Naftin Cream

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

NAFTIN Cream is een topisch antischimmelmiddel

farmacodynamiek

de farmacodynamiek van NAFTIN Cream is niet vastgesteld.

farmacokinetiek

in vitro en in vivo biobeschikbaarheidsstudies hebben aangetoond dat naftifine in voldoende concentratie doordringt in het stratum corneum om de groei van dermatofyten te remmen.

De farmacokinetiek van NAFTIN crème werd geëvalueerd na een topische toediening eenmaal daags gedurende 2 weken bij 21 volwassen proefpersonen, zowel mannen als vrouwen, met zowel tinea pedis als tinea cruris. De mediane totale hoeveelheid crème die werd aangebracht was 6,4 g (spreiding 5,3-7,5 g) per dag. De resultaten toonden aan dat de systemische blootstelling (d.w.z. de maximale concentratie (Cmax) en de oppervlakte onder de curve van tijd 0 tot 24 uur (AUC0-24)) aan naftifine tijdens de behandelingsperiode van 2 weken bij alle 21 proefpersonen toenam. Geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt of CV%) AUC0-24 was 117 (41.2) ng * uur / mL op Dag 1, en 204 (28,5) ng*uur/mL op Dag 14. Geometrisch gemiddelde (CV %) Cmax was 7 ng/mL (55,6) op Dag 1 en 11 ng/mL (29,3) op dag 14. De mediane tijd tot Cmax (Tmax) was 8,0 uur (bereik 4-24 uur) op Dag 1 en 6,0 uur (bereik 0-16 uur) op Dag 14. De accumulatie na 14 dagen topische toepassing was minder dan tweemaal zo groot. Dalconcentraties Namen over het algemeen toe gedurende de studieperiode van 14 dagen. Bij 13/21 (62%) proefpersonen werd op dag 28 nog steeds Naftifine gedetecteerd in plasma, de gemiddelde (standaarddeviatie of SD) plasmaconcentraties waren 1,6 ± 0.5 ng / mL (bereik onder de kwantificatielimiet (BLQ) tot 3 ng/mL). In dezelfde farmacokinetische studie uitgevoerd bij patiënten met tinea pedis en tinea cruris, was de mediane fractie van de in de urine uitgescheiden dosis tijdens de behandelingsperiode 0,0016% op Dag 1 versus 0,0020% op Dag 14.

in een tweede studie waaraan 22 proefpersonen deelnamen, werd de farmacokinetiek van NAFTIN crème geëvalueerd bij 20 pediatrische proefpersonen 13 tot <18 jaar oud met zowel tinea pedis als tinea cruris. De proefpersonen werden behandeld met een mediane dosis van 8,1 g (bereik 6,6-10.1 g) eenmaal daags gedurende 2 weken op de getroffen gebieden aangebracht. Uit de resultaten bleek dat de systemische blootstelling tijdens de behandelingsperiode toenam. Het geometrisch gemiddelde (CV%) AUC0-24 was 138 (50,2) ng*uur/mL op Dag 1 en 192 (74,9) ng*uur/mL op Dag 14. Geometrisch gemiddelde (CV %) Cmax was 9,21 ng/mL (48,4) op Dag 1 en 12,7 ng/mL (67,2) op dag 14. De mediane fractie van de in de urine uitgescheiden dosis tijdens de behandelingsperiode was 0,0030% op Dag 1 en 0,0033% op Dag 14.

in een derde studie werd de farmacokinetiek van NAFTIN crème geëvalueerd bij 27 pediatrische patiënten 2 tot < 12 jaar oud met ten minste matige tinea corporis. De proefpersonen werden onderverdeeld in jongere (leeftijd 2 tot < 6 jaar, 17 proefpersonen) en oudere (6 tot <12 jaar, 10 proefpersonen) groepen. Mediane doses van 1,3 g (bereik 1,0-3,1 g) en 2,3 g (bereik 2,24,2 g) werden eenmaal daags gedurende 2 weken toegepast in respectievelijk de jongere en oudere groepen op het getroffen gebied plus een ½ inch marge. Farmacokinetische beoordelingen van Plasma en urine werden alleen in de oudere groep uitgevoerd op Dag 1 en in beide groepen op Dag 14. Alle proefpersonen toonden meetbare niveaus van naftifine in plasma na topische toepassing van NAFTIN crème. Na een enkele dosis op Dag 1 bij patiënten van 6 tot < 12 jaar oud, waren de geometrisch gemiddelde (CV%) waarden van Cmax en AUC0-24 respectievelijk 3,60 (76,6) ng/mL en 49,8 (64,4) ng*U/mL. Op dag 14 waren de Cmax en AUC0-24 in deze groep respectievelijk 3,31 (51,2) ng/mL en 52,4 (49,2) ng*U/mL. Bij patiënten van 2 tot < 6 jaar oud op dag 14 waren de Cmax en AUC0-24 respectievelijk 3,98 (186) ng/mL en 54,8 (150) ng*U/mL. In de oudere groep van patiënten van 6 tot 12 jaar waren de systemische blootstellingen (zowel Cmax als AUC0-24) op Dag 1 en 14 vergelijkbaar. De mediane fractie van de dosis die in de urine werd uitgescheiden gedurende 24 uur na toediening van het geneesmiddel op Dag 1 en dag 14 was respectievelijk 0,0029% en 0,0014%.

Microbiologie

hoewel het exacte werkingsmechanisme tegen schimmels niet bekend is, lijkt naftifinehydrochloride de biosynthese van sterol te verstoren door remming van het enzym squaleen2, 3-epoxidase.Deze remming van de enzymactiviteit resulteert in verlaagde hoeveelheden sterolen, vooral ergosterol, en een overeenkomstige accumulatie van squaleen in de cellen.

Resistentiemechanisme

tot op heden is geen resistentiemechanisme tegen naftifine geïdentificeerd.

Naftifine is werkzaam tegen de meeste isolaten van de volgende schimmels, zowel in vitro als bij klinische infecties, zoals beschreven in de rubriek indicaties en gebruik:

Trichophyton rubrum

klinische Studies

Tinea Cruris

NAFTIN Cream is onderzocht op veiligheid en werkzaamheid in een gerandomiseerd, dubbelblind, vehiculumgecontroleerd, multicenter onderzoek bij 146 proefpersonen met symptomatische en dermatophyte cultuur positieve tinea cruris. Proefpersonen werden gerandomiseerd om NAFTIN crème of vehiculum te krijgen. Proefpersonen aangebracht NAFTIN crème of voertuig op het getroffen gebied plus een ½ -inch marge van gezonde huid rond het getroffen gebied eenmaal daags gedurende 2 weken. Tekenen en symptomen van tinea cruris (aan-of afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering) werden beoordeeld, en KOH-onderzoek en dermatofytencultuur werden uitgevoerd op het primaire eindpunt van de werkzaamheid in week 4.

De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 47 jaar en 87% was man en 43% was blank. Bij aanvang werd bevestigd dat proefpersonen tekenen en symptomen van tinea cruris, een positief KOH-onderzoek en bevestigde aanwezigheid van dermatofyten hadden op basis van kweekresultaten van een centraal mycologisch laboratorium. De analyse van de intent-totreat populatie was een vergelijking van de percentages proefpersonen met een complete genezing tijdens het bezoek in week 4 (Zie tabel 1). Volledige genezing werd gedefinieerd als zowel klinische genezing (afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering) als mycologische genezing (negatieve Koh-en dermatofytencultuur).

het percentage patiënten dat klinische genezing onderging en het percentage patiënten dat mycologische genezing onderging in week 4 worden afzonderlijk weergegeven in Tabel 1 hieronder.

Table 1 Efficacy Results for Tinea Cruris Trial (Week 4 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=75	Vehicle N=71
Complete Curea	19 (25%)	2 (3%)
Effective Treatmentb	45 (60%)	7 (10%)
Mycological Curec	54 (72%)	11 (16%)
a. Complete cure is een samengesteld eindpunt van zowel mycologische als klinische cure. Klinische genezing wordt gedefinieerd als de afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering (graad 0).effectieve behandeling is een negatief Koh-preparaat en een negatieve dermatofytencultuur, erytheem, schilfering en pruritus graad van 0 of 1 (afwezig of bijna afwezig).mycologische genezing wordt gedefinieerd als negatieve Koh-en dermatofytencultuur.

Interdigital tinea Pedis

NAFTIN Cream is onderzocht op werkzaamheid in een gerandomiseerd, dubbelblind, vehiculumgecontroleerd, multicenter onderzoek bij 217 proefpersonen met symptomatische en dermatofytencultuurpositieve interdigital tinea pedis. Proefpersonen werden gerandomiseerd om NAFTIN crème of vehiculum te krijgen. Proefpersonen aangebracht NAFTIN crème of voertuig op het getroffen gebied van de voet plus een ½ -inch marge van gezonde huid rond het getroffen gebied eenmaal daags gedurende 2 weken. Tekenen en symptomen van interdigitale tinea pedis (aan-of afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering) werden beoordeeld en KOH-onderzoek en dermatofytencultuur werden uitgevoerd op het primaire eindpunt van de werkzaamheid in week 6.

De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 42 jaar en 71% was man en 57% was blank. Bij aanvang werd bevestigd dat proefpersonen tekenen en symptomen van interdigitale tinea pedis, positief KOH-onderzoek en bevestigde dermatofytencultuur hadden. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage proefpersonen met een volledige genezing bij het bezoek in week 6 (Zie tabel 2). Volledige genezing werd gedefinieerd als zowel een klinische genezing (afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering) als een mycologische genezing (negatieve Koh-en dermatofytencultuur).

De werkzaamheidsresultaten in week 6, vier weken na het einde van de behandeling, worden weergegeven in Tabel 2 hieronder. NAFTIN Cream toonde volledige genezing bij proefpersonen met interdigital tinea pedis, maar volledige genezing bij proefpersonen met alleen mocassin type tinea pedis werd niet aangetoond.

Table 2 Efficacy Results for Interdigital Tinea Pedis Trial (Week 6 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=147	Vehicle N=70
Complete Curea	26 (18%)	5 (7%)
Effective Treatmentb	83 (57%)	14 (20%)
Mycological Curec	99 (67%)	15 (21%)
a. Complete cure is een samengesteld eindpunt van zowel mycologische als klinische cure. Klinische genezing wordt gedefinieerd als afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering (graad 0).effectieve behandeling is een negatief Koh-preparaat en een negatieve dermatofytencultuur, erytheem, schilfering en pruritus graad van 0 of 1 (afwezig of bijna afwezig).mycologische genezing wordt gedefinieerd als negatieve Koh-en dermatofytencultuur.

tinea Corporis

NAFTIN Cream is onderzocht op veiligheid en werkzaamheid in een gerandomiseerd, dubbelblind, vehiculumgecontroleerd, multicenter onderzoek bij 184 proefpersonen met symptomatische en dermatofytencultuurpositieve tinea corporis. Proefpersonen werden gerandomiseerd om NAFTIN crème of vehiculum te krijgen. Proefpersonen pasten het onderzoeksmiddel toe op alle aangetaste lichaamsoppervlakken met tinea corporis plus een ½ inch marge van gezonde huid rond de aangetaste laesies gedurende twee weken. Tekenen en symptomen van tinea corporis (aan-of afwezigheid van erytheem, induratie en pruritus) werden beoordeeld en KOH-onderzoek en dermatofytencultuur werden uitgevoerd voor de beoordeling van het primaire eindpunt voor de werkzaamheid op dag 21.

de onderzoekspopulatie was Pediatrisch (≥2 tot <18 jaar oud) met een mediane leeftijd van 9 jaar (NAFTIN crème) of 8 jaar (vehiculum); 61% van de proefpersonen was man en 45% was blank. Bij aanvang werd bevestigd dat de proefpersonen tekenen en symptomen van tinea corporis, een positief KOH-onderzoek en een bevestigde dermatofytencultuur hadden. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage proefpersonen met een volledige genezing bij het bezoek op dag 21. Volledige genezing werd gedefinieerd als zowel een klinische genezing (afwezigheid van erytheem, verharding en pruritus op alle laesies aanwezig bij aanvang) als een mycologische genezing (negatieve Koh-en dermatofytencultuur).

De werkzaamheidsresultaten op dag 21, één week na het einde van de behandeling, worden weergegeven in Tabel 3 hieronder.

Table 3 Efficacy Results for Pediatric Tinea Corporis Trial (Day 21 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=91	Vehicle N=93
Complete Curea	42 (46%)	26 (28%)
Effective Treatmentb	53 (58%)	32 (34%)
Mycological Curec	57 (63%)	36 (39%)
a. Complete cure is een samengesteld eindpunt van zowel mycologische als klinische cure. Klinische genezing wordt gedefinieerd als afwezigheid van erytheem, pruritus en schilfering (graad 0).effectieve behandeling is een negatief Koh-preparaat en een negatieve dermatofytencultuur, erytheem, indurat ion en pruritus graad 0 of 1 (afwezig of mild).mycologische genezing wordt gedefinieerd als negatieve Koh-en dermatofytencultuur.