PMC

introductie

viscerale heterotaxiesyndroom of heterotaxiesyndroom (HS) is een aangeboren afwijking die leidt tot een abnormaal patroon van de linker-rechteras van de organen van het lichaam. Hart is het belangrijkste asymmetrische orgaan lijdt het meest, hoewel HS kan optreden zonder een aangeboren hartziekte (CHD). Volgens afspraak wordt een volledig spiegelbeeld van normaal (of situs inversus totalis) niet als heterotaxie beschouwd.; en het is intrigerend dat volledige rechtsasinversie zoals in situs inversus totalis resulteert in weinig of geen hart-of andere orgaanafwijkingen, terwijl diepgaande orgaanafwijkingen optreden in andere situaties van links rechtsasafwijkingen of HS. De precieze terminologie van HS en de nosologische relaties van verschillende aandoeningen binnen HS worden besproken, maar over het algemeen wordt het geclassificeerd als het hebben van bilaterale rechtszijdigheid (meestal met asplenia syndroom), of bilaterale linkszijdigheid(meestal met polysplenia syndroom), hoewel er overlap en onzekerheden zijn. De status van milt correleert niet altijd met de veronderstelde rechts-of linkszijdigheid, en rechts-of linksisomerisme zou voorkeurstermen kunnen zijn, maar in dit artikel worden asplenia en polysplenia gebruikt om respectievelijk rechtsisomerisme en linksisomerisme te betekenen. De term situs ambigu kan door sommigen als praktisch synoniem met HS worden beschouwd, hoewel dit misschien niet universeel aanvaardbaar is. De constellatie van typische cardiale bevindingen in subgroepen van patiënten met HS zijn goed beschreven in de cardiologische literatuur. Patiënten met asplenie hebben kenmerkend een totale abnormale pulmonale veneuze verbinding, onevenwichtige atrioventricularseptale afwijking, dubbele uitgang van de rechterventrikel, pulmonale atresie of stenose, afwezige coronaire sinus en bilaterale ‘rechter atriale achtige’ aanhangsels. Patiënten met polysplenia typisch hebben inferieure venacava(IVC) onderbreking met azygous of hemiazygous voortzetting, atrioventriculair septum defect (met vaker evenwichtige ventrikels), minder ernstige hartafwijkingen, en bilaterale “linker atriale achtige” aanhangsels. De slechte prognose van HS-patiënten, ondanks chirurgische behandeling, is goed erkend. Bij operatie werd het 5-jaars overlevingspercentage van asplenia-patiënten van 35% en dat van polysplenie van 61% gemeld. Uit recentere rapporten is gebleken dat deze resultaten met betere technieken zijn verbeterd. De aard van hartziekte is de belangrijkste determinant van overleving, maar er zijn veelvoudige andere systeembetrokkenheid die het leven van deze patiënten beà nvloeden. Aangezien de ouders van deze kinderen met CHD gewoonlijk de behandelende cardioloog raadplegen voor klinische problemen en beslissingen, is een algemene beoordeling van de verschillende betrokkenheid van het systeem bij HS gerechtvaardigd.

systemische betrokkenheid bij HS is de regel. Eerdere autopsiestudies hebben verschillende systeembetrokkenheid aangetoond bij 40-70% van de patiënten met HS. Talrijke structurele afwijkingen worden gemeld, hoewel individuele laesies ongewoon zijn. De meeste defecten komen voor bij zowel asplenie als polysplenie, hoewel sommige laesies zoals galatresie en extra hepatische porto-systemische anastomose bijna altijd alleen bij polysplenie voorkomen.

een korte beschrijving van klinisch belangrijke misvormingen volgt:

a) gastro-intestinaal systeem: intestinale malrotatie en galatresie kunnen belangrijke klinische effecten hebben, hoewel midline lever en galblaas, ringvormige pancreas, duodenale atresie, agenese van dorsale pancreas, preduodenale poortader zijn gerapporteerd in HS. Zelden worden Anale atresie (alleen in asplenia) en trachea-oesophageale fistel gevonden.

een zekere mate van intestinale malrotatie wordt gezien bij ongeveer 70% van de HS-patiënten, hoewel de meeste patiënten asymptomatisch zijn. Intestinale malrotatie kan midgut volvulus veroorzaken bij pasgeborenen en zuigelingen, resulterend in galachtig braken, bloederige diarree en acute abdominale noodsituatie. Abdominale echografie kan diagnostisch zijn met abnormale superieure mesenterische slagader en ader positie, of met een wrap up van mesentry op de superieure mesenterische slagader (whirl pool teken). Maar soms, abdominale CT of laparoscopie kan nodig zijn. Met het oog op de hoge prevalentie van malrotatie, en angst voor midgut volvulus resulterend in katastrofisch intestinale necrose, sommigen hebben gepleit voor profylactische preventieve chirurgie (LADD operatie). Anderen hebben het niet nuttig gevonden in de asymptomatische patiënten. In het algemeen, electieve interventie voor malrotatie wordt bij voorkeur gedaan na de cardiale interventie, indien nodig.

deze structurele gastro-intestinale defecten kunnen ook verantwoordelijk zijn voor voedingsmoeilijkheden, niet gedijen, terugkerende aspiraties, atypische buikpijn en andere symptomen. Een hogere mortaliteit tussen de stadia bij HS-patiënten die wachten op een Fontan-operatie kan indirect door sommige van deze factoren worden bijgedragen. Als u zich bewust bent van deze symptomen, kan dit leiden tot een passend onderzoek en therapie. Bij deze patiënten zijn een hoge verdenking-index en passende onderzoeken vereist, hoewel routinematig onderzoek naar gastro-intestinale afwijkingen niet verplicht is.

galatresie bij pasgeborenen met polysplenie is een ernstige ziekte die de prognose diepgaand beïnvloedt. Het kan voorkomen bij 10% van de pasgeborenen met polysplenie. Kenmerken van obstructieve geelzucht bij een pasgeborene met polysplenie moeten onmiddellijk het vermoeden van galatresie verhogen. Polysplenia-gerelateerde galatresie is slechts goed voor 7-10% van de patiënten met galatresie en presenteert zich eerder na de geboorte. Antenatale diagnose van galatresie kan moeilijk zijn, en wordt gesuggereerd door cystische misvorming in de galwegen, of door afwezig, kleiner, of onduidelijke galblaas in het midden van het trimester foetale echo. Sommige van deze pasgeborenen hebben geen ernstige hartziekte. Daarom moet de mogelijkheid van galatresie in gedachten worden gehouden voor adviesdoeleinden bij elke prenatale echo die wijst op polysplenie gezien de slechte prognose met of zonder hartafwijkingen. Kasai operatie of levertransplantatie kan nodig zijn afhankelijk van gedetailleerde anatomische evaluatie. De resultaten met de behandeling in deze subgroep zijn vergelijkbaar met die zonder HS, met 10-jaarsoverleving in één rapport benadert 72%.

neiging tot galstenen, pancreatitis, diabetes mellitus (van dorsale agenese van pancreas?), of darmobstructie kan optreden van andere structurele afwijkingen. Zeldzame gevallen, zoals preportale duodenale ader die obstructieve geelzucht veroorzaakt, of appendicitis die leidt tot epigastrische of rechterhypochondriale pijn als gevolg van niet-ingedaalde appendix, benadrukken het belang van bewustwording van gastro-intestinale betrokkenheid bij HS. Evenzo, verwarrende beeldvormingspatronen in het omgaan met verworven ziekten, of onverwachte bevindingen op de verrichtingstabel kunnen door onoplettende in HS worden ontmoet.

B) immunologisch systeem: Het is algemeen bekend dat afwezigheid of hypofunctie van milt (ondanks polysplenie) bij patiënten met HS hen gevoelig maakt voor infectie, vooral met ingekapselde organismen. Echter, er is een verrassend gebrek aan adequate gegevens over deze kwestie in HS en it ‘ s management. De aanbevelingen zijn gebaseerd op extrapolaties van verworven asplenische patiënten en zijn mogelijk niet direct vergelijkbaar. Vroege studies suggereerden dat bij asplenia-patiënten de risico ‘ s van overlijden aan infecties hoger waren dan die van de hartziekte en aanbevolen levenslange profylaxe met antibiotica voor hen. Vervolg follow-up studies bij opererende patiënten hebben ofwel geen commentaar gegeven op infectie als een belangrijke risicofactor voor overlijden, of vonden deze bij een kleiner aantal patiënten. De recentere retrospectieve studies hebben sepsis in bijna 20% van patiënten meer dan 2 jaar gevonden, en dit is bijna tweemaal de tarieven van besmetting in kinderen met vergelijkbare hartkwaal maar zonder HS. Een hoger risico op nosocomiale sepsis werd gevonden in één, maar niet in een andere studie.

vanuit praktisch oogpunt zijn de volgende kwesties belangrijk:

• de risico ‘ s op infecties hebben betrekking op de kwaliteit en kwantiteit van de beschikbare milt. Aldus, zouden de risico ‘ s in polysplenia patiënten lager kunnen zijn, hoewel fatale sepsis bij hen ook voorkomt.

  • de aanwezigheid van Howell Jolly bodies wijst misschien op de gevoeligheid voor infectie. Pocked erytrocyt test (PIT test) door interferentie microscopie is gevoeliger. Een PIT telling van >3,8 % geeft milthypofunctie aan (<2% is normaal).

  • het risico op overweldigende sepsis is het hoogst bij jonge zuigelingen en neemt misschien af met de leeftijd, hoewel er geen systematische gegevens beschikbaar zijn.

  • de sterftecijfers van overweldigende sepsis zijn hoog (40-50%) ondanks het gebruik van antibiotica, en sommige van de gerapporteerde patiënten kregen ook profylactische antibiotica. Dit stelt waarschijnlijk voor dat sepsis vroeger zou moeten worden erkend, en onderstreept de behoefte aan geduldige opleiding.

  • zuigelingen jonger dan 6 maanden lijken gevoeliger voor gramnegatieve organismen, en oudere kinderen kunnen gevoelig zijn voor ongewone organismen zoals Babesia, Capnocytofaga, naast de bekende capsulaire microben. Infectie met Capnocytofaga kan het gevolg zijn van honden-of kattenbeten of krassen, en patiënten moeten op de juiste wijze worden geadviseerd. Of Malaria bij hyposplenische patiënten ernstiger is dan bij normale patiënten is niet bevestigd.

profylactische antibiotica en vaccinatie : Het wordt aanbevolen om asplenische patiënten te behandelen met dagelijkse profylactische penicilline (of erytromycine, of amoxicilline). Pasgeborenen en zuigelingen kunnen trimethoprim-sulfamethoxazol krijgen tot de leeftijd van 6 maanden. De aanbevolen duur van profylaxe met antibiotica varieerde van maximaal 5 jaar, 16 jaar of levenslang. Hoewel aantrekkelijk in theorie, is het nut van antibiotica in deze setting niet rigoureus getest. Het lijkt redelijk om profylactische antibiotica te geven tot de leeftijd van 5 jaar. Patiëntonderwijs, vroege instelling van antibiotica voor behandeling bij om het even welk teken van sepsis, en vaccinatie kan belangrijker zijn in het verhinderen van overweldigende sepsis dan levenslange antibiotica.

vaccinatie: Routinevaccinatieprotocol zoals voor andere pasgeborenen wordt gevolgd voor HS-patiënten. Daarnaast wordt 23 valent Pneumokokkenpolysaccharidevaccin (PPV-23) toegediend vanaf de leeftijd van 2 jaar. De antilichaamrespons bij kinderen jonger dan 2 jaar is niet goed met dit vaccin, maar in de eerste 2 jaar kan een heptavalent conjugaatvaccin (PPV7) worden toegediend. Een herhaalde dosis eenmaal na 3 jaar bij kinderen <10 jaar, of na 5 jaar bij oudere kinderen wordt geadviseerd. De herhaalde boosterdoseringen worden niet aanbevolen verder dan dat. Eén dosis h influenza B vaccin wordt gegeven na 2 maanden. Seizoensinfluenza -, varicella -, Salmonella-en Meningococcus-vaccins kunnen volgens lokaal schema worden overwogen in overleg met een kinderarts. Of de vaccinschema ‘ s in tropische landen anders moeten zijn, is niet duidelijk.

C) urogenitaal stelsel: Een hoge prevalentie van urogenitale systeemafwijkingen (26%) werd gemeld in een autopsieonderzoek naar HS. Horse shoe nier, hypoplastische, dysplastische, of afwezig nier, en ureterale obnormaliteiten werden gezien. Deze afwijkingen kunnen predisponeren hen voor urineweginfecties, pelviureterale obstructie, of nefrolithiasis. De unilaterale hypoplastische nier kan hypertensie veroorzaken of de nierfunctie in de toekomst verminderen. De impact van deze urogenitale systeemafwijkingen kan duidelijker worden bij een langere overleving van patiënten. Bilateraal cryptorchidisme is een ander klinisch belangrijk probleem in HS.

D) ademhalingsstelsel: Sinopulmonale infecties, bronchiëctase zijn goed bekend bij Kartagener-syndroom dat wordt veroorzaakt door primaire ciliaire dyskinesie of de beweeglijke trilharendisfunctie. Evenzo, ciliaire disfunctie resulterend in postoperatieve longcomplicaties bij patiënten met HS wordt onlangs erkend. Niet-herkende ciliaire disfunctie kan bijdragen tot een slechte secretieklaring, atelectase en recidiverende borstinfecties bij HS-patiënten. De patiënten met dergelijke dysfunctie hebben misschien krachtige fysiotherapie nodig, en zouden met agonisten B kunnen verbeteren. Niet-herkende ciliaire disfunctie kan de oorzaak zijn van ademnood bij sommige pasgeborenen met niet-gediagnosticeerde HS.

Het is giswerk of de aanwezigheid van bilaterale rechtszijdige of bilaterale linkszijdige longen de conventionele neiging van aspiratie naar de rechterbronchus veranderen, of de voorkeur van instorting in de linkerbronchus.

E) centraal zenuwstelsel: De aanwezigheid van lateralisatie in het centrale zenuwstelsel is niet intuïtief duidelijk, maar lijkt te bestaan zoals gezien bij mensen met situs inversuss. De CNS abnormaliteiten worden ook genoteerd in HS met inbegrip van hydrocephalus, afwezig corpus callosum, holonprosencefalie, meningomyelocoele enz. De klinische implicaties van hersenafwijkingen in HS is niet duidelijk. Bij follow-up na de operatie is de functionele status van patiënten met HS vergelijkbaar met die van andere patiënten, wat misschien suggereert dat de hersenen vergelijkbaar functioneren, maar specifieke gegevens in dit opzicht ontbreken. Het kan relevant zijn dat een hogere prevalentie van dyslexie wordt gemeld bij mensen met primaire ciliaire dyskinesie. Een soortgelijke situatie zou kunnen bestaan in het GS, maar dit moet worden bestudeerd.

f) trombo-embolie: trombo-embolie compliceert 3-20% van de patiënten met Fontan-operatie. Of trombo-embolie gebruikelijk is bij patiënten met HS is niet systematisch onderzocht. Het is vreemd dat ondanks duidelijk bewijs van hypofunctie van milt in HS, bloedplaatjes tellingen of functies niet zijn onderzocht bij deze patiënten tot voor kort. In één studie werd een hoger aantal bloedplaatjes en een hogere kans op trombo-embolie vastgesteld bij HS-patiënten (28%) in vergelijking met niet-HS-patiënten (10%). Sterkere plaatjesaggregatieremmers of anticoagulatie zouden bij deze patiënten wenselijk kunnen zijn, maar verder onderzoek is gerechtvaardigd.

G) veneuze afwijkingen: het is bekend dat patiënten met polysplenie een hogere kans hebben op extra hepatische portocavale communicatie (Abernethy malformaties) die mogelijk verantwoordelijk zijn voor idiopathische pulmonale arteriële hypertensie of diffuse pulmonale arterioveneuze fistel die cyanose veroorzaakt. In een studie met 58 patiënten met Abernethy misvormingen had 9% polysplenie. De meeste van deze patiënten hadden geen significante hartziekte. De mogelijkheden van extra hepatische portocaval shunts moeten altijd worden overwogen bij een patiënt met onderbroken IVC en cyanose door pulmonale fistels of pulmonale arteriële hypertensie. Sluiting van de shunt resulteert vaak in het verdwijnen van cyanose of pulmonale hypertensie. Het belang van een hepatische factor in het ontstaan van PAVF is algemeen erkend, en het optreden van cyanose in de follow-up van Kawashima procedure (univentriculaire reparatie met onderbroken IVC die lever aders bloed naar longen uit te sluiten) is algemeen bekend. De aanwezigheid van extra hepatische portocaval shunts bij deze patiënten kan een echte val zijn, en de cyanose kan alleen worden toegeschreven aan het gebrek aan hepatische veneuze inclusie in het circuit. De opname van hepatische aderen in het fontancircuit (of Kawashima-circuit) moet routinematig zijn gezien de hoge prevalentie van PAVF bij deze patiënten. Soms maken de anomalieën van hepatische aders dit technisch moeilijk. PAVF kan ook optreden bij postoperatieve Fontan-patiënten als gevolg van het streamen van leverbloed naar slechts één long en dit is minder goed herkend; een dergelijke situatie kan waarschijnlijker zijn bij HS-patiënten als gevolg van hepatische veneuze afwijkingen, hoewel kan optreden bij anderen als gevolg van technische redenen.

onderbroken IVC met azygous (of hemiazygous voortzetting) kan af en toe verwarren de onoplettende in de cath lab, of kan leiden tot onverwachte fouten in de operatiekamer. Soms kan onderbroken IVC de enige manifestatie zijn van HS en polysplenia (en zelden asplenia) en niet gepaard gaan met andere hartaandoeningen.

of het leidt tot hemodynamisch nadeel is niet duidelijk, maar in sommige omstandigheden kan het veneuze stasis veroorzaken, zoals de meldingen van diepveneuze trombose bij een paar patiënten met onderbroken IVC en geen andere predisponerende factoren suggereren. Deze mogelijkheid dient te worden uitgesloten bij jonge patiënten met veneuze trombose. Het hemodynamische nadeel zou kunnen bijdragen tot slechtere resultaten van de operatie van Kawashima, naast PAVF bij deze patiënten, maar dit is niet formeel onderzocht.

H) ciliaire dysfunctie: er zijn zeer significante vorderingen in het begrip van de pathogenese van HS uit genetische en dierexperimentele studies. Er schijnt om een grote genetische component in etiogenesis van HS te zijn, en autosomal dominant, autosomal recessief, en X-verbonden transmissies worden beschreven hoewel het meeste voorkomen sporadisch zijn. De betrokken genen zijn de oorzaak van de functies van cilia in de embryogenese, aldus zou HS als een vorm van ciliopathy kunnen worden beschouwd. Daarom is het niet verwonderlijk dat 5,6% van de patiënten met primaire ciliaire dyskinesie kenmerken van HS had. De ciliaire disfunctie tijdens embryogenese is waarschijnlijk de oorzaak van ernstige aangeboren hartafwijkingen. De best gekarakteriseerde genen in de pathogenese van HS zijn ZIC3 in X-gebonden HS -, nodal -, LEFTY -, PITX2-en andere TGF-B-familiegenen in de Nodal signaalcascade. Klinisch genetisch testen is beschikbaar voor sommige van deze genen voor counseling van herhaling. Over het algemeen zijn de recidiefpercentages bij HS hoger dan bij andere congenitale hartaandoeningen. Het is verleidelijk om te speculeren dat ciliaire dysfunctie een rol zou kunnen spelen bij de slecht begrepen leverfibrose die wordt gezien bij postoperatieve Fontan-patiënten, aangezien congenitale leverfibrose een manifestatie is van ciliopathie. Of ciliaire aan het CZS gerelateerde disfunctie of subfertiliteit optreedt bij HS moet nog worden onderzocht.

concluderend, wijdverbreide veranderingen in vorm en functie komen voor in verschillende organen in HS. Een betere beoordeling van de verschillende systemen betrokkenheid bij HS en hun implicaties is vereist voor een uitgebreide klinische behandeling van patiënten met complexe congenitale hartziekten en HS.