PMC

Mechanismen van actie

Dier en laboratorium bevindingen tijdens de jaren 1980 en 1990 zijn toegelaten tot een betere kennis van de moleculaire mechanismen achter onderkoeling, te helpen bij het definiëren van adequate strategieën van koelen en om te voorkomen dat mogelijke bijwerkingen.

in de jaren 1950 en 1960, toen de eerste procedures van koeling werden gerealiseerd, werd aangenomen dat de gunstige effecten van hypothermie gerelateerd waren aan de vermindering van metabole verzoeken in de hersenen . Hoewel deze bewering correct is (een afname van het cerebrale metabolisme met 6% tot 10% voor elke graad van lichaamstemperatuur reductie is waargenomen) is dit niet het unieke betrokken mechanisme .

hersenbeschadiging na een hartstilstand kan worden beschouwd als een model van ischemie-reperfusie letsel. Dier – en laboratoriumbevindingen in de jaren ’80 en’ 90 toonden een toename van apoptose, een disfunctie in mitochondriale activiteit, en een verandering in de ionenpompfunctie die de instroom van calcium in cellen regelt . Tijdens het koelen werden een remming van caspase-enzymactivering, een preventie van mitochondriale disfunctie, een verminderde overbelasting van prikkelende neurotransmitters en een wijziging van intracellulaire ionconcentraties waargenomen . Het immuunsysteem wordt ook geactiveerd in de gewonde hersenen. Een uur na de ischemische belediging een toename van inflammatoire moleculen (interleukine-1, tumor necrose factor Alfa) vrijgegeven door microglia, endothelial cellen en astrocyten is detecteerbaar . Dit fenomeen wordt geassocieerd met chemotaxis en complementsysteemactivering die neutrofielen, macrofagen en monocyten passage door het endotheel vergemakkelijken .

talrijke dierexperimenten en enkele klinische studies toonden aan dat hypothermie de door ischemie geïnduceerde ontstekingsreacties en het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines onderdrukt en de productie van stikstofmonoxide vermindert, een belangrijk middel bij de ontwikkeling van post-ischemisch hersenletsel . Bovendien kan onderkoeling de neutrofiel-en macrofaagfunctie aantasten, waardoor het aantal witte bloedcellen afneemt .

een ander schademechanisme houdt verband met de toename van vrije radicalen zoals superoxide, peroxynitriet, waterstofperoxide en hydroxylradicalen die een belangrijke rol spelen bij het bepalen of gewonde cellen zullen herstellen of sterven . Koeling lijkt de productie van vrije radicalen te verminderen en de schade te beperken, waardoor de cellen beter kunnen herstellen na een blessure. Deze functie en het vermogen in het behoud van de integriteit van bloed-hersenbarrière bepalen ook een vermindering van cerebraal oedeem en de daaruit voortvloeiende intracraniële hypertensie .

bovendien wordt het glucosegebruik in de hersenen beïnvloed door ischemie-reperfusie, en er zijn aanwijzingen dat hypothermie het glucosemetabolisme in de hersenen kan verbeteren, met name het vermogen van de hersenen om glucose te gebruiken .

een verstoring van het evenwicht van vaso-werkzame stoffen zoals endotheline, thromboxaan A2 (TxA2) en prostaglandine I2, na een ischemische of traumatische gebeurtenis, kan leiden tot vasoconstrictie, hypoperfusie en thrombogenese in gewonde delen van de hersenen .

verschillende studies toonden aan hoe hypothermie de lokale secretie van deze middelen beïnvloedt in de hersenen en op andere plaatsen die de natuurlijke hemostase van vasoactieve middelen reproduceren .

bij sommige patiënten, tijdens de post-ischemische fase, is het ook detecteerbaar een epileptische activiteit, waarschijnlijk geassocieerd met de aanhoudende hersenbeschadiging. Hypothermie wordt geassocieerd met een vermindering van de convulsieve activiteit, die een adequate neuro-bescherming biedt .

hypothermie verhoogt de expressie van de zogenaamde directe vroege genen, die deel uitmaken van de beschermende cellulaire stressreactie op letsel, en stimuleert de inductie van cold shock-eiwitten, die de cel kunnen beschermen tegen ischemisch en traumatisch letsel . Ischemie-reperfusie leidt ook tot aanzienlijke verhogingen van cerebrale lactaatniveaus die om tijdens het koelen worden getoond worden verminderd . Het belang van het beschermende effect van hypothermie op de hersenen kan ook worden afgeleid door de observatie dat koorts gepaard gaat met een verhoogd risico op ongunstige uitkomst, verslechtering van de mortaliteit bij hersenletsel .

Koelstrategie

dankzij een betere kennis van hypothermiemechanismen werd een rationele aanpak en beheer van koelstrategie vastgesteld en werden drie hoofdfasen vastgesteld .

de eerste is de inductiefase, met als doel om zo snel mogelijk een lichte onderkoeling (een kerntemperatuur tussen 32°C-34°C) te bereiken. Sommige dierproeven suggereren dat neuro-excitotoxiciteit alleen kan worden Geblokkeerd of omgekeerd als de behandeling wordt gestart in de zeer vroege stadia van de neuro-excitatoire cascade . Andere studies hebben melding gemaakt van iets bredere termijnen, variërend van 30 minuten tot maximaal 6 uur . De mogelijkheid van het bereiken van onderkoeling in het veld voor buiten het ziekenhuis hartstilstand is nog steeds onderwerp van discussie. Eén niet voldoende aangedreven studie toonde een trend aan naar een betere neurologische uitkomst wanneer koeling buiten het ziekenhuis werd gestart met een snelle infusie met zoutoplossing van 4°C , en voorlopige gegevens uit de PRINCE-studie toonden aan dat koeling vóór ROSC met een nasaal koelapparaat haalbaar is, en bij geselecteerde groepen patiënten een hoger neurologisch intact overlevingspercentage werd toegestaan in vergelijking met Th gestart in het ziekenhuis . De tweede fase is de onderhoudsfase, met als doel de kerntemperatuur zo dicht mogelijk bij het doel te houden (maximale fluctuatie 0,2-0,5 0C).

de derde fase is de opwarmperiode, die bestaat in een langzame en gecontroleerde terugkeer naar normothermie (0,2-0,3 0C/h). Deze fase begint 24 uur na onderkoeling inductie en eindigt wanneer de patiënt normothermie bereikt. De langzame dekoeling vermijdt gewelddadige hemodynamische schommelingen en elektrolytenwanorde en verhindert hypoglycemie toe te schrijven aan verhoogde insulinegevoeligheid. Bovendien suggereren sommige studies dat het snelle opwarmen sommige beschermende effecten van hypothermie zou kunnen omkeren, terwijl een significante afname van halsslagader veneuze zuurstofverzadiging tijdens het snelle opwarmen van de patiënt na hartchirurgie wordt aangetoond , en de incidentie en ernst van halsslagader desaturatie kan worden verminderd door een langzamer opwarmen.

elke fase wordt gekenmerkt door fysiologische veranderingen. Rillen is een beschermende strategie geactiveerd door menselijk organisme in tegenstelling tot temperatuurverlies en leidt tot een ongewenste toename van de stofwisseling en zuurstofverbruik .

de preventie en agressieve behandeling vereist volgende stappen: een snelle afkoeling onder 34°c, toediening van magnesium, adequate sedatie en analgesie, en uiteindelijk neuromusculaire blokkade . Sommige auteurs beschrijven de voordelen van de opwarming van de huid tijdens de afkoeling . Rillingen preventie en behandeling is van het grootste belang om te voorkomen dat de voordelen verlies.

tijdens lichte tot matige onderkoeling (32°C-34°C) neemt het hartminuutvolume met 25% tot 40% AF, voornamelijk als gevolg van een daling van de hartslag.; aangezien de metabole daling de vermindering van het hartoutput overschrijdt, resulteert de algehele bloedsomloop onveranderd of verbeterd. Bij 32°C neemt de hartslag meestal af met ongeveer 40-45 slagen per minuut en wanneer de hartslag mag afnemen, neemt de systolische functie meestal toe. Omgekeerd neemt de myocardiale contractiliteit af wanneer chronotrope middelen worden toegediend of een pacing wordt geplaatst; als een verhoging van de hartslag nodig is, kan het voldoende zijn om de patiënt op een iets hogere temperatuur te warmen. Het optreden van maligne aritmieën wordt alleen beschreven voor ernstige onderkoeling .

de toename van de veneuze terugkeer geïnduceerd door hypothermie kan leiden tot activering van Atrium natriuretisch peptide en een afname van de spiegels van anti diuretisch hormoon, wat leidt tot een duidelijke toename van de diurese, wat kan leiden tot hypovolemie, verlies van renale elektrolyten en hemoconcentratie met verhoogde bloedviscositeit . Hypovolemie is de meest voorkomende oorzaak van hemodinamische instabiliteit tijdens de inductiefase, de preventie en onmiddellijke behandeling ervan zijn van cruciaal belang .

hypothermie induceert ook elektrolytische aandoeningen: tijdens de inductiefase nemen de kalium-en magnesiumspiegels af als gevolg van urineverlies en intracellulaire verschuiving. Hoewel elektrolytencorrectie aritmieën kan voorkomen, is het noodzakelijk om te overwegen dat in de opwarmfase elektrolytenbeweging in de tegenovergestelde richting optreedt .

bij gekoelde patiënten wordt ook een vermindering van het metabolisme waargenomen. De calorie-inname en mechanische ventilatie moeten worden verminderd om O2 en CO2 in evenwicht te brengen en om veranderingen te voorkomen die de ischemische/reperfusie-verwonding kunnen verergeren .

een verminderde insulinesecretie en, bij veel patiënten, een matige (en soms ernstige) insulineresistentie wordt waargenomen. Dit kan leiden tot hyperglykemie en/of een significante verhoging van de insulinedosis, nodig om de glucosespiegels binnen een aanvaardbaar bereik te houden .

ondanks standaard stollingstesten zullen er geen afwijkingen optreden tenzij deze worden uitgevoerd op de werkelijke kerntemperatuur van de patiënt, vanwege effecten op het aantal bloedplaatjes en de functie, kinetiek van stollingsenzymen en andere stappen in de stollingscascade, veroorzaakt hypothermie een lichte bloedingsdiathese .

hypothermie begint de bloedplaatjesfunctie alleen te beïnvloeden wanneer de temperatuur daalt tot onder 35°C, en andere stollingsfactoren worden beïnvloed wanneer de temperatuur daalt tot onder 33°C ; het risico op klinisch significante bloedingen veroorzaakt door hypothermie bij patiënten die nog geen actieve bloedingen hebben, is zeer laag.

De klaring van geneesmiddelen wordt beïnvloed door afkoeling, de halfwaardetijd wordt verhoogd en hogere plasmaconcentraties worden bereikt met dezelfde doses . Dit moet in gedachten worden gehouden tijdens het toedienen van sedativa, analgetica, neuromusculaire blokkademiddelen of andere vereiste geneesmiddelen.

meerdere aanwijzingen tonen aan dat hypothermie de epileptische activiteit kan onderdrukken , zelfs als tijdens de toediening van anti-epileptica voor sedatie van de patiënt continue EEG-controle wordt aanbevolen wanneer epileptische aanvallen of niet-epileptische activiteit wordt vermoed, vooral wanneer spierverslapper nodig is om rillingen onder controle te krijgen.

hypothermie tast de immuunfuncties aan en remt verschillende ontstekingsreacties, waardoor het risico op infecties toeneemt . De incidentie van pneumonie wordt beschreven om in sommige gevallen toe te nemen, in het bijzonder bij langdurige onderkoeling en sommige auteurs suggereren profylactische behandelingen. Bij wondverzorging moet de nodige aandacht worden besteed .

andere kleine veranderingen, zoals voorbijgaande verminderde darmfunctie of amylase telling, treden op, maar ze normaliseren zodra normothemie is bereikt.

in Tabel 2 een lijst van laboratorium-en instrumentele tests die we in onze afdeling gebruiken om veranderingen, bijwerkingen en mogelijke complicaties als gevolg van TH te controleren en te voorkomen.

koelmethoden

nadat de patiënt is geïdentificeerd om te koelen en aandoeningen zijn uitgesloten die contra-indiceren (Tabel 1), moeten artsen zo snel mogelijk beginnen met koelen en de verschillende opties overwegen om de gewenste temperatuur te verkrijgen.

behoefte aan andere procedures zoals percutane coronaire interventie mag de koeling niet vertragen, aangezien aangetoond is dat tijdens percutane transluminale coronaire angioplastiek haalbaar en veilig is .

Allereerst moet een temperatuursonde worden geplaatst. De plaats die is gekozen om de kerntemperatuur te meten is van groot belang. Longslagader katheter is de gouden standaard voor kerntemperatuur detectie, maar risico ‘ s verbonden aan de procedure moet worden overwogen; slokdarm-en blaassondes zijn minder nauwkeurig en trager in het detecteren van temperatuurveranderingen, maar worden veel gebruikt vanwege een hoge correlatie met de kerntemperatuur, relatieve eenvoudige positionering en weinig bijwerkingen.

Trommelsondes worden ook gebruikt, met name geïndiceerd voor metingen buiten het ziekenhuis, ze zijn snel en gemakkelijk te plaatsen, kunnen de temperatuur van de hersenen weerspiegelen, maar soms kunnen de metingen onnauwkeurig zijn.

de beste manier om een snelle koeling, temperatuurbehoud en een langzame en gecontroleerde opwarming te bereiken, is door verschillende koelmethoden te integreren.

toediening van koude vloeistoffen in de inductiefase is een veel voorkomende, praktische, effectieve, veilige en goedkope procedure. Een snelle bolus van 20-30 ml/kg isotone zoutoplossing van 4°C is effectief bij het verlagen van de temperatuur en het gebruik ervan wordt ondersteund door meerdere bewijzen in pre-ziekenhuis setting zoals op de afdeling spoedeisende hulp .

moderne koelapparaten werken op een gecontroleerde feedbackwijze, meten continu de temperatuur van de patiënt en veranderen bijgevolg de temperatuur van de koelelementen (katheters, pads of dekens).

intravasculaire koelapparaten maken een strakke temperatuurregeling mogelijk, maar worden beïnvloed door risico ‘ s en complicaties van centrale veneuze katheterisatie .

Oppervlaktekoelinrichtingen maken een goede temperatuurregeling mogelijk, worden goed verdragen en relatief veilig vanwege de zeldzame frequentie van overkoeling en het ontbreken van complicaties bij vasculaire katheterisatie en zijn nuttig voor het behoud van normotermie na afkoeling . Zowel dit soort apparaten vertegenwoordigen, op dit moment, de beste en gewenste keuze voor de onderhouds-en opwarmperiode. Voorlopige gegevens uit de PRINCE-studie tonen aan dat intranasale koeling in haalbare en effectieve en meer studies nodig zijn om de voordelen op de uitkomst te bevestigen bij gebruik buiten het ziekenhuis .

goedkope methoden zoals het bedekken van de patiënt met ijs of het plaatsen van ijszakken op lies, nek en oksels worden ook gebruikt. Deze technieken zijn goedkoop, maar ontbreken in lus controle met de kern lichaamstemperatuur en stellen de patiënt bloot aan een risico van overkoeling, staan geen strakke temperatuurregeling toe, staan geen gecontroleerde herbewarming toe en produceren een extra werkdruk voor verpleegkundigen.

andere methoden zoals lavage van de lichaamsholte, onderdompeling van ijswater in het hele lichaam, koelhelmen of extracorporale apparaten worden minder gebruikt vanwege een gebrek aan werkzaamheid of hogere risico ‘ s en kosten/effectiviteit .