspercentage voor vertraging van de bevalling met meer dan 48 uur, een effect dat gelijkwaardig is aan dat van ritodrine, maar met minder bijwerkingen (116). Hoewel een 48-h vertraging in de bevalling misschien niet van duidelijk belang lijkt te zijn voor een foetus die maanden te vroeg geboren is, is het in feite van cruciaal belang voor de overleving. Zelfs een vertraging van 24 uur in de levering maakt de toediening van longrijpende glucocorticoïden zoals betamethason mogelijk, die de productie en secretie van oppervlakteactieve stoffen door alveolaire type II-cellen inschakelen. Hoewel de oppervlakteactieve stof buiten het toepassingsgebied van dit overzicht valt, is zij van cruciaal belang bij het leveren van voldoende alveolaire oppervlaktespanning om de alveolaire luchtzakuitzetting te vergemakkelijken, zodat gasuitwisseling kan plaatsvinden en het ademhalingssyndroom kan worden voorkomen. Dus, elke vertraging in de bevalling biedt een venster van de mogelijkheid om de longen voor te bereiden op hun rol als een gas-uitwisselingsorgaan na de bevalling, en is fundamenteel voor de overleving van prematuren (117).

onderdrukking van de prostaglandineproductie met behulp van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals indomethacine moet zorgvuldig worden gecontroleerd, met name de gebruiksduur (113), om bijwerkingen zoals prenatale vernauwing van de ductus arteriosus, waarvan de doorgankelijkheid wordt gehandhaafd door PGE2 (118), te voorkomen. De induceerbare isovorm van PG synthetase H, of cyclo-oxygenase-2, is grotendeels verantwoordelijk voor de toename van de PG-productie op termijn (119.120). Cyclo-oxygenase-2-specifieke remmers kunnen effectieve tocolytische middelen zijn en vrij zijn van nadelige effecten op de ductus arteriosus en andere foetale organen.

een mogelijke benadering van tocolyse is door manipulatie van de no-signaalweg in het myometrium. Nee is het actieve chemische middel dat de effecten van relaxantia van gladde spieren zoals de nitrosovasodilatoren (bijv. nitroglycerine) bemiddelt. Aldus kan nitroglycerine of een gelijkaardige geen donor uiteindelijk blijken om een andere mogelijke tocolytic agent te zijn. Evenzo kan remming van cGMP-afbraak, door een specifieke cGMP-fosfodiësteraseremmer, de uteriene contractiliteit verminderen.

specifieke remmers van ATP-gevoelige K + kanalen en activatoren zijn beschikbaar; het gebruik ervan als tocolytische middelen is echter niet bijzonder veelbelovend omdat hun remmende werking op het drachtige myometrium op zijn best partieel is (15). Agenten die KCA-kanalen activeren, zoals een onlangs gekarakteriseerd Afrikaans kruidenglycoside, dehydrosoyasaponine I (121), bieden wat tocolytisch potentieel, maar missen uteriene specificiteit, die hun klinisch gebruik kan beperken.

Preparale Zwangerschapsregulatie

activering / normale bevalling. Signalering en bevalling: conversie van rust naar activering. De aanpak en het begin van de bevalling op termijn impliceert veranderingen in vele componenten van het contractiele signaleringssysteem. De lokale productie van contractiele agonisten neemt toe en structurele veranderingen in de cytoarchitectuur verhogen de werkzaamheid van endogene agonisten. Ondanks decennia van studie, blijven de mechanismen die het begin van actieve arbeid bij mensen signaleren onvolledig begrepen.

veranderingen in myometriumstructuur en functionele Regulatie op termijn. Een belangrijke verandering in het vermogen van myometriumcellen om met naburige cellen te communiceren is de verhoogde synthese van de gap-junctional proteã nen, C43 in het bijzonder, laat in de zwangerschap. Dichter bij term, worden de Gap-junctional proteã nen geassembleerd in verbindingen, die de gap-junctions vormen. De verhoogde elektrische koppeling tussen aangrenzende cellen vergemakkelijkt de coördinatie van myometrium excitatie, waardoor de samentrekking om stuwkracht te ontwikkelen. Er is echter niet vastgesteld dat connexons noodzakelijk zijn voor de coördinatie van weeën.

OT-receptoren in zowel myometrium-als deciduale cellen zijn duidelijk up-gereguleerd vlak voor het begin van de bevalling. De dynamiek van de onlangs gekloonde menselijke OT receptor tijdens de zwangerschap is beschreven. OT receptor eiwit is aanwezig in het niet-zwanger myometrium op verlaagde niveaus, die bijna 300-voudige (mRNA-niveaus) bij de bevalling toenemen (122). De receptoren worden ongelijk verdeeld door het myometrium, eerder dan homogeen uitgedrukt van cel aan cel. Decidual OT receptoren worden verondersteld om OT te koppelen aan PG productie in een paracrine amplificatie mechanisme om de contractiele werking van OT op het myometrium te verbeteren. In tegenstelling tot posterieure slijmachtige OT, die onveranderd is, neemt de lokale productie van OT in amnion, chorion, en decidua (123,124) duidelijk op termijn toe; dit kan als paracrine mechanisme voor OT stimulatie van contracties dienen . Oestrogeen verhoogt uteriene OT productie op termijn in zowel de rat als de menselijke baarmoeder (123.126.127).

lang wordt betoogd dat het oestrogeen:de progesteronverhouding regelt de prikkelbaarheid van de baarmoeder tijdens de zwangerschap, en dat een verhoging van deze verhouding ten grondslag ligt aan de activering van de baarmoeder op termijn. De verhouding zou kunnen worden verhoogd door oestrogeenproductie te verhogen zonder progesteron te veranderen. De foetale bijniersteroïden, DHEAS, die in oestrogeen door placentaenzymen kunnen worden omgezet, kunnen bij dergelijk regelgevend mechanisme worden betrokken waarbij het placentaoestrogeen terugkoppelt foetale bijnierproductie DHEAS (101) remt. Laat in zwangerschap, kan deze remming worden verloren, leidend tot verhoogde DHEAS en maternale oestrogeenproductie, Zoals Gezien Op termijn. Het verhoogde oestrogeen kon het onderdrukkende effect van progesterone op OT receptoruitdrukking evenals verhoging Ot en prostaglandineproductie overwinnen, die allen baarmoederactivering en arbeid bevorderen. Echter, hoewel DHEAS-toediening aan de primaat foetus verhoogt maternale oestrogeenproductie en uteriene contractiliteit, maternale toediening van exogeen oestrogeen verandert de contractiliteit niet. Aldus, kan de rol van DHEAS een complexe foetaal-placentale interactie impliceren die andere, nog niet-geïdentificeerde bemiddelaars impliceren.

ET concentraties in menselijk vruchtwater zijn hoger in het midden van het trimester dan op termijn (128) waardoor de vraag open blijft of ET een rol speelt in het arbeidsproces (en ook de Betekenis van enkefalinase). PG productie door zowel de uteriene decidua bij rat (119)en foetale chorion laeve wordt verhoogd op termijn, waardoor een bron van contractiele PGs. Echter, PGs of ET vrijgegeven in het vruchtwatercompartiment kan niet bereiken het myometrium tot membraanbreuk.

lessen uit Knockouts

Gendeletie (“knockout”) is een benadering om de vermeende rol van biologische signalen te analyseren. De genen voor verscheidene prominente signalerende molecules zijn geschrapt, maar de enige gemelde veronderstelde uteriene remmende-verwante deletie is het gen voor induceerbare NOS. het schrappen van dit gen had geen duidelijk effect op dracht of Baring (129-131), ondanks verschillen in het geproduceerde fenotype . Genen voor andere veronderstelde stimulerende signalen, de OT-receptor (133), cyclo-oxygenase-1 (134) en cyclo-oxygenase-2 (135), zijn ook verwijderd, opnieuw zonder duidelijk effect op de zwangerschap of de bevalling. De cyclo-oxygenase – 2 knockout in muizen leidde tot remming van de ovulatie.

deletie van het C43-gen veroorzaakte een atrioventriculair geleidingsblok, waardoor de verhoogde cardiale output die nodig was om de oxygenatie en perfusie en overleving in stand te houden, werd voorkomen (136). Verstoring van het progesteronreceptorgen veroorzaakt onvruchtbaarheid en onvermogen om implantatie te ondersteunen; daarom kunnen zwangerschapsveranderingen bij deze muizen niet worden bestudeerd (137). Prolactin receptor gen deletie ook voorkomen implantatie TBASE, ID: 4223; nog geen gepubliceerd rapport). Rat en menselijk myometrium en endometrium bevatten bindingsplaatsen voor epidermale groeifactor; oestrogeen verhoogt de epidermale groeifactor receptorniveaus (13). De schrapping van het gen van de oestrogeenreceptor veroorzaakte ook onvruchtbaarheid, maar de muizen waren anders grofweg normaal (138). Van nota, hadden de muizen van de het genknockout van de oestrogeenreceptor geen uterotrofe reactie (progesteronreceptorinductie) op epidermale groeifactor (139).

overexpressie van het Oestrogeenreceptorgen daarentegen leidde tot vertraagde bevalling en langdurige bevalling (140). Een tweede moleculaire vorm van de oestrogeenreceptor (aangeduid als oestrogeenreceptor β) komt tot expressie in de baarmoeder, wat de interpretatie van het oestrogeenreceptor α knockoutfenotype compliceert (141).

tijdens de dracht en de bevalling wordt de activiteit van de baarmoeder duidelijk geregeld door een complex netwerk van redundante controles, zodat het elimineren van een enkel bestanddeel niet voldoende is om het mechanisme te laten ontsporen. De implicatie van deze interpretatie is dat het strategische richten van veelvoudige genen kan worden vereist om de zwangerschapsmechanismen voldoende te verstoren om inzicht in de regelgevende interactie te krijgen.

infectie en bevalling

Er is veel aandacht besteed aan de rol van infectie en de daaruit voortvloeiende ontsteking van de uteriene decidua en foetale membranen in de etiologie van te vroeg geboren bevalling. Inderdaad, intra-uteriene infectie en de daaropvolgende productie van inflammatoire mediatoren (cytokines en groeifactoren) zijn gedocumenteerd in vroeggeboorte geassocieerd met voortijdige breuk van de membranen. De inflammatoire mediatoren IL-1β en tumornecrosefactor-α veroorzaken up-regulatie van cyclo-oxygenase-2 in endometriumcellijnen van ratten (119), in overeenstemming met de verhoogde prostaglandineproductie door de geïnfecteerde baarmoeder. De intensiteit waarmee intra-uteriene infectie de bevalling stimuleert heeft geleid tot speculatie dat alle arbeid het resultaat is van een infectie-achtig proces. Nochtans, is de initiator van dit proces niet bepaald omdat de meeste arbeid met de afwezigheid van opspoorbare besmetting wordt geassocieerd.

inzicht in timingsmechanismen kan licht werpen op de veranderingen die inherent zijn aan premature arbeid, en daardoor betere tocolytische therapieën suggereren. Van belang is het vermogen om de bijdrage van inflammatoire mediatoren aan normale en voortijdige arbeid te sorteren om het meest raadselachtige probleem van non-infectie te begrijpen, “idiopathische” te vroeg geboren arbeid, die verantwoordelijk kan zijn voor het grootste deel van de voortijdige geboorten waarvoor tocolytische interventie van medische waarde zou kunnen zijn (dat wil zeggen, niet gecompliceerd door voortijdig gescheurde membranen) (113). Als normale arbeid niet te wijten is aan bacteriële infectie, dan misschien de hormonale veranderingen die leiden tot veranderingen in cytokine en groeifactor productie op termijn hoeft alleen te worden gezocht, die de doelstellingen aanzienlijk vernauwt. Alternatief, kan men beargumenteren dat, in normale arbeid, er een verlies van weerstand tegen besmetting-verwante signalerende molecules (b.v., cytokines) is, die gedurende het grootste deel van zwangerschap wordt gehandhaafd.

de voorspellende waarde van intra-uteriene infectie bij voortijdige bevalling is het onderwerp geweest van verscheidene recente multicenter klinische studies (142-145). Hoewel de studies bevestigen dat de verhoogde niveaus van vruchtwater IL-6 (144) een indicator van een vroege staat van intra-uteriene besmetting zijn en de aanwezigheid van bacteriële vaginose met een verhoogd risico van spontane vroeggeboorte wordt geassocieerd, werden de verhoging van cervicovaginal foetale fibronectinniveaus, een korte cervix, en vorige vroeggeboorte gevonden (145) sterkere voorspellers van vroeggeboorte te zijn. Eerdere studies toonden aan dat bacteriële vaginose wordt geassocieerd met verhoogde foetale fibronectin niveaus (146). Dus, op dit moment, verhoogde cervicale foetale fibronectine niveaus lijken een van de sterkste voorspellers van vroeggeboorte en zijn nauw geassocieerd met de aanwezigheid van intra-uteriene infectie.