rol van mitogen-signalering in de progressie van de celcyclus de ERK-pathway speelt een belangrijke rol bij de integratie van externe signalen van de aanwezigheid van mitogenen zoals epidermale groeifactor (EGF) in signalerende gebeurtenissen die de celgroei en proliferatie in vele zoogdierceltypes bevorderen. In een vereenvoudigd model, leiden de aanwezigheid van mitogenen en de groeifactoren de activering van canonical receptortyrosinekinases zoals EGFR tot hun dimerisatie en latere activering van het kleine GTPase Ras. Dit leidt dan tot een reeks phosphorylation gebeurtenissen stroomafwaarts in de cascade van MAPK (Raf-MEK-ERK) uiteindelijk resulterend in de phosphorylation en activering van ERK. Phosphorylation van ERK resulteert in een activering van zijn kinaseactiviteit en leidt tot phosphorylation van zijn vele stroomafwaartse doelstellingen betrokken bij verordening van celproliferatie. In de meeste cellen, wordt één of andere vorm van aanhoudende ERK-activiteit vereist voor cellen om genen te activeren die de ingang van de celcyclus veroorzaken en negatieve regelgevers van de celcyclus onderdrukken. Twee dergelijke belangrijke doelstellingen omvatten Cyclin d complexen met Cdk4 en Cdk6 (Cdk4/6) die beide phosphorylated door ERK zijn. De overgang van G1 aan S fase wordt gecoördineerd door de activiteit van Cyclin d-Cdk4/6, die tijdens late G1 fase toeneemt aangezien cellen zich voorbereiden om S-fase in reactie op mitogens in te gaan. Cdk4 / 6-activering draagt bij tot hyper-fosforylering en de daaropvolgende destabilisatie van retinoblastoomeiwit (RB). Hypo-phosphorylated Rb, is normaal gebonden aan transcriptiefactor E2F in vroege G1 en remt zijn transcriptional activiteit, die uitdrukking van s-faseinganggenen met inbegrip van Cyclin e, Cyclin A2 en Emi1 verhinderen. De activering stroomafwaarts van mitogen veroorzaakte Ras het signaleren is noodzakelijk en voldoende om dit blok van de celcyclus te verwijderen en cellen toe te staan aan S-fase in de meeste zoogdiercellen.
Downstream feedbackcontrole en generatie van een bistable G1/S-schakelaar
groei en mitogensignalen worden downstream van de ERK-route verzonden opgenomen in meerdere positieve feedback loops om een bistable schakelaar te genereren op het niveau van E2F-activering. Dit gebeurt als gevolg van drie belangrijke interacties tijdens de late G1 fase. De eerste is een resultaat van mitogenstimulatie hoewel ERK die tot de uitdrukking van de transcriptiefactor Myc leidt, die een directe activator van E2F is. de tweede weg is een resultaat van Erk-activering die tot de accumulatie van actieve complexen van Cyclin D en Cdk4/6 leiden die RB via phosphorylation destabiliseren en verder dienen om E2F te activeren en uitdrukking van zijn doelstellingen te bevorderen. Tenslotte, worden deze interactie allen versterkt door een extra positieve terugkoppellijn door E2F op zichzelf, aangezien zijn eigen uitdrukking tot productie van het actieve complex van Cyclin E en CDK2 leidt, die verder dient om in het besluit van een cel te sluiten om S-fase in te gaan. Dientengevolge, wanneer de serumconcentratie op een geleidelijke manier wordt verhoogd, antwoorden de meeste zoogdiercellen op een switch-als manier in het ingaan van S-fase. Deze bevorderde mitogen, bistable E2F-schakelaar is tentoonstellingshysterese, aangezien de cellen worden geremd van het terugkeren naar G1 zelfs na mitogenterugtrekking post E2F activering.
dynamische signaalverwerking via de ERK-route
Single cell imaging experimenten hebben aangetoond dat ERK wordt geactiveerd bij stochastische uitbarstingen in aanwezigheid van EGF. Voorts is de weg getoond om de sterkte van signalerende input te coderen hoewel frequentie gemoduleerde impulsen van zijn activiteit. Door gebruik te maken van biosensoren voor FRET van levende cellen, worden cellen geïnduceerd met verschillende concentraties van EFG-illegale activiteiten met verschillende frequentie, waarbij hogere niveaus van EFG leidden tot frequentere uitbarstingen van ERK-activiteit. Bovendien bleek de dynamiek van Erk-activering in reactie op mitogenen relevant te zijn voor unieke downstreamreacties, waaronder de timing van S-fase-ingang in MCF10A-cellen. Diverse types van de groeifactoren kunnen ook tot unieke ERK-dynamiek in andere celtypes leiden die cellot teweegbrengen, die de tijdelijke dynamica van Erk-activering voorstellen is een algemeen middel om unieke programma ‘ s van de genuitdrukking door cellen te coderen.
integratie van mitogen-en stresssignalen in proliferatie
recente experimenten met levende cellen in MCF10A-en MCF7-cellen hebben aangetoond dat een combinatie van mitogensignalen via ERK-en stresssignalen door activering van p53 in moedercellen bijdraagt tot de waarschijnlijkheid dat nieuw gevormde dochtercellen onmiddellijk opnieuw in de celcyclus terechtkomen of in de rust (G0) voorafgaand aan de mitose terechtkomen. Eerder dan dochtercellen die met geen zeer belangrijke signalerende proteã nen na afdeling beginnen, kunnen mitogen/ERK veroorzaakte Cyclin D1 mRNA en de schade veroorzaakte p53 proteã ne van DNA, zowel factoren met lange levensduur in cellen, stabiel van moedercellen na celdeling worden geërfd. De niveaus van deze regelgevers variëren van cel tot cel na mitose en stoichiometrie tussen hen beïnvloedt sterk de verplichting van de celcyclus hoewel activering van Cdk2. Chemische verstoringen die inhibitors van Erk gebruiken signaleren of inductoren p53 signaleren in moedercellen suggereren dochtercellen met hoge niveaus van p53-eiwit en lage niveaus van cyclin D1-afschriften werden getoond om hoofdzakelijk G0 in te gaan terwijl de cellen met hoge Cyclin D1 en lage niveaus van p53 de celcyclus het meest waarschijnlijk opnieuw zullen ingaan. Deze resultaten illustreren een vorm van gecodeerd moleculair geheugen hoewel de geschiedenis van mitogen die door ERK en spanningsreactie signaleren hoewel p53.