Magical thinking in modern medicine: IV antibiotics for cellulitis

“Ik gebruik deze orale antibiotica al 36 uur en mijn cellulitis verbetert niet. Mijn dokter heeft me gestuurd omdat ik antibiotica nodig heb.”

” Deze patiënt heeft vrij lichte cellulitis, maar hij heeft wel koorts, dus ik denk dat we moeten gaan met IV antibiotica.”

” dat is een vrij grote cellulitis. Er is geen manier waarop het gaat om te verbeteren met alleen orale antibiotica.”

onder zowel artsen als patiënten wordt algemeen aangenomen dat i.v. antibiotica beter zijn dan oraal. Ze zijn sterker. Ze zullen sneller werken. Ze zullen de dag redden wanneer orale antibiotica hebben gefaald. Maar geven de bacteriën die rondzweven in de zachte weefsels van je been er echt om (Of weten ze zelfs) of de antibiotica via een ader of via de maag in je lichaam terecht zijn gekomen?onze toewijding aan het IV leek me altijd een beetje dom. Buiten een paar echt emergent infecties, wanneer het krijgen van antibiotica aan de bron een paar minuten eerder echt zou kunnen helpen, lijkt het duidelijk dat orale en intraveneuze antibiotica vrij vergelijkbaar moeten zijn. Ja, de patiënt moet orale inname kunnen verdragen. En ja, het gekozen middel moet effectief worden geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Maar de meeste patiënten kunnen slikken, en de meeste van de antibiotica die we voorschrijven worden goed geabsorbeerd oraal, vooral voor cellulitis.

biologische beschikbaarheid

Er is veel neurologisch farmacologisch materiaal waarover men kan spreken, zoals tijdafhankelijke Versus concentratieafhankelijke doden, weefselpenetratie, post-antibiotische invloed en verschillende gastheerfactoren die de werkzaamheid van antibiotica kunnen veranderen. Hoewel pathofysiologie en farmacologie interessant zijn, zijn ze vaak misleidend in de geneeskunde, en verliezen ze belang wanneer we gerandomiseerde proeven hebben om ons management te begeleiden (die ik zo zal bespreken).

Het zou echter de moeite waard zijn om even de biologische beschikbaarheid te bespreken, al was het maar omdat deze altijd ter sprake lijkt te komen. Biologische beschikbaarheid is per definitie het aandeel van een medicijn dat de circulatie binnenkomt nadat het in het lichaam is geïntroduceerd. De biologische beschikbaarheid is variabel. Het hangt af van een aantal factoren, zoals gelijktijdige toediening met voedsel, pH van de maag, darmfunctie en stabiliteit van het geneesmiddel in het maag-darmkanaal.

De biologische beschikbaarheid is slechts het percentage van het geneesmiddel dat in de bloedcirculatie terechtkomt. Een lage biologische beschikbaarheid betekent niet noodzakelijkerwijs dat de medicatie niet effectief zal zijn. Een medicijn met een orale biologische beschikbaarheid van 10% zou geweldig kunnen werken als de patiënt een dosis van 1 gram oraal kan verdragen, maar slechts 1 mg moet de circulatie bereiken voor het gewenste effect. Bijvoorbeeld, heeft azithromycin een slechte mondelinge biologische beschikbaarheid (37%) maar is mondeling efficiënt in een aantal voorwaarden met inbegrip van longontsteking. (MacGregor 1997)

Dit gezegd zijnde, hebben de eerstelijnsmedicijnen voor cellulitis allemaal een uitstekende biologische beschikbaarheid. Cefalexine is 90-100% biologisch beschikbaar, clindamycine 90% en doxycycline >90% wanneer het met voedsel wordt ingenomen. (MacGregor 1997) de volgende tabel van MacGregor (1997) vat de biologische beschikbaarheid van veel veel gebruikte antibiotica samen.

MacGregor Tabel 1.PNG

gerandomiseerde gecontroleerde studies

het beste bewijs dat we hebben is afkomstig van gerandomiseerde studies die intraveneuze en orale antibiotica bij cellulitis direct vergelijken. Er zijn 4 van deze proeven, en ze zijn de moeite waard herzien in een beetje meer detail, maar de snelle samenvatting is dat orale antibiotica zag er beter uit dan IV antibiotica in alle 4 proeven.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Orale versus parenterale antimicrobiële middelen voor de behandeling van cellulitis: een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

methoden

  • gerandomiseerde, gecontroleerde non-inferioriteitsstudie in een enkel centrum in Australië
  • patiënten werden geïncludeerd als ze acute cellulitis hadden (<5 dagen) en de spoedeisende arts vond dat ze IV antibiotica nodig hadden (vanwege de ernst van de ziekte of progressie ondanks orale antibiotica).
  • patiënten werden gerandomiseerd naar orale therapie met cefalexine 1 gram eenmaal daags of parenterale therapie met cefazoline 2 gram tweemaal daags.
  • orale antibiotica werden gedurende 10 dagen toegediend. In de parenterale groep werden IV antibiotica toegediend totdat de cellulitis niet langer vorderde en de patiënt afebrile was, waarna ze voor de rest van de 10-daagse kuur werden overgeschakeld op orale therapie.
  • het primaire resultaat was de tijd tot er geen verdere ontwikkeling van het gebied van cellulitis was.

resultaten

  • ze omvatten 47 patiënten.
  • 43% had al een antibioticakuur gekregen voordat ze aan de studie werd toegevoegd.
  • het primaire resultaat (gemiddelde tijd tot geen verdere vooruitgang) was 1,29 dagen in de orale groep en 1.78 dagen in de IV Groep (gemiddeld verschil 0,49 dagen; 95% BI 1,02 tot -0,04 dagen). Oraal was niet inferieur aan IV, maar statistisch niet superieur.
  • het falen van de behandeling was hoger, maar statistisch niet dus in de IV-Groep (5 vs.1, p=0,1)
  • was er geen verschil in complicaties.
  • patiënten beoordeelden de twee behandelingen als vergelijkbaar Wat gemak, werkzaamheid en algehele tevredenheid betreft.
aboltins fig 2.PNG

Caveats

  • een kleine, single center proef.
  • de orale groep was in het begin iets zieker (meer koorts, tachycardie, patiënten met een hoog aantal witte bloedcellen en een hoog CRP), wat de resultaten ten gunste van de IV-behandelgroep had kunnen beïnvloeden.
  • het onderzoek werd niet verblind en de primaire uitkomst is vrij subjectief. Hoewel ik meestal zou denken dat dit zou bevooroordeeld ten gunste van de intraveneuze Groep, elke onderzoeker aanpakken van deze vraag waarschijnlijk vraagtekens bij het dogma van intraveneuze superioriteit.

Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Orale pristinamycine versus standaard penicilline regime voor de behandeling van erysipelas bij volwassenen: gerandomiseerde, non-inferioriteit, open trial. BMJ (Clinical research ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

methoden

  • een multicenter, open-label, gerandomiseerd, non-inferioriteitsonderzoek in 22 Franse ziekenhuizen (afdelingen dermatologie, niet spoedeisende hulp).
  • omvatte volwassen patiënten met erysipelas (goed afgebakende ontsteking gedurende minder dan 5 dagen met koorts of rillingen).
  • uitgesloten patiënten met vermoedelijke necrotiserende infecties, abces, beten, HIV, immunosuppressiva, eerdere blootstelling aan antibiotica of allergieën aan de onderzoeksgeneesmiddelen.
  • patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel oraal pristinamycine 1 gram driemaal daags gedurende 14 dagen of I. V. benzylpenicilline 18 miljoen eenheden per dag verdeeld over 6 infusies.
  • het primaire resultaat was klinisch genezingspercentage (afebrile en rash verdwenen volledig) bij follow-up ongeveer 1 maand later.

resultaten

  • ze omvatten 289 patiënten. Er was veel verlies voor de follow-up (22% in de orale groep en 27% in de IV Groep).
  • voor het primaire resultaat was het genezingspercentage 81% bij orale behandeling en 67% bij IV in de per-protocol analyse. De intention to treat analyse was ook gunstig voor de orale behandeling (genezingspercentage 65% vs 53%). Deze aantallen maken de conclusie mogelijk dat orale therapie statistisch niet inferieur is aan IV-therapie.
  • De gemiddelde duur van het verblijf in het ziekenhuis was hetzelfde voor de twee groepen (11 dagen!!).
  • Er waren meer bijwerkingen (de meeste GI) in de orale groep (28% vs 17%). In de penicillinegroep was er één geval van leukopenie en één geval van erythema multiforme.

Caveats

  • opnieuw werd deze studie niet geblindeerd.
  • het onderzoek werd vroegtijdig gestopt omdat uit de tussentijdse analyse bleek dat orale behandeling niet inferieur was aan IV.
  • het vergelijken van twee verschillende klassen antibiotica maakt de vergelijking complexer dan alleen “IV versus oraal”.
  • de patiënten zijn waarschijnlijk anders dan de patiënten die ik zie, omdat ze op dermatologische afdelingen werden opgenomen. Ze waren echter duidelijk ziek, omdat koorts een inclusiecriterium was, en als orale therapie goed genoeg is voor ziekere patiënten, is het bijna zeker goed genoeg voor gezondere poliklinische patiënten.

Bernard P, Plantin P, Roger H. roxithromycine versus penicilline in the treatment of erysipelas in adults: a comparative study. The British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

methoden

  • een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde studie.
  • Het betrof patiënten ouder dan 15 jaar die in het ziekenhuis waren opgenomen met niet-gangreneuze infecties van de huid en weke delen. De patiënten moesten koorts en een verhoogd aantal witte bloedcellen hebben.
  • patiënten werden uitgesloten als zij zwanger waren, een bekende allergie voor macroliden of bètalactams hadden, een lever-of nierziekte hadden, in de voorafgaande 7 dagen antibiotica gebruikten, een huidinfectie van het hoofd hadden of een alternatieve diagnose hadden zoals abces of DVT.
  • patiënten werden gerandomiseerd naar orale behandeling met roxithromycine (150 mg tweemaal daags) of intraveneus met penicilline (2,5 miljoen eenheden 8 maal daags). Antibiotica werden voortgezet totdat de patiënt gedurende 10 dagen afebrile was.
  • ze geven niet expliciet een primaire uitkomst aan.

resultaten

  • de geïncludeerde 72 patiënten.
  • De gemiddelde duur van de behandeling was 13 dagen in beide groepen. (De IV-groep ging na gemiddeld 6 dagen over op oraal).
  • genezingspercentages waren 84% met roxithromycine oraal en 76% met I. V. penicilline (p=0,43).
  • Er waren geen bijwerkingen met roxithromycine maar 2 huiduitslag met penicilline.

Caveats

  • dit onderzoek werd niet geblindeerd.
  • het vergelijken van twee verschillende klassen antibiotica maakt de vergelijking complexer dan alleen “IV versus oraal”.ik ben niet bekend met roxithmycine, dus ik kan geen commentaar geven op de dosis.
Bernard 1992 Fig 1.PNG

Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. De cursus, kosten en complicaties van orale versus intraveneuze penicilline therapie van erysipelas. Infectie. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

methoden

  • Dit is een single-center, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek.
  • patiënten werden opgenomen als ze in het ziekenhuis werden opgenomen voor erysipelas (een hoge koorts plus een rode, onverzadigde plaque met een duidelijke grens).
  • patiënten werden uitgesloten als ze een temperatuur hadden van minder dan 38,5 celsius, eerdere antibiotica therapie, sepsis, abces, gangreen, diarree, braken, of jonger waren dan 15 jaar.
  • er waren 4 groepen
    • orale Fenoxymethylpenicilline (0.8 + 0.8 + 1.6 grams). Aangepast aan 1.6 grams TID for patients over 90 kg
    • Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
    • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
    • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
  • For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
  • patiënten in de IV-Groep stapten over op orale behandeling na 2 opeenvolgende temperaturen onder 37,5 C. Behandeling werd minimaal 10 dagen gegeven.
  • Er is geen duidelijk aangegeven primaire uitkomst.

resultaten

  • Er waren 73 patiënten bij betrokken (maar 233 kwamen in aanmerking).
  • mediane koortsduur was 2 dagen met orale behandeling versus 3 dagen met IV.
  • gemiddeld verblijf in het ziekenhuis was 5 dagen met orale versus 6 dagen met IV (p<0,05).
  • mediaan ziekteverlof was 13 dagen met oraal vs 16 met IV.
  • recidief was 11% met oraal vs 16% met IV.
  • dagelijkse kosten in de orale groep waren $2 USD vs $27 USD in de IV-Groep.

Caveats

  • opnieuw was dit een ongeblindeerde studie.
  • Er is een risico op selectiebias vanwege het grote aantal in aanmerking komende patiënten dat niet is opgenomen.
  • ze hadden 4 groepen, maar presenteren alleen de gegevens als oraal versus intraveneus om een of andere reden.

Er zijn slechts 4 RCT ‘ s. Ze zijn allemaal klein, en ze hebben allemaal hun gebreken. Echter, er is niet eens een hint van intraveneuze superioriteit hier. In elk van deze onderzoeken ziet orale therapie er beter uit dan intraveneuze therapie. Een Cochrane-meta-analyse van de 2 Bernard papers en het paper door Jorup-Rönström concludeerde dat orale therapie eigenlijk superieur was aan intraveneuze therapie (RR 0,85, 95% BI 0,73 tot 0,98). (Kilburn 2010) de patiënten opgenomen in deze studies de neiging om zieker dan de gemiddelde spoedeisende hulp cellulitis patiënt (met koorts, systemische symptomen, of eerdere antibiotica falen), waardoor ik vrij zeker van de niet-inferioriteit van orale antibiotica zal extrapoleren goed naar een meer algemene bevolking. Het zou leuk zijn om meer onderzoek te zien, maar in plaats van te proberen te bewijzen dat orale therapie niet-inferieur is aan IV, gezien de extra kosten en nadelen van IV-therapie, denk ik dat toekomstig onderzoek orale therapie als de gouden standaard zou moeten overwegen, en proberen aan te tonen dat intraveneuze therapie eigenlijk superieur is.

orale antibiotica in andere aandoeningen

hoewel de gegevens over intraveneuze Versus orale antibiotica relatief schaars zijn voor cellulitis, zijn IV en orale routes vergeleken bij een aantal andere infectieziekten. Bij pediatrische pneumonie is aangetoond dat orale antibiotica gelijkwaardig zijn aan IV in 4 grote multicenter RCT ‘ s. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) Er zijn ook 4 RCT ‘ s die aantonen dat orale therapie even effectief is als IV bij volwassenen met longontsteking, hoewel in 2 van die onderzoeken de eerste paar dagen van de therapie in beide groepen IV werd gegeven. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) Eén RCT toonde gelijkwaardige therapiefalen maar minder drugtoxiciteit aan bij het gebruik van orale therapie om endocarditis te behandelen in vergelijking met intraveneuze therapie. (Heldman 1996) er zijn ook Cochrane beoordelingen die concluderen dat orale antibiotica zijn zo goed als IV in febriele neutropenie, chronische osteomyelitis, en pediatrische pyelonefritis. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

deze proeven zijn slechts het topje van de ijsberg. Er zijn tal van andere studies, over een breed scala van infectieziekten, en allemaal lijken te komen tot dezelfde conclusie: orale antibiotica zijn net zo goed als intraveneuze. In al mijn zoeken (hoewel mijn zoekopdracht op geen enkele manier systematisch is) moet ik nog een proef vinden waarbij IV antibiotica eigenlijk beter waren dan oraal.

schadelijke effecten

Er zijn schadelijke effecten geassocieerd met IV antibiotica. Zelfs slechts een enkele dosis van IV antibiotica in de spoedeisende hulp is geassocieerd met een aanzienlijke toename van antibiotica geassocieerde diarree. (Haran 2014) verder kan intraveneuze therapie resulteren in flebitis, trombose, extravasation letsel, gelokaliseerde infectie, en bacteriëmie. (Li 2015) het totale risico op bacteriëmie is laag bij perifere IV toegang, maar het neemt toe met de duur van de therapie, en we kunnen verwachten tussen 0,2 en 2 gevallen voor elke 1000 intraveneuze katheter dagen. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Om ambulante intraveneuze therapie te vergemakkelijken, kiezen artsen vaak medicijnen die eenmaal per dag worden gedoseerd, die onnodig breed spectrum zijn. Bovendien, zelfs wanneer gedaan als een poliklinische, intraveneuze therapie is aanzienlijk duurder dan orale therapie. (Li 2015)

samenvatting

alles bij elkaar genomen, denk ik dat het vrij duidelijk is dat orale antibiotica moeten worden gebruikt voor de overgrote meerderheid van cellulitis patiënten. Zelfs patiënten die al op orale antibiotica lijken te veel wanneer gerandomiseerd naar cephalexin. (Aboltins 2015) in feite lijken orale antibiotica de juiste keuze voor bijna elke besmettelijke ziekte die is onderzocht. Dat is logisch, gezien het feit dat de bacterie die in uw weefsels leeft onwetend blijft van de haven van binnenkomst van het antibioticum.

Er zijn duidelijk momenten waarop intraveneuze therapie nodig is. Als een patiënt niet kan slikken. Als de vereiste dosis oraal niet kan worden verdragen. Als orale antibiotica niet kunnen worden opgenomen, hetzij vanwege de chemische structuur van het antibioticum, of vanwege darmproblemen, die vaak voorkomen bij ernstig zieken. Of in opkomende scenario ‘ s, wanneer het snel bereiken van piek antibioticaniveaus kan ertoe doen. Nochtans, vertegenwoordigen deze een minderheid van klinische scenario ‘ s, vooral wanneer het bespreken van cellulitis.

Het is tijd dat we het magische denken rond IV antibiotica verdrijven.

First10EM IV vs cellulitis title image.png

nieuwere post over orale vs IV antibiotica: orale antibiotica zijn equivalent aan IV (opnieuw) – the OVIVA trial (Li 2019)

gerelateerde vraag: heb je überhaupt antibiotica nodig bij hondenbeten?

Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. Oraal amoxicilline versus injecteerbare penicilline voor ernstige pneumonie bij kinderen in de leeftijd van 3 tot 59 maanden: een gerandomiseerde multicenter equivalentiestudie. Lancet (Londen, Engeland). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

Agweyu A, Gathara D, Oliwa J. Oral amoxicilline versus benzyl penicilline for severe pneumonia among kenyan children: a pragmatic randomized controlled non-inferiority trial. Clinical infectious diseases: een officiële publicatie van de Infectious Diseases Society of America. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349

Atkinson m, Lakhanpaul m, Smyth A. Comparison of oral amoxicilline and intraveneuze benzyl penicilline for community acquired pneumonia in children( PIVOT trial): a multicenter pragmatic randomally controlled equivalence trial. Thorax. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657

Edgeworth J. intravasculaire katheter infecties. The Journal of hospital infection. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555

Castro-Guardiola A, Viejo-Rodríguez AL, Soler-Simon S. Efficacy and safety of oral and early-switch therapy for community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. The American journal of medicine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639

Conterno LO, Turchi MD. Antibiotica voor de behandeling van chronische osteomyelitis bij volwassenen. De Cochrane database van systematische beoordelingen. 2013; PMID: pubmed

Haran JP, Hayward G, Skinner S. Factors influencing the development of antibiotic associated diarreea in ED patients dislared home: risk of administrating IV antibiotics. Het American journal of emergency medicine. 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599

Hazir T, Fox LM, Nisar YB. Ambulante orale amoxicilline met hoge kortdurende dosis voor de behandeling van ernstige pneumonie bij kinderen: een gerandomiseerd equivalentieonderzoek. Lancet (Londen, Engeland). 2008; 371(9606):49-56. PMID: 18177775

Heldman AW, Hartert TV, Ray SC. Orale antibiotische behandeling van rechtszijdige staphylococcale endocarditis bij injectiedruggebruikers: prospectieve gerandomiseerde vergelijking met parenterale therapie. The American journal of medicine. 1996; 101(1):68-76. PMID: pubmed

Kilburn SA, Featherstone P, Higgins B, Brindle R. Interventions for cellulitis and erysipelas. De Cochrane database van systematische beoordelingen. 2010; PMID: 20556757

Li hk, Agweyu A, Engels M, Bejon P. An unsupported preference for intraveneuze antibiotica. PLoS medicijnen. 2015; 12 (5): e1001825. PMID: 25992781

MacGregor RR, Graziani AL. Orale toediening van antibiotica: een rationeel alternatief voor de parenterale route. Clinical infectious diseases: een officiële publicatie van de Infectious Diseases Society of America. 1997; 24(3):457-67. PMID: 9114201

Maki DG, Kluger DM, Crnich CJ. Het risico van bloedstroominfectie bij volwassenen met verschillende intravasculaire hulpmiddelen: een systematisch overzicht van 200 gepubliceerde prospectieve studies. Mayo Clinic procedure. 2006; 81(9):1159-71. PMID: 16970212

Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider mm. effectivity of early switch from intraveneus to oraal antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicenter randomized trial. BMJ (Clinical research ed.). 2006; 333(7580):1193. PMID: 17090560

Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee A, Cashin R, Greene JG. Een prospectieve gerandomiseerde studie van intramurale iv. antibiotica voor gemeenschap-verworven longontsteking. De optimale duur van de therapie. Borst. 1996; 110(4):965-71. PMID: 8874253

Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS, Webster AC, Craig JC. Antibiotica voor acute pyelonefritis bij kinderen. De Cochrane database van systematische beoordelingen. 2014; PMID: 25066627

Vidal L, ben Dor I, Paul M. orale versus intraveneuze antibioticabehandeling voor febriele neutropenie in kankerpatiënten. De Cochrane database van systematische beoordelingen. 2013; PMID: 24105485

Vogel F, Lode H. het gebruik van oraal temafloxacine vergeleken met een parenteraal cefalosporine bij gehospitaliseerde patiënten met pneumonie. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 1991; 28 Suppl C: 81-6. PMID: 1664833

Cite this article as: Justin Morgenstern, “Magical thinking in modern medicine: IV antibiotics for cellulitis”, First10EM blog, 2 April 2018. Beschikbaar op: https://first10em.com/cellulitis-antibiotics/.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *